《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍（三）...... 9《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍（四）..... 10生物制品学术论坛简介－――关于血友病用生物制品. 11关于化学药补充申请技术分类体系设定的介绍........... 17阿魏酸钠制剂专家咨询会会议纪要..................... 21瑞舒伐他汀钙临床研究专题研讨会会议纪要............. 25欧盟新药临床研究管理策略浅析....................... 28关于注册申请表中“主要适应症或者功能主治”项的填写建议................................................... 32生化药物质量控制研究中应注意的问题................. 32残留溶剂检查方法的选择和验证要点................... 37关于序贯疗法药物开发的一些考虑..................... 40药物颜研究中存在的问题及分析..................... 41偏头痛预防物的有效性评价临床研究设计初探... 44新药临床研究的基本要求............................. 45盐酸二甲双胍缓释片生物等效性试验常见问题分析....... 47非处方药临床审评相关要求........................... 49化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点................. 52注册分类三化学药临床试验中需注意的一个问题......... 55对已有国家标准品种审评的一些思考................... 56关于原料药的溶解度检查............................. 58吸入用布地奈德混悬液及类似品种相关临床问题的探讨... 60抗感染药物临床研究的一般考虑....................... 62临床研究的一般考虑................................. 66对抗癌药物临床研究的思考........................... 712004 欧洲心血管年会点评............................ 76中药新药研究中软胶囊的崩解时限延迟现象分析......... 78儿童用药物非临床安全性评价......................... 79关于喹诺酮类新药研发与评价的思考................... 89对抗风湿性关节炎（RA）药物的药效学评价............. 91美国FDA 批准上市的抗肿瘤药物与终点指标-4........... 96美国FDA 批准上市的抗肿瘤药物与终点指标－3......... 101美国FDA 批准上市的抗肿瘤药物与终点指标－2......... 106土温 80 的安全性研究进展........................... 119从安全性角度探讨中西复方制剂的药品说明书.......... 123利巴韦林专题讨论会纪要............................ 126关于口服缓控释制剂释放度研究的建议................ 134从临床角度剖析一个小水针改大输液中药品种的合理性.. 138中药说明书存在的问题及撰写的一点个人体会.......... 139浅谈复发性口疮临床背景资料的科学整理及其中药新药研发.................................................. 141水飞蓟素药学研究进展.............................. 142试谈中药制剂研究中残留溶剂检查.................... 148糖尿病药物临床前药效学试验进展和相关问题讨论.. 150呼吸系统疾病中药制剂药效学试验中常见问题浅析.. 153关于脂质体研发的一些建议.......................... 156体外诊断试剂临床研究的基本思路.................... 158关于用于筛检试验的体外诊断试剂.................... 161大小针互改品种的申报现状和常见问题分析............ 162马兜铃酸检测时应特别关注的几个问题................ 166浅谈中药砷盐检查的有机破坏........................ 167关于盆腔炎动物模型选择问题的探讨.................. 172药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要（修改稿）...................................... 174氟喹诺酮类缓释制剂研究和技术审评中应考虑的问题.... 177胆囊炎发病机制与模型的建立........................ 180中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论.......... 187浅谈中药新药I 期临床试验要点和实施中存在问题...... 190关于定量测定的体外诊断试剂中校准物和质控物定值的溯源问题.............................................. 197八角枫的毒性与八角枫碱............................ 200一种特殊的“安全性问题”－药物的无效................ 202浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（二）.. 203浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
（一）.. 205盐酸索他洛尔葡萄糖（氯化钠）注射液专题讨论（咨询）会会议纪要............................................ 594试点工作汇报......项目负责人制度.. (596)
