北足中医药 2020 年12 月第 39 卷第12 期Bei.jing Journal of Traditional Chinese Medicine，December，2020，Vol. 39，No. 12•1275*
师帅宋庆桥吴华芹耿彦婷邱志凌胡元会
(中国中医科学院广安门S院，北京100053)
基金项目：北京市自然科学基金资助项目（7172188)
通f目作者：胡兀会，Email:
【摘要】目的探讨“桂枝-白芍”药对的物质基础，预测其作用方向。方法在中药系统药理学分析平台（TCMSP)检 索“桂枝”和“白芍”所有的分子、粑点和相关疾病，使用Cytoscape3.2.1软件构建“活性成分-作用耙点”和“作用耙 点-相关疾病”的网络模型，对药对物质基础和机制进行预测和研究。结果通过口服生物利用度（0^丨^〇狀3如紐办，08) 和类药性（Drug-Likeness,DL)筛选得到15个活性成分，77个靶点和245种相关疾病。Degree值较高的活性成分有酚 (55)、p-谷固醇(51)、（+)-儿茶素（23)等，Degree值较高的粑点有雌激素受体（8)、雄激素受体(8)、二肽基肽酶IV(7) 等，Degree值较高的疾病有癌（10)、肺转移性骨肉瘤（8)、心血管疾病(6)、精神分裂症（6)和哮喘（6)等。结论本文对“ 桂枝-白芍”药对的物质基础和机制进行初步预测，为更深层次的研究和临床提供思考方向。
【关键词】桂枝；白芍；网络药理学；药对
DOI：10. 16025/j. 1674-1307. 2020. 12. 015
“桂枝-白芍”是经典的临床配伍药对，出自 东汉•张仲景《伤寒杂病论》中“桂枝汤”，原方 主治“太阳中风”。在此方基础上，有大量经药物 加减而形成的变方，如“桂枝加葛根汤”“桂枝加 附子汤”“桂枝新加汤”“黄芪桂枝五物汤”等，大幅增加了范围。尤其在张仲景于《辨太阳 病脉证并治》提出“复发其汗，荣卫和则愈，宜 桂枝汤”后，桂枝、白芍作为桂枝汤中的核心药 物，被认为是具有“调和营卫”功能的经典药对。目前多种临床常用中成药含有桂枝、白芍成分，如小建中胶囊[1]、小青龙颗粒[2]等。研究表明，该药对在复方中能够糖尿病周围神经病变[3]、子宫内膜异位症[4]、神经根型颈椎病[5]等。关于 “桂枝-白芍”药对的作用机制及临床疗效研究较 多，但多为从某单一通路或耙点进行讨论和研究。在多种通路和疾病以及药物之间的关系上，缺乏 宏观的认识和分析。网络药理学是近年来在中草 药方面较为热门的一种研究方法，通过多种数据 库的数据整合以及软件建模，获得药物成分、靶 点、疾病等信息并进行分析。其研究方法与中药 本身多成分、多耙点、重视配伍等特点相吻合。本文运用网络药理学的方法，从“分子-耙点-疾 病”的思路对“桂枝-白芍”药对的成分、靶 点以及相关疾病构建网络模型，获得药对频度较 高的活性成分、靶点和疾病，分析其中潜在的关系，对“桂枝-白芍”药对的物质基础和机制提供 更准确的把握，并对未来可能的临床应用和科研 提供参考思路。
1材料与方法
1. 1数据来源
中药系统药理学分析平台（TCMSP)( ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php)6j;UniProt蛋 白数据库（/);Cytoscape 软件3.2. 1。Cytoscape是一款分子交互网络和生物 通路的可视化开放资源软件平台。
1.2 方法
通过TCMSP平台检索桂枝、白芍相关的所有 化学成分，根据ADME参数筛选药物化学成分, 获得药物靶点，并根据相应靶点获得对应疾病等 信息。在UniProt蛋白数据库中检索靶点，获得靶 点规范名称。使用Cytoscape软件建立药物“活性 成分-作用靶点”以及“作用靶点-相关疾病”的网 络模型。本文构建网络模型不限定病种，进行开 放性预测。
2结果
2. 1化合物筛选情况
以“桂枝”“白芍”为关键词，在TCMSP 中检索其化学成分（截至2018年10月15日）。其中与桂枝相关的化学成分有106个，与白芍 相关的化学成分有77个，重复的化学成分有7
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个。故“桂枝-白芍”中含有的所有相关化学成 分共176个。
2.2 口服生物利用度和类药性预测
按照TCMSP介绍的ADME参数进行筛选：以口服生物利用度（Oral bioavailability, 0B)多30% , 类药性（Drug-Likeness, DL) >0. 18作为化合物分 子的筛选条件。口服生物利用度是指药物经口服 后被机体吸收进人循环的相对量和速率，类药性 指化合物与已知药物的相似性。通过筛选发现，桂枝有5个，白芍有13个，3个重复，176个化合 物分子中有15个符合条件，表明其具有较好的口服生物利用度和类药性，将其作为候选活性成分，用TCMSP数据库中的分子编号后4位对活性成分 进行编号，结果见表1。简单解读数据发现，桂枝 中口服生物利用度最高的为（-)-二氢槲皮素[(-)- taxifolin,0B:60.51]，研究表明其具有明显的抗 氧化能力、还原能力、自由基清除能力和金属螯 合活性[7]；类药性最高的为（3-谷甾醇（beta-sitosterol,DL:0.75)，有报道发现其潜在的抗肿 瘤作用[8]。芍药的活性成分中，口服生物利用度 最高为苟药苷兀（936〇11丨{1〇职11〇116,013:87.59); 类药性最高为芍药新苷（Lactiflorin,DL: 0.80)。
表1“桂枝-白芍”药对筛选后得到的15个活性成分的0B及D L
编号活性成分名称0B(%)DL degree 1921Lactiflorin49. 121316750.79711None 1924paeoniflorin53.870375160.787092 0211Mairin55.377073380. 77614 0358beta-sitosterol36.913905830. 7512351 0359sitosterol36. 913905830.75126 1930benzoyl paeoniflorin31.274472980.74612None
