·临床研究规范·识别和降低研究用新药在首次人体和早期 欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新） （吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校）
译者按在新药研发的生命周期中，首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）作为从体
外到体内的过渡研究至关重要，安全性是早期CT关注的重点。2016年1月，法国雷恩市的一项FIH临床试验中，1名
受试者由于服用高剂量试验药品死亡。为避免类似情况的发生，并且考虑到CT设计近年的发展，欧洲药品管理局人用
医药产品委员会于2017年7月20日发布了更新版本的《识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策
略指导原则》。
本文为该指导原则的中文译本，由复旦大学附属中山医院临床药理研究室吴宇佳翻译、陈菡菁校对、李雪宁教授
审校。第一部分介绍了该指导原则发布的背景、适用范围、一般考虑、质量方面和在人类首次使用研究品之前须考
虑的非临床问题。临床前的药动学、药效学和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FIH/早期CT计划和执行的
重要基础，了解药物在体外的靶点机制、药代动力学、药效动力学和毒理学等信息可有效降低人体临床试验中的风险。
该指导原则英文版请见a.europa.eu。
这是本指导原则的首个修订版，本次修订在原有的欧盟指导原则上，扩展了关于综合方案（integrated protocols）的首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）。
本次修订旨在进一步帮助相关人员从非临床研发到早期临床研发的过渡，以及影响新研究药物（investigational medicinal products, IMPs）风险因素的识别。本指导原则包括了有关质量方面、非临床和临床试验的策略、研究设计以及FIH/早期CT执行方面的考虑。同时，本原则给出了降低和管理 风险的策略，包括人体所用起始剂量的计算原则、随后的剂量递增、最大剂量选择标准以及包括多个部分试验的进行。
1 背景介绍
FIH试验的目的是评价IMP首次在人体内的药理学、耐受性和安全性，并比较在非临床试验中观察到的效应如何转化到人体。传统的FIH临床试验大多是从单剂量递增给药（single ascending dose, SAD）的设计开始，随后是多剂量递增给药（multiple ascending dose, MAD）。自从初始版本的本指导原则在2007年颁布，将FIH给药前的非临床研究、药代动力学（pharmacokinetic, PK）、药效动力学（pharmacodynamic, PD）数据与试验产生的人体安全性数据结合分析的方法已逐渐发展。因此，越来越多的操作是使用结合了许多不同研究部分（例如SAD，MAD和食物影响）的综合方案来执行FIH和早期CT。
受试者（无论是患者还是健康受试者）的安全和利益应始终被优先考虑，尤其应特别考虑风险的特征并制定适当的策略以最大程度地降低风险。本指导原则旨在尽可能地解决在临床项目中设计一系列研究时可能须要考虑的重要问题。由于各个IMP的药理特性和预期用途差异很大，因此本指导原则的某些部分可能对某种药物很重要，但对其他药物而言并不适用。
在制定合适的IMP开发计划时，应综合考虑多个来源中汇集的安全性信息并反复审阅。药物研发策略
和用于收集与临床试验安全性相关的信息的试验方法应始终基于科学，并且决策应基于对可用数据整体的严格的解释。
在FIH/早期CT的试验中，试验期间生成的数据应用于指导后续给药决策的进行。而对于运用综合方案的情况，试验过程中产生的数据也应被用于决定后续研究部分（如MAD或食物影响）是否能够启动，或者分别为研究药物在即将或正在进行的其他试验部分中给药剂量的选择提供依据。
本指导原则中每当提到剂量时，都应始终考虑该剂量下的预期暴露量（参考第7.2、7.3和7.4部分）。
·临床研究规范·
2 适用范围
本指导原则涵盖了FIH/早期CT，其中包括了那些首次在人体中探索安全性、耐受性、PK和PD的CT。同时，也包含了为收集如食物或者药物的相互作用、不同年龄组或不同性别间的差异、不同制剂的相对生物利用度等特定数据的CT。这些试验往往在健康受试者中进行，但也可以在患者中进行。
本指导原则适用于所有新的化学药物和生物制剂，但不适用于先进疗法药品（advanced therapy medicinal products，ATMPs）（符合1394/2007号指令中第2（1）条的规定，或者根据2001/20/EC号指令第2（d）条进行使用）。不过，部分原则须要具体情况具体讨论。
3 法律法规基础