手物审评要点修改稿............................ 602对大黄素及大黄蒽醌化合物肾毒性和致癌性的再认识.... 604非注射胰岛素制剂研讨会会议纪要.................... 610对于中药新药研究中若干问题的看法.................. 614中药药学审评的体会和思考.......................... 618资料的规范与审评的到位............................ 620中药和天然药物研究发展趋势与技术审评对策.......... 620中药临床组审评重点的思考.......................... 623结合中药特点进行胸痹心痛症的药效学评价............ 624有关中药新药非临床与临床研究安全性评价的几点考虑.. 628脂质体靶向制剂及质量控制评价浅谈.................. 630浅谈恶性肿瘤的转移和抗转移药...................... 635进口药质量标准注意事宜............................ 638欧盟、日本和美国对体外诊断用品的注册管理情况介绍.. 639精神病与精神病药.............................. 641中药增加规格品种申报应注意的问题.................. 644生命伦理学研究课题及其在临床研究中的应用－杨志敏.. 644肿瘤标志物的临床应用及审评－张丽.................. 646关于BSE 与疫苗和血液制品安全性问题的近况简介－罗建辉.................................................. 648肿瘤疫苗研究进展－常卫红.......................... 649细胞基质的质量控制................................ 653有关朱砂在中药中的应用状况和建议.................. 655盐酸二甲双胍格列本脲复方制剂审评工作协调会会议纪要.................................................. 657补充资料注意事项.................................. 660对藏药审评和开发
的认识理解........................ 660中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项............ 664日本处方药说明书撰写的指导原则.................... 666关注国外植物药的管理与开发消息.................... 668手物药学申报资料及审评要点.................... 671关于药用辅料的申报要求及技术审评要点.............. 673确定药物有效期的一般原则.......................... 674化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题........ 675新药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题.... 678有关“晶型”问题的药学技术审评要点（讨论稿）........ 681关于抑郁症的中药新药技术要求专题讨论会会议纪要683关于帕金森病的中药新药技术要求专题讨论会会议纪要.................................................. 684关于手物药学研究的几点看法.................... 686肝纤维化、脂肪肝中药新药临床试验的肝穿等相关问题研讨会会议纪要...................................... 690专业审评会议规范（试行）.......................... 692生物芯片产品专题研讨会纪要........................ 697有关复合维生素的研讨.............................. 698有关速释片、口腔速溶片及口腔崩解片的会议纪要...... 698国外上市口腔崩解片剂特性及相关文献分析............ 700藏药理论的探讨专题会会议纪要...................... 701含有有毒药材的四类中药研讨会会议纪要.............. 702肿瘤辅助用药免疫作用评价专题会会议纪要............ 703中药“内病外治”外用制剂（包括穴位贴剂）专题会会议纪要.................................................. 704关于中药口含片剂型适用范围研讨会会议纪要.......... 706有关中药四类新药临床研究问题专题会会议纪要........ 706雷公藤制剂专题会会议纪要.......................... 708大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会会议纪要........ 709马兜铃酸专题研讨会会议纪要........................ 711山豆根超量安全性问题会议纪要...................... 713改变酸根、碱基等不同盐类
药物技术审评及管理要求专题会会议纪要............................................ 714合成多肽专题研讨会会议纪要........................ 720关于现报品种中“残留溶剂”的相关问题及处理建
议的讨论会会议纪要.......................................... 722中药注射剂指纹图谱专题研讨会
会议纪要.............. 724抗生素口腔局部用药的专题咨询会会议纪要............ 725妇科抗生素局部用药专题研讨会议纪要................ 730高血压复方药物专题会会议纪要.................. 732审评三部精神神经、呼吸联系人小组总结.............. 736 药代动力学在中药制剂研究中的应用徐榕青福建省医学科学研究所邓福孝福建省药品检验所由于中药制剂组方复杂、成分繁多、干扰因素多因此其药代动力学研究不同于化学药物制剂难度颇大.尽管如此近年来经过药学工作者的不断创新探索已取得了一
定成绩.本文拟就近年来药代动力学在阐述中药制剂组方原理、指导中药剂型改革及合理用药、揭示中药制剂量效关系等方面的应用作一介绍.1 阐述组方原理为研究古方、筛选新方提供科学依据应用药代动力学研究结果结合现代医学理论阐述中药制剂组方原理对研究古方、尤其是筛选新方具有重要的指导意义.陆光伟等比较了四物汤、四君子汤、六味地黄汤等 3 个典型补虚复方1.研究表明麻醉大鼠小肠对四物汤、四君子汤、六味地黄汤中诸元素的吸收有明显差异这些制剂中铁、铜、锌的含量对其吸收也有影响.四物汤中铁和铜的含量及被吸收量都较高其中铁的吸收四物汤比
四君子汤、六味地黄汤分别高 1.07 和 5.27 倍而铜的吸收虽然四物汤和四君子汤在灌注前铜的含量
相似但吸收量却相差甚大四物汤是四君子汤的3.4 倍.四物汤是中医补血要方其quot补血quot作用可能与此有关这也与现代医学证明铁与铜在造血过程中的重要作用相符.此外六味地黄汤与四物汤、四君子汤相比锌含量较高吸收量也多这与临床上用六味地黄汤用为补肾经典方相符因为锌是中医补肾的基础物质之一.
