综述与专论
香草酸受体拮抗剂的研究进展
张晓燕张惠斌黄文龙(中国药科大学新药研究中心南京210009)
中图分类号:R971文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)08-0758-03 疼痛是一种不愉快的生理体验，广泛出现于各种疾病的
病程中，是临床最为常见的主诉之一….疼痛可分为神经性
疼痛和炎症疼痛，由于感染，自身免疫性疾病，外伤或病毒感
染导致的神经损伤产生的疼痛属于神经性疼痛，而炎症疼痛
是由外周组织损伤或发炎产生的.大多数情况下，炎症疼痛
是由质子，组胺，前列腺素，神经激肽和ATP介导的，这些分
子通过两种途径作用于伤害感受器：直接调节受体细胞膜的
敏感性或者调节细胞内的信号次序.伤害感受器可感受热,
机械及化学刺激，并将这些刺激传递至脊髓及脑内的特定区
域，产生痛觉.香草酸受体亚型1(VR1)的克隆为了解外周
伤害感受器传递热刺激，化学刺激的分子机制提供了重要的
工具，目前,VR1已成为炎症疼痛的新靶点.
1香草酸受体
图1香草酸受体亚型1结构图
VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道，它有6个
跨膜区(s1一S6),s5和S6之间通过一短的疏水氨基酸片断
相连(P环)，并被认为包含了通道孔(见图1).氨基末端的
亲水区(432个氨基酸)包含了一个脯氨酸富集区，其连接了
三个钩状重复区域，它们可能在配体的识别和通道激活中发
挥重要作用.另外VR1还包含了三个蛋白激酶A(PKA)磷
酸化位点和十八个蛋白激酶C(PKC)磷酸化位点.氨基末
端多个钩状重复区的存在和四聚物化学计量学显示VR1是
快速增长的瞬时受体电位(transientreceptorpotential,TRP)
离子通道家族的一个成员,TRP离子通道被认为在受到各
种刺激时介导Ca"内流.
在痛觉传递途径中,VR1在辣椒碱敏感的初级传入感觉 神经元上高度表达，主要是小直径的无髓鞘C纤维J.外
周的C纤维末端(皮肤，黏膜，肌肉，关节以及几乎所有的内脏)，背根神经节和三叉神经节上的胞体，脊髓背角上的伤害
感受器终端已证明有蛋白表达，而且在发炎前的神经肽和植
物血凝素IB4的敏感C纤维上也有表达.VR1在有髓鞘的
A纤维上也有部分表达，可被强机械刺激和有害刺激激
活.
除了外源性香草醛化合物,VR1也可被内源性化学介质
如素花生四烯乙醇酰胺(anandamide)以及脂肪氧合酶
路径的产物12.氢过氧化二十烷四烯酸(12一hydroperoxy?eico. satetraenoicacid,12HPETE),15.(S)一氢过氧化二十烷四烯
酸(15.hydroperoxyeico.satetraenoicacid,15HPETE)以及白
三烯B4激活.同时,VR1的活性受细胞内的激酶，磷酸 酯酶和核苷调控，各种病理生理条件可能导致组织过酸，过
热以及炎症介质释放，这些也均可激活VR1受体.
2VR1拮抗剂
到目前为止仅VR1激动剂用于临床，而激动剂激动受
体会产生一定的副作用，如局部使用辣椒碱数天至几星期后
会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应，这种痛觉丧
失的机制可能是由于长期使用辣椒碱后导致VR1的脱敏以
及C纤维末端的局部神经毒性.因此，对VR1拮抗剂的研
究开始受到关注，希望能抑制疼痛信号从外周神经到中枢神
经的传导，并能避免神经毒性.
2.1经典的拮抗剂
2.1.1钌红(RutheniumRed,RR)钌红是一种聚阳离子
染料，是第一个报道的拮抗神经元上由辣椒碱导致的兴奋作
用的拮抗剂，最初被认为是Ca2内流阻断剂，后来发现可阻
断Ca"摄取及Ca"依赖性的递质释放.VR1克隆成功后,
发现RR可拮抗辣椒碱导致的Ca"内流以及DRG神经元中
的递质释放，并能抑制辣椒碱诱导的初级传入神经元的兴奋
作用.利用[3H]一RTX结合分析,RR并未与辣椒碱作用于
相同的结合位点，表明存在一个非竞争性的通道阻断机制.
近来的研究证明RR不仅对多种TRPV通道有拮抗活性，而
且对许多其它通道和受体有类似的作用J.
2.1.2辣椒平(Capsazepine)辣椒平是最早报道的拮抗由
辣椒碱引起的感觉神经元兴奋的竞争性小分子拮抗剂，它在
药理学上没有选择性，不同的浓度对乙酰胆碱受体，电压依
赖Ca"通道，超极化激活环核苷门控通道以及VR1均显示
出拮抗作用.无对照研究报道也显示了辣椒平的溶解性和
代谢稳定性均不好，这限制了其药动学前景.通常香草醛化
合物的代谢和药动学性质均不好，啮齿动物El服后.
