戴皇冠
【摘 要】γ-氨基丁酸(GABA)是广泛分布于哺乳动物中枢神经系统的重要抑制性神经递质.GABA及其受体还广泛存在于多种外周组织中,参与细胞间的信息传递及调控内分泌活动.近年来,大量研究证实GABA及其受体也在女性生殖过程和相关生殖疾病中发挥特异性作用.GABA信号调节卵泡发育过程中雌、孕激素的分泌,从而影响卯泡发育和成熟.同时,GABA通过与不同类型的受体结合参与胚胎植入和胎盘发生过程.此外,GABA及其受体还可通过特定的信号转导通路调控多种生殖疾病的发生、发展,并且与某些肿瘤的增殖和转移等恶性潜能有关.重点综述GABA及其受体在女性生殖生理和生殖疾病中的研究进展,并展望其在生殖领域的研究前景. 【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2015(034)004
【总页数】4页(P312-314,318)
【关键词】γ-氨基丁酸;受体,GABA;卵泡;胎盘;肿瘤
【作 者】戴皇冠
【作者单位】266071 青岛大学医学院
【正文语种】中 文
γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是一种广泛分布于脊椎动物中枢神经系统的主要抑制性神经递质。研究发现，GABA也存在于一些非神经组织中，大多数组织中GABA浓度很低，但在生殖系统中浓度则较高。同时，GABA受体也表达于各种非神经组织中。这提示GABA及其受体在生殖系统可能发挥重要的生理作用。 GABA是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下脱羧而成。GABA在GABA转氨酶（GABAT）的作用下分解为谷氨酸和琥珀酸半醛，再转化成琥珀酸进入三羧酸循环进行代谢。GABA既可在下丘脑水平发挥作用，也可在垂体水平调节垂体前叶激素分泌。GABA及其受体也广泛存在于外周神经组织及非神经组织中，包括脑垂体、胰腺、肾上腺、子宫、卵巢、胎盘和睾丸等。GABA受体根据不同药理特征分为3种亚型：