陈长勋等以毒性为指标测定四逆汤和附子的表观半衰期2结果四逆汤的表观半衰期比附子短这在一定程度上可解释用附子加甘草、干姜组成的复方不易中毒的传统观点.在佛手散研究中发现3用当归煎液先给家兔灌胃然后静脉注入盐酸川芎嗪结果盐酸川芎嗪在家兔体内消除速度加快在血液和血液丰富的脏器如肝、脾分布比例增加这可能与佛手散以川芎伍用当归能加强活血化瘀作用有关.2 指导剂型改革优选给
药途径及制备工艺中药制剂的处方组成、药物本身的药理作用对其疗效发挥起着决定作用但剂型、给药途径、辅料及工艺等因素在疗效发挥过程中的重要作用也不容忽视.在给定处方和用药目的条件下研制新药时优选适宜的剂型、给药途径等就显得尤为重要.以药物动力学实验数据作为依据可克服剂型改革中的盲目性优选出符合
用药目的要求的、优于原剂型的新剂型、新工艺及新辅料.2.1 剂型刘汉清等以银花、黄芩中两种主要有效成分黄芩甙、绿原酸为指标测定银黄口服液和片剂单剂量给药后的血药浓度和生物利用度4.结果
表明与片剂相比口服液中两种有效成分达峰时间短、达峰浓度高、药时曲线卡面积大说明口服液有效成分的吸收速度、吸收程度及生物利用度均优于片剂.可见以银花、黄芩组方的中药制剂以选择口服液体剂型为宜. 采用大鼠和健康志愿者对月见草油不同剂型剂以其中主要有效成分r-亚麻酸为指
标进行了生物利用度研究5.研究结果说明口服月见草油乳剂比口服胶丸有较高的生物利用度和较高的r-亚麻酸血药峰浓度即从进入体内的量来衡量乳剂效果更好而
进入体内的速率达峰时二者无显著差别.另外乳剂有容易口服可以静脉注射等优点
故认为月见草乳剂是一种更好的剂型. 双黄连气雾剂与注射剂虽然剂型不同但在给药后的药时曲线基本一致AUC0-6 h、Cmax、Tmax 均无显著差异提示双黄连气雾剂是一种有效的药物剂型6 2.2 给药途径周莉玲等采用TLC 法测定了牛磺酸制剂不同给药途径的体内药代动力学参数和生物利用度7.结果表明牛磺酸口服吸收不
规则生物利用度仅为0.06静脉注射处置又太快而肌肉注射的绝对生物利用度可达55是最佳的给药途径.2.3 基质对补骨脂内酯不同胶囊的药代动力学研究结果表明8以PEG400 为基质制备的软胶囊吸收快且达峰浓度高生物利用度最佳. 徐凯建等研究结果表明9用不同基质制成的双黄连栓剂其达峰时间、达峰浓度、生物利用度等都不尽相同以半合成脂肪酸酯为基质者最优可在一定条件下取代静脉注射剂用于重症.2.4 工艺赵洪武等研究表明10用渗漉法、超滤法、综合法提取有效成分制备的如意金黄
散膏药比用传统方法制备者在人体透皮吸收、生物利用度、体内作用效果等方面均较优且综合法制备的膏药在其药物吸收过程中能迅速达到血药浓度峰值并在较长时间内保持该水平因此具有一定的控释效果.3 拟订给药方案保证临床用药安全、有效、合理欲做到安全、有效、合理用药一般应按照具体药物的特性拟定针对性的给药方案.长期以来中药制剂的给药方案多凭经验而定这主要是由于中药制剂缺乏药动学参数作参考因此研究中药制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄求出药动学参数能由此拟定出包括给药方式、给药间隔时间、给药剂量等内容的合理给药方案. 牛黄解毒丸为常用内服中成药乔旺忠等通过服用牛黄解毒丸后定时收集尿液测定其中砷含量的方法比较服用牛黄解毒丸摄入砷的量和从尿中排出砷的量结果表明摄入量远大于通过尿所排出的量11.这说明只有一部分雄黄随尿排出体外其余大部分是经其它途径排泄或以某种形式蓄积在体内.因此雄黄作为一种含砷中药不宜长期连续服用以免造成体内大量蓄积. 对双黄连静注液、栓剂、微型灌肠剂的药动学研究表明12双黄连栓剂释放、吸收虽然较静脉注射者慢但吸收量较大可作为白天滴注用药后的追加剂量使用以保证夜间病人的血药浓度维持在一定水平上. 采用药物累积法进行的小活络丸药动学研究表明13该药有效成分在体内具有二室开放模型特征吸收快Ka0.5418h-1、消除慢β0.0527h-1半衰期T1/2 月13.164h-1动力学参数表明小活络丸虽然毒性较大但按传统给药方案每日2 次每次1 丸一般不会引起中毒反应.九分散和疏风定痛丸都是含有马钱子的复方制剂具有一定毒性.药代动力学研究表明14九分散中马钱子吸收迅速给药后在10-20 分钟内可达血药浓度峰值因此不宜以散剂使用.而疏风定痛丸是以蜂蜜作赋形剂制成蜜丸蜂蜜具有较大粘度可以延缓马钱子的吸收从而降低毒副反应.刘延福等研究结果表明15附子理中丸吸收面积大