本指南适用于根据第2001/20/EC号指令提交的相关临床试验申请（clinical trial applications, CTA）（该指令已被欧盟第536/2014号法规废除）。本指南应与2001/83/ EC号指令，以及当前和未来的欧盟和国际人用药品注册技术协调会（the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use, ICH）发布的指南和法规中所有其他相关内容一起阅读，特别是：
1）欧盟药品法规集锦（EudraLex）第4卷《药品生产质量管理规范指南》，尤指其附件13：研究性医药产品的生产。
2）《生物技术研究产品病毒安全性评价技术指南》（EMEA/CHMP/BWP/398498/2005-corr.）。
3）《临床试验用生物药品的质量文件要求指南》（EMA/CHMP/BWP/534898/2008）。
4）《临床试验中研究用药品的化学和药学质量文件要求相关指南》（EMA/CHMP/QWP/834816/2015）。
5）ICH指导原则M3（R2）：《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》及问答文件。
6）ICH指导原则M7（R2）：《评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》。
7）ICH指导原则S3A：《毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价》及问答文件。
8）ICH指导原则S3B：《药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则》。
9）ICH指导原则S6（R1）：《生物制品的临床前安全性评价指南》。
10）ICH指导原则S7A：《人用药物的安全理研究》。
11）ICH指导原则S7B：《人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》。
12）ICH指导原则S9：《抗肿瘤药物非临床评价》及问答文件。
13）欧盟关于保护用于科学目的动物的第2010/63号指令。
14）关于欧盟第2004/9/EC和2004/10/EC号指令针对药物非临床研究质量管理规范（good laboratory practice, GLP）的问答文件。
15）欧盟药品法规集锦第10卷《临床试验指南》。
16）《针对先进疗法在药物临床试验质量管理规范中的详细指南》[ENTR/F/2/SF/dn D（2009）35810]。
17）ICH指导原则E6（R2）：《药物临床试验质量管理规范》。
18）ICH指导原则E11：《用于儿科人的医学产品的药物临床研究》。
19）ICH指导原则E14：《非抗心律失常药物致QT/ QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》及问答文件。
20）《人用抗肿瘤药评价指南》（CPMP/EWP/205/95 Rev.4）。
21）《新疫苗临床评价指南》（EMEA/CHMP/ VWP/164653/05）。
4 一般考虑
人用药品的早期临床开发在新型候选药物的可能收益和风险方面都有内在的不确定性因素。这些不确定性可能来源于对IMP的作用方式、是否存在生物标志物、靶标的性质、可用动物模型的相关性和/或
非临床安全性研究等问题的认知缺乏。此外，风险则可能来自于待研究人的特征，例如无论研究人是健康受试者还是患者，都会涉及到因潜在遗传和表达多态性的差异而对PK和PD的影响（即可能会影响PK的靶点、酶或器官的功能）。
为了逐步降低这种不确定性，可以通过设计一系列临床研究来获取相关的知识。申办方和研究者应针对每一项临床试验，预先了解到潜在的风险，并制定降低风险的策略。
基于不确定性的等级，这些策略可能包括如下方面：
·临床研究规范·
1）确保IMP的质量（第5部分）。
2）进行额外的非临床试验来获取与风险评估相关的数据，包括在动物模型上的数据、人源化动物模型等（第6部分）。
3）采用科学的方法确定剂量爬坡试验和获取最大暴露量试验的起始剂量（第7部分）。
4）在设计和实施FIH/早期CT时采用合适的方法降低风险（第8部分）。
申办方有责任说明IMP不确定性的程度，并描述如何在FIH/早期CT的设计和实施过程中处理与此相关的风险。
对于所有FIH/早期CT，申办方还应在CTA中适当详细说明如何解决已识别和潜在风险的具体策略。值得注意的是，FIH/早期CT中的风险不仅来自于IMP，还来自于例如对照药、介入性的手术操作等，而这些在任何风险评估中都应当被考虑进去。
支持CTA的文件质量应当具有恰当的格式和充分的科学性，以提供适当的信息，从而能够对是否妥善地将风险最小化进行有意义的评估。
5 质量方面