2.2以肽类为基础的拮抗剂
FerrerMontiel等人推测此类拮抗剂在VR1受体通道孔
作者简介：张晓燕，硕士研究生，研究方向为心血管药物.Tel:138********E—mail:************************
通讯作者：黄文龙，教授，博士生导师，研究方向为心血管药物及镇痛药物研究.Tel:(025)83271516E-mail:****************
.7
中国药师2006年第9卷第8期chinaPhamacist2006,V o1.9No.8
内的高亲和力ca结合位点可与精氨酸富集的六肽RW
相互作用.利用卵母细胞表达体系,RW能以非竞争性，非
立体选择性方式可逆地阻断由辣椒碱诱导的VR1离子流, 在同样的研究中发现天然的精氨酸富集肽DynorphinA也能阻断辣椒碱介导的VR1离子流.在小鼠DRG神经元上，六肽RW可以阻断辣椒碱和RTX介导的VR1Ca"内流，这
种阻断是立体选择性的,Schid分析进一步表明其与辣椒碱的结合位点有竞争作用.
Ferrer-Montiel实验室运用组合化学方法确证了三聚N一
烷基甘氨酸肽是VR1通道阻断剂，这两个化合物对表达于小鼠卵母细胞上的VR1有微摩尔级的阻断活性，与上述的六肽相类似，其对辣椒碱导致的VR1激活是非竞争性拮抗机制.两者均可抑制由辣椒碱引起的小鼠舔爪行为，且其
中一个化合物可完全逆转小鼠膝关节伤害感受器纤维上由辣椒碱引起的神经活性.
2.3以RTX和辣椒碱为基础的拮抗剂
研究发现RTX的5位被碘取代后由激动活性变为拮抗
活性，它对辣椒碱诱导的离子流的浓度依赖性抑制的Ic值为3.8nM_8j，它的这种抑制是非竞争性的，是不依赖于电压的.大鼠鞘内给予5.碘代RTX后发现对辣椒碱介导的舔爪行为的抑制(大鼠ED值为16ng)比效果好，而辣椒平
在这个模型中是无效的.
在以辣椒碱为基础的拮抗剂中，活性最好的是6.碘代降
二氢辣椒碱，在表达重组人体VR1的HEK-293细胞中对辣椒碱诱导的ca内流有竞争性拮抗作用(IC值为10
nM)[9j.碘代降二氢辣椒碱对辣椒碱介导的豚鼠膀胱的收
缩的抑制活性比辣椒平好，但对豚鼠支气管收缩的抑制则不如辣椒平，这说明其对不同的器官标本有不同的药动学和药效学作用.
2.4新型拮抗剂
近来运用高通量筛选和组合化学发现了一些小分子拮
抗剂，并对其进行了构效关系研究，对其中的代表性化合物
也做了体内外实验.
2.4.13-二苄基硫脲类研究发现苯环4位被甲磺酰胺基
取代后使受体结合从激动剂方式转变为拮抗剂方式，如化合
物MK056，具有较好的拮抗活性，其Ic为0.11txM【10].以
前的研究认为4一甲磺酰胺基是1,3-二苯基硫脲类化合物
产生拮抗活性的唯一方式，但是ChongHyunRyu等人研究
发现如果引入侧链(小的取代基比大的效果好),1,3-二苯基
硫脲类化合物即使不含有甲磺酰胺基也可保持拮抗活性，如
化合物8不含甲磺酰胺基，但在人工培养的新生小鼠的脊髓
感觉神经元的ca"内流实验中，测得的IC值为0.40txM,
其活性相当于辣椒平的活性(IC为0.6IxM).另外，在
含苯磺酰胺基的苯环3位引入F，可使活性增加¨.
2.4.22-吡啶基哌嗪脲类2一吡啶基哌嗪脲类是一类有效
的VR1拮抗剂，最早是对其吡啶环的3位进行构效分析¨,
用极性较大的基团如CN,NO或CHO取代CF，后，活性下
降，尤其是在pH分析中.4位被卤代的类似物活性较好，而
在吡啶环的3位引入较大的乙基则使活性大大减弱.以上
结果表明在3位引入非极性的小取代基如cl活性比较好.
2.4.3二芳基羰基苯甲酰胺类将上述的哌嗪环用苯
环取代得到了一系列二芳基羰基苯甲酰胺类化合物，对其进
行SAR分析发现含2一吡啶基的化合物活性比含3一吡啶基, 4一吡啶基的好，表明吡啶的邻位N对受体结合很重要.在苯
甲酰胺的苯环上，大的疏水基团比小的极性基团拮抗作用
强.
2.4.4N一取代肉桂酰胺类化合物SB.366791对辣椒碱介
导的通道激活的Ic值为25nM，其对人体VR1是竞争性拮
抗作用，而且也能阻断由低pH和热刺激介导的人体VR1的
激活，它对电压门控ca"通道以及超极化激活通道有明显
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