1919(3S, 5R, 8R, 9R, 10S, 14S)-3, 17-dihydroxy-4, 4,
6，7，9-hexahydro-l H-cyclopenta [a]p h e n an th ren e-15，
8，10,
16-dione
14-pentam ethyl-2,3,5,
43.556201670.532765
1925paeoniflorin_ qt68.175761880.39507None 191011 a lp h a, 12alpha-epoxy-3beta-23-dihydroxy-30-norolean-20-en-28 ,12beta-olide64.773893070. 37586None 1918paeoniflorgenone87.593120840. 366783 1928albiflorin_ qt66. 640769010. 326262 1736(-)-taxif
olin60. 506216920. 2734218 0492(+) -catechin54.826434050. 2416423 0073ent-E picatechin48.959841140. 2416218 0422kaem pferol41.882249540. 2406655
2.3 “活性成分-作用靶点”网络模型构建
本文根据TCMSP数据库中化合物与耙点之间 的关系表进行统计分析，运用Cytoscape软件将获 得的15个活性成分与潜在作用靶点构建网络模型，见图1。因4个活性成分在数据库中尚无作用靶 点，故构建网络模型中包含88个节点（node) (11 个活性成分和77个作用靶点），和187条边 (edge)，橙椭圆代表桂枝成分，紫椭圆代表 白芍成分，红椭圆代表重复成分，蓝矩形代 表作用靶点。每条边表示活性成分与作用靶点之 间的关系。一个节点的度值（degree)代表与该节点 相连的边的条数。如某个椭圆形节点的度即代表与该活性成分对应的靶点数目，而矩形节点的度 即表示某靶点对应的活性成分数目。度值的大小 即代表与对应节点的连接程度，亦即在网络中的 关键度。因此，观察度值可以得出在网络中相对 重要的活性成分及作用粑点。根据图1所示，分子 0098 (酔，kaempferol )的作用粑点最多(degree = 55 )，其次是分子0358 ((3-谷固醇，beta-sitosterol)( degree =51)、分子 0492 [(+)-儿茶素，（+) -catechin ]( degree = 23 )，分子 7049 [(+ )-表儿茶素，ent-Epicatechin ](degree = 18) 和分子1736 [(-)-二氢槲皮素，（-)-taxif〇Iin] (degree = 18)等。这些活性成分具有较多的作用靶
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点，可能在桂枝-白芍药对的药理功能中起到较为 核心的作用。在作用靶点方面，靶点雌激素受体 (Estrogen receptor,ESR1，degree = 8 )、雄激素受 体(Androgen receptor,ANDR，degree =8)、二肽 基肤酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP4，degree= 7)和青霉素酶（Beta-lactamase,BLAC，degree= 7 )有较多的活性成分配体。在77个作用靶点中，至 少有36个靶点与2个或以上的活性成分相连，有 41个靶点仅与1个活性成分连接，根据表1中的 度值，在网络模型中的每个活性成分都至少与2个 作用靶点相连接，说明“桂枝-白芍”药对中含有 的活性成分可能作用于整个生物网络系统，而非 单一靶点，在一定程度说明中药所具有的多成分、多靶点的复杂性。
图1“桂枝-白芍”药对“活性成分-作用靶点”
网络模型
2.4 “作用靶点-相关疾病”网络模型构建
耙点是药物与机体大分子之间的结合位点。在现代药物的研究和开发中，寻和筛选药物最 准确的靶点对确定药物的方向以及保证药物 的疗效具有重要意义。靶点也是在药物和疾病之 间最重要的衔接环节。本文通过TCMSP数据库中 靶点与疾病之间的关系表进行统计分析，获得 “作用靶点-相关疾病”网络模型，见图夂其中包括310个节点(65个作用靶点和245个疾病）和374 条边，矩形节点（蓝）表示作用靶点，三角形节 点（绿）表示相关疾病，疾病以TCMSP数据库疾 病编号的后三位作
为标记。在“活性成分-作用靶 点”网络模型中，耙点数目为77个，而在“作用 靶点-相关疾病”网络模型中，耙点数目为65个，可知12个靶点缺乏相关疾病。通过图2可知，耙 点与疾病之间的关系相当复杂，一个靶点可以与 几十种疾病间存在关系，如前列腺素G/H合成酶 2(PGH2, degree=32)；靶点与疾病之间也存在单 独对应的关系，如黄嘌呤脱氢酶（Xanthine dehydrogenase/oxidase,XDH)与 336(痛风，Gout)〇图2中涉及的245种疾病，按度值排序前几位主要 有 130(癌，cancer,unspecific,degree = 10)，051 (肺转移性骨肉瘤，metastatic osteosarcoma in the lung,degree= 8 )，以及144 (心血管疾病，cardiovascular disease，unspecified，degree= 6 )，精神分裂症，Schizophrenia,degree =6)，117 (乳腺癌，breast cancer，degree = 6 )，077 (哮喘，Asthma，degree= 6 )等 〇