确保合适的候选药制剂是减少人用药时不确定性的重要条件。所有IMP的理化特征要求都是相同的，而复合物或生物制品可能需要更多的理化特征。须解决的具体领域包括强度和效价的确定、所用材料的质量和极低剂量的可信度，具体如下。
5.1 强度和效价的确定
为了确定安全的起始剂量，用于确定产品强度和/或效价的方法必须是与预期的作用机理相关、可靠且合格的方法。由于主要的临床决定是基于前期非临床试验数据的，因此，通过在研发的早期阶段使用
具有代表性的标准参照药物适当地测量生物活性，从而减少不确定性是很重要的。
5.2 所用材料的质量
由于研发过程中可能会出现研究药物成分和工艺的变化，因此在关键性非临床研究中使用的药物应代表FIH/早期CT给药所使用的药物。应对于不同制剂可能导致的在人体和非临床研究中暴露量的差异进行充分考虑。即使在研发的初期，也必须保证足够的质量水平。申办方应该保证如下质量相关的试验已经进行，包括：异质性、降解特征、与产品和工艺有关的杂质等。此外，还应特别考虑方法的适用性和合格性，以便充分判断活性物质和药品的特性。
5.3 极低剂量的可信度
申请人要证明预期的制剂能够支持预期的剂量。在药品须要稀释以制备非常小的剂量，或是以极低浓度提供的情况下，可能会因为产品吸附到容器或输液系统的内壁上，从而存在精密度降低的风险。药物的相容性问题也应妥善处理，例如主要包装材料和给药系统的吸附损失。
6 非临床方面
新IMP的研发和评价是一个包括了动物和人体有效性、安全性试验的循序渐进的过程。非临床的PK、PD 和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FIH/早期CT计划和执行的重要基础。
应当遵循ICH指导原则M3（R2）《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》中的建议。包含所有相关非临床数据概述的列表摘要对于新药的评估很有帮助，应作为研究者手册（investigator’s brochure, IB）的附录。
申办方应当确认所有支持CT应用的关键性非临床安全性研究均遵循GLP。影响CT设计的所有其他研究均应具有高质量和可靠性。
根据关于动物使用的“3R原则”（欧盟第2010/63号指令），应尽可能使用满足科学的方法或检测策略，尽量不使用活体动物进行实验。只要具有科学的意义并经过充分的验证，就应鼓励使用体外研究，包括使用人源化材料进行研究。这些体外模型的相关性和局限性应在支持文件中讨论。
6.1 动物模型相关性
所选动物模型的相关性应在CT申请过程中加以论证。动物模型与人的相关性证明可以包括以下方面的比较：
1）靶点的表达、分布和主要结构。但是高度同源性并不一定意味着就有可类比的效应。
2）PD。
3）代谢等其他PK相关内容。
4）靶和脱靶结合的亲和力以及受体/配体的占有率和动力学。
·临床研究规范·
对于小分子，应符合ICH指导原则M3（R2），即至少有一种用于毒理学实验的物种（啮齿动物或非啮齿动物）和预期的患者体中的靶点和目标分子与靶点间相对效应都应是“药理学”相关的。同时选择物种时也要基于在体外代谢特征上与人类的相似性。
对于生物技术产品，应符合ICH指导原则S6（R1），即非相关种属的研究可能会引起误解，因此不建议进行相关研究。在没有相关种属的情况下，应考虑使用同源蛋白或表达人靶点的相关转基因或人源化动物。
被认为与人类疾病相似的疾病动物模型可以提供对药理作用和PK（例如与疾病有关靶点的表达）以及患者用药剂量和安全性（例如评估疾病进展的不良促癌作用）的进一步了解。因此，在某些情况下，在疾病动物模型中进行的研究可用作正常动物毒性研究的可接受替代方案。但须提供使用这些疾病动物模型以支持安全性的科学依据。
与人类相比，动物对IMP的生物学反应可能存在质和量的差异，例如：
1）候选药与分子靶点的亲和力差异。
2）分子靶点组织分布的生理差异。
3）靶点结合、细胞调节机制、代谢途径或对初始生理学变化的代偿性反应所导致的细胞学差异。
因此，使用人类细胞体外系统或人源的材料可以提供有关这些物种间转化差异的相关信息，并增进对动物模型相关性的理解。
药品的高度人类特异性使得对人的非临床风险评估更加困难。尽管这并不意味着在FIH/早期CT中风险总是会增加的，但仍须进行深入的风险评估。在使用这些产品进行CT的设计时，应采取更为谨慎的方法。
6.2 靶点的性质
除作用方式外，靶点本身的性质也会影响人类首次用药的潜在风险。在考查IMP的不确定性程度时，应考虑实验和/或文献数据。具体包括：
1）对人类靶点的生物学功能和潜在“顺流效应”影响的了解程度。应涵盖结构和调控，组织分布和表达水平，疾病特异性以及物种差异。
2）描述动物物种和人类靶点间潜在的多态性、同源性和保守性，以及这些方面对IMP预期效果的影响。
3）潜在靶点（脱靶）与预期靶点间在结构和功能上的相关性。6.3 PD
PD的主要研究应针对预期用途的作用方式，并提供有关IMP与预期靶点以及其他相关靶点之间相互作用的信息。