分布快α3.61h-1消除慢β0.06 h-1表观分布容积Vc0.1576L/kg总表观分布容积约为V5L/KG超过小鼠体鹤芰拷?3且K12gtgtK21表明附子理中丸在体内极易蓄积毒性虽低但长期用药也不容忽视蓄积中毒.尤其对消除功能不好的患者更须慎重. 此外生脉散口服液半衰期较短七宝美髯丹吸收迅速排泄慢等这些都可为拟定临床给药方案提供参考依据.特别是用生物效应法求出的表观半衰期等药动学参数更对中药制剂具有整体代表性可以指导临床拟定给药方案.4 揭示中药制剂剂量-疗效关系、剂量-毒性关系、分布-疗效关系采用药理效应法进行小活络丸镇痛药效成分的药动学研究表明13剂量在20-100mg/kg间有良好的镇痛作用镇痛效应强度与剂量呈显著正相关用药剂量lt20 mg/kg镇痛效应不明显剂量超过100mg/kg效应不再增加且有不良反应出现.七宝美髯丹以肾、十二指肠、肝、脾、肾、脑、皮肤分布较多16说明这些组织对药物亲和力较大其在大脑、皮肤组织中蓄积一定量为临床斑秃、脂液性脱发具养血补肾功能提供了理论依据. 综上可见对中药制剂应用现代药理学及各种现代分析技术确定其在体内命运的定量变化规律通过数学方法计算和模拟可获得其药动学参数对药品的研制、生产、合理用药及药理作用的估计和评价方面起
着重要作用表明这一研究方向是可行的应当坚持下去并不断加以完善和提高.可以
预计随着中药制剂药动学研究方法、理论的不断发展和提高随着国内外仪器分析技术的发展与应用中药制剂的药动学研究将取得更大进展.参考文献1.陆光伟等：中国
中药杂志1991165:2972.陈长勋等：中药药理与临床198952:83.黄坚等：中药药理与
临床199065:94.刘汉清等：中成药1990126:25.杜建平等：沈阳药学院学报
199182:796.徐凯建等：中国医院药学杂志19921211:4847.周莉玲等：中成药研究19877:18.张元珍译中成药研究198710:479.徐凯建等：中成药研究19885:410.赵洪武等：中成药1991134:211.乔旺忠等：北京中医学院学报1991142:1912.徐凯建等：中成
药研究19872:113.刘延福等：中成药1994163:3414.任天池等：中成药1991137:215.
刘延福等中成药1992148:616.许青媛等：中药药理与临床198953:1日期：20050404标题：《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍（三）正文：关于比较性研究用样品的一些考虑王亚敏在《化学药补充申请技术指导原则》第二章“补充申请研究工作的基本原则”中，对研究验证用样品有如下考虑：“补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，进行研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP 车间生产的样品。除正文中特定情况外，变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样品或GMP 车间生产的样品进行。” 对研究用样品的规模和批次，起草中是如何考虑的呢？补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，其注册申请获准后产品直接生产上市，与原产品获准生产后一般需经过中试放大后上市的过程不同。因此，课题研究组经讨论，从科学性角度一致认为变更后进行研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP 车间生产的样品。但变更前后分别采用几批样品进行研究验证，各方
面意见尚未统一。有建议采用变更前后各3 批产品进行比较性研究的，也有建议采用变更前3 批与变更后1 批进行比较性研究的。总体上，我们考虑变更前采用3 批产品进行研究，可以较全面反映变更前产品质量情况（如有关物质、溶出行为、释放行为）；但对于变更后产品，由于对产品规模已作了要求，一般应为生产规模样品，或至少在GMP 车间生产的样品。此时，1 批样品的比较结果基本可以反映变更对产品的影响，同时，还有三批产品检验报告书作为支持。我们同时也对国外补充申请技术指导原则中对研究验证用样品批次及规模的要求进行了调研。总体上，FDA、EMEA 及TGA 均建议采用变更前生产规模样品与变更后中试或生产规模样品进行比较。至于批次问题，TGA 一般要求变更前3 批生产规模样品与变更后至少1 批中试或生产规模样品进行比较，而FDA及EMEA 要求不明确，根据具体变更情况采用1-3 批产品进行。我们根据国内目前实际情况，综合各方面意见及调研情况，在本指导原则中提出了对研究验证用样品的初步考虑。对此问题，我们也希望在指导原则征求意见阶段广泛听取各方面的意见，为指导原则后期工作作好准备。对大家的反馈意见我们将给予高度关注。日期：20050404标题：《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍（四）正文：关于稳定性研究用样品的一些考虑王亚敏在《化学药补充申请技术指导原则》第二章“补充申请研究工作的基本原则”中，对稳定性研究用样品有如下考虑：“除正文中特定情况外，变更后产品稳定性实验一般采用1-3 批生产规模样品或GMP 车间生产的样品进行3-6 个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品.
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