在图2所示的耙点中，度值最大的为PGH2，广泛地与多种类别的疾病相关联，如腹 主动脉瘤、疼痛等，其后依次是L0X5(花生四 嫌酸盐 5-脂氧合酶，arachidonate 5-lipoxygenase，degree= 26)、PPARG(过氧化物酶体增殖物激活受体"Y,peroxisome proliferator activated receptor gamma,degree=21)等。L0X5与过敏性疾病如 过敏性鼻炎，以及抗原诱导的心脏过敏等密切相关，PPARG则与哮喘、动脉粥样硬化和特应 性皮炎等疾病相关。同时，本文根据图2的度 值计算均值（averag e=2.406)，将度值>3的节 点重新构建网络模型，更清晰地表达出重点的耙点和疾病关系，有29种疾病共67个节点符 合条件。见图3
。
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表2“桂枝-白芍”药对粑点信息表
耙点编号耙点全称耙点缩写
T A R00568X a n th in e d e h y d ro g e n a s e/o x id a s e X D H
T A R02966P ro to-o n c o g e n e s e r i n e/t h r e o n i n e-p r o te i n k in a s e P im-1PIM1
T A R00094P r o s ta g la n d in G/H s y n th a s e2P G H2
T A R00006P r o s ta g la n d in G/H s y n th a s e1P G H1
T A R00078P e ro x is o m e p ro life ra to r a c tiv a te d r e c e p to r g am m a P P A R G
T A R00003N itric o x id e s y n th a s e, in d u c ib le N0S2
T A R00229m R N A o f P r o te in-ty r o s in e p h o s p h a ta s e, n o n-re c e p to r ty p e1PTN1
T A R00699m R N A o f P K A C a ta ly tic S u b u n it C-a lp h a K A P C A
T A R00402M ito g e n-a c tiv a te d p r o te in k in a s e14M K14
T A R00444H e a l s h o c k p r o te in H S P90H S P90
T A R00422G ly c o g e n s y n th a s e k in a s e-3b e ta G S K3B
T A R00307E s tro g e n r e c e p to r b e ta E S R2
T A R00046E s tro g e n r e c e p to r E SR1
T A R00332D ip e p tid y l p e p tid a s e IV D P P4
T A R03025C y c lin-A2C C N A2
T A R00482C e ll d iv is io n p ro te in k in a s e2C D K2
T A R00117C a r b o n ic a n h y d ra s e II C A H2
T A R00499B e ta-la c ta m a s e B L A C
T A R00048A n d ro g e n re c e p to r A N D R
T A R00209P r o g e s te ro n e r e c e p to r P R G R
T A R00308G lu c o c o rtic o id re c e p to r G C R
T A R02928T ry p s in-1T R Y1
T A R00414T r a n s c r ip tio n f a c to r A P-1JUN
T A R00017T h ro m b in T H R B
T A R00290S o d iu m-d e p e n d e n t s e ro to n in tra n s p o rte r S C6A4
T A R00070S o d iu m c h a n n e l p ro te in ty p e 5 s u b u n it a lp h a S C N5A
T A R00357S e r u m p a r a o x o n a s e/a r y le s te r a s e1PO N1
T A R00647S e r in e/th r e o n in e-p r o t e in k in a s e C h k l C H K1
T A R00037P o ta s s iu m v o lta g e-g a te d c h a n n e l s u b fa m ily H m e m b e r 2K C N H2
T A R00491P h o s p h a tid y lin o s ito l-4, 5-b is p h o s p h a te3-k in a s e c a ta ly tic s u b u n it, g a m m a isoform P K3C G
T A R03276N u c le a r r e c e p to r c o a c tiv a to r 2N C0A2
T A R00284N e u ro n a l a c e ty lc h o lin e r e c e p to r s u b u n it a lp h a-2A C H A2