主要的和次要的PD实验应在体外使用动物和人源材料进行，并在体内使用相关动物模型进行实验。这些研究可能包括靶点相互作用，且最好是与功能性应答相关，例如：靶点受体的结合和占领、酶的抑制、与靶点相互作用导致的细胞反应、作用的持续时间、（不可逆性）可逆性、剂量效应关系和生理转换。
在确定与作用方式或作用方式相关的不确定性程度时，要考虑的方面可能包括：
1）由于化合物的药理作用或特性，产生的与主要靶点不可逆或持久结合的作用方式。
2）由于化合物的PK特性而产生的持久作用。
3）人体既往使用过的具有相同、相似或相关作用方式的化合物。
4）重复给药后的PD数据，尤其是在考虑多剂量递增方案时。
5）来自动物模型（例如基因敲除、转基因或人源化动物）的证据表明可能存在严重的药理相关毒性。
应严格评估和记录IMP的选择性和特异性以及次要药效学（定义为IMP对除目标靶点以外的其他作用）。在实验中观测得到的剂量效应关系的类型和陡度，例如在一定的剂量范围内是线性的还是非线性的，具有特别重要的意义。
考虑到临床使用时多剂量给药的应用，PK/PD建模方法可提示临床的给药剂量水平和给药方案。
6.4 PK和毒代动力学（toxicokinetic, TK）
按照ICH指导原则S3、S6（R1）、M3（R2）和相关问答文件的规定，应当获取所有进行非临床安全性研究的所物种的PK和TK数据。在开始FIH/早期CT之前，这些数据应充分支持对体内PD模型和安全性/毒理学研究数据的解释。申办方应提供用于表征非临床PK和TK 分析方法的摘要，包括其准确度、精密度和定量限。
应当确定在相关的动物模型中，药效学活性剂量下的全身性暴露量，尤其是当怀疑PD效应可能引起潜在的安全隐患时。另外，可能的多态性因素，例如代谢酶
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·医药论坛·
做好慢性病患者病情稳定期的复诊续方是基层医院的主要职能之一。经过多年医联体建设，社区卫生服务中心管理与技能得到大幅提高，进一步丰富社区卫生服务中心的药品目录，落实药品目录下沉，实现与上级医院延伸处方的药品种类对接。方便患者配药，重点保证慢性病患者就医配药工作，保障居民健康。
4 形成长效稳定就医配药模式，保障慢性病的
此次新冠肺炎疫情防控期间的管理举措，对包括就医配药行为的影响将是深远的，平时认为的高效运行模式面临挑战。后疫情时期，亦应加强政策引导，改变居民到三级医院代配药习惯，理顺各级医院功能定位，杜绝资源错配，强化区域基层服务网络，将慢性病配药下沉到基层医疗卫生机构。充分发挥社区家庭医生团队作用，主动排摸片区中慢性病患者的配药需求情况，发挥就近零售药房网格化配药作用，丰富“15 min社区生活圈”，可以实现社区居民的通行管控政策有效执行，又可以全面保障居民在防控期间的就医配药需求。
区域化、网格化药品配送可以实现多中心、互为储备的目标，既可以做到服务周边居民，也可以应急服务其他区域居民。做到区域范围内相对集中，提高配送效率，又不至于多机构同时分散供应，出现药品积压过期的现象。若再次发生类似疫情管控或者洪水灾害等出现局部交通中断的情况，不会出现
大面积的供应停滞现象。
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（收稿日期：2022-05-26）
多态性也应被列入考虑范围中。
6.5 安全药理学
在ICH指导原则S7A、S7B、S6（R1）、S9、M3（R2）和相关问答文件中列出的一系列重要的数据都应在进行人体首次给药前获取。
在一些值得关注的问题上，应逐例进行额外的研究，以探索这些问题对所获取的数据和其他器官系统
的影响。
6.6 毒理学
在设计毒理学研究项目时，应考虑到IMP的特性以及相关的ICH指导原则S6（R1）、S9、M3（R2）及其问答文件。
毒性可能是来源于药理作用的放大。在确定人类的安全起始剂量和暴露量时，不应忽略这些毒性的影响，并且应确定观测到这些毒性时的剂量和暴露量，用以确定人体研究中剂量递增的范围。主要和次要的PD数据可以支持有关体内毒性的机理假说，并有助于解释这些与人体相关性的发现。
应评估非临床研究中确定的靶器官是否须要在CT 中进行特殊的监测。在CT中设置剂量和制定降低风险策略时，严重的毒性会促使研究者采取更为谨慎的方法。当观察到严重的毒性或死亡时，如果无法在进行的研究中阐明死亡原因或毒性的作用机制，如果这些信息还与临床试验设计或安全监测方案相关，则可能须要进行后续研究以确定死亡原因或毒性的作用机制。这通常是由观察到的严重毒性反应或死亡引起的。如果毒性或死亡发生在远远超出临床应用范围的暴露量时，则可能不需要死亡原因或作用机理的研究。一些严重的毒性很难类比到人类身上，例如单克隆抗体的物种特异性免疫反应，此类毒性在适当的数据和/或解释支持下可分类为临床不相关的毒性。
（待续）
（收稿日期：2022-06-05）
（上接第66页）
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