T A R00581N e u ro n a l a c e ty lc h o lin e r e c e p to r p r o te i n, a lp h a-7c h a in A C H A7
T A R00299M u-ty p e o p io id r e c e p to r O P R M
T A R00154M u s c a rin ic a c e ty lc h o lin e r e c e p to r M4A C M4
T A R00016M u s c a r in ic a c e ty lc h o lin e re c e p to r M3A C M3
T A R00210M u s c a rin ic a c e ty lc h o lin e re c e p to r M2A C M2
T A R00038M u s c a rin ic a c e ty lc h o lin e r e c e p to r M l ACM1
T A R03987M ic r o tu b u le-a s s o c ia te d p ro te in2M T A P2
T A R00181G a m m a-a m in o b u ty r ic-a c id re c e p to r a lp h a-5s u b u n it G B R A5
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T A R00261B e ta-2adrenergic* re c e p to r A D R B2
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T A R00191A l p h a-1 A a d re n e r g ic r e c e p to r A D A1B
T A R00165A c e ty lc h o lin e s te r a s e A C E S
T A R001755-h y d ro x y try p ta m in e2 A re c e p to r5H T2A
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T A R00440V a s c u la r c e ll a d h e s io n p ro te in1V C A M1
T A R00265T u m o r n e c ro s is fa c to r T N F A
T A R00186S o d iu m-d e p e n d e n t n o r a d r e n a lin e tra n s p o rte r S C6A2
T A R03971S e r in e/th r e o n in e-p r o t e in p h o s p h a ta s e2B c a ta ly tic s u b u n it a lp h a iso form P P P3C A
T A R00095N itric-o x id e s y n th a s e, e n d o th e lia l N O S3
T A R00704M ito g e n-a c tiv a te d p r o te in k in a s e8M K8
T A R00353I n te r s titia l c o lla g e n a s e M M P1
T A R00011I n s u lin r e c e p to r IN S R
T A R02132H e m e o x y g e n a s e1H M0X1
T A R00733G lu ta th io n e S-tr a n s fe r a s e P G S TP1
T A R03688G lu ta th io n e S-tr a n s fe r a s e M u 2G S T M2
T A R02952G lu ta th io n e S-tr a n s fe r a s e M u 1GSTM1
T A R00427E-s e le c tin L Y A M2
T A R00287D N A to p o is o m e ra s e II T O P2
T A R00621C y to c h ro m e P4503A4C P3A4
T A R00724C y to c h ro m e P4501A2C P1A2
T A R00123C o a g u la tio n f a c to r V II F A7
T A R00431C e ll d iv is io n c o n tro l p ro te in2h o m o lo g CD K1
T A R03907C a lm o d u lin C A LM
T A R03204A ry l h y d ro c a rb o n re c e p to r A H R
T A R00088A ra c h id o n a te5-lip o x y g e n a s e L O X5
T A R00222A ld o-k e to r e d u c ta s e fa m ily1m e m b e r C3A K R1C3
T A R00158R e tin o ic a c id r e c e p to r R X R-a lj)h a R X R A
T A R00735C a ta la s e C A T
北，宁、中医药 2020 年12 月第 39 卷第12 期Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine，December，2020，Vol. 39，No. 12.1279.
图3 “桂枝-白芍”药对d e g re e W的“作用靶点-
相关疾病”网络模型
3讨论
本文筛选中药化合物的数据库包括TCMSP、TCMID和BATMAN等。TCMSP数据库是一种独特 的中草药系统药理学平台，主要用于植物药的研 究，可以捕捉药物、目标和疾病之间的关系，能 够通过ADME参数对植物药化合物进行筛选，在 近年网络药理学的研究中广泛应用。故本文选择 使用该平台的数据进行分析和构建模型。
“桂枝-白芍”药对广泛应用于多系统疾病，因此本研究所采用的靶点及疾病数据均来源于 TCMSP数据库，即包括所有病种，并未限定某单 一系统疾病，旨在宏观观察靶向，进行开放 性的预测。因“作用靶点-相关疾病”网络模型较 为复杂，故通过计算疾病度值的均数，取大于均 数的节点重构图形，共有38个靶点与29种疾病互 相对应，体现中药“多成分”“多靶点”“多疾 病”的理论基础的同时，寻核心的靶点与疾病 关系。通过疾病种类进行分析，发现度值较高的 疾病除恶性肿瘤外，还包括心血管疾病和哮喘。心主血脉，肺合皮毛，与营卫的正常运转密切相 关，“桂枝-白芍”药对同时作用于心系及肺系疾 病，与其“调和营卫”的功能互相呼应，清•汪 昂《本草备要》谓：“气薄则发泄，桂枝上行而解 表。”清•吴仪洛《本草从新》谓：白芍“苦酸微 寒，入肝脾血分……和血脉，收阴气。”恶性肿瘤 往往存在营卫失调的特点，“桂枝-白芍”药对的调和作用对恶性肿瘤能够起到改善作用[9]。古籍
中的论述均与本文所得出的结果在一定程度上相
吻合。除了度值较髙的靶点和疾病，“桂枝-白芍”
药对还与许多其他靶点、疾病存在关联，其临床
应用仍有广泛的挖掘空间。
通过活性成分筛选，在“桂枝-白芍”药对中
口服生物利用度最高的成分为芍药苷元，研究[1<)]
表明，该成分具有较强的抗肿瘤活性；类药性最
高的成分为芍药新苷和芍药苷，芍药新苷相关药
效报道较少，而文献表明，芍药苷通过炎症途径
抑制糖尿病视网膜病变[11]和抗动脉粥样硬化[12]。在该药对成分-靶点分析中，与酚对应的靶点
最多，说明酚可能起到潜在关键作用。药理
研究表明，酚具有抗炎[13]、抗肿瘤[14]作用；雌激素受体与各成分相关性最高，研究[15]表明，该受体除调控靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子
宫内膜癌外，还调控非靶器官肿瘤如结肠癌、肺
癌等。在靶点-疾病分析中，与疾病关联最多的靶
点为前列腺素G/H合成酶2，研究表明，该靶点
与前列腺癌[16]、原发性肝癌[17]、膀胱癌[18]等肿
瘤疾病的发生关系密切，且能调控心房钠尿肽对
心血管疾病产生影响[19]；与该分析中具有高关联
度的恶性肿瘤及心血管疾病的结果相吻合。
当然，本研究所得的结果仍有局限之处。本
文依托数据库，通过数据挖掘对药物的功能和作
用进行预测，未来还需要在基础和临床实验中进
一步证实；口服生物利用度和类药性的筛选本身
也存在着限制，药物在人体的吸收利用过程复杂，影响因素较多，在以后的新药预测和开发中还需
要重视口服生物利用度较低的成分，可能有更广
泛的潜在作用；本文仅将桂枝、白芍两药合 并加以分析，忽略了煎煮工艺带来的有效物质含
量的不同[2〇]，以及不同剂量带来的方向和疗 效变化U1]。故本文仅为进一步科研及临床提供思
考方向，仍需要不断完善。
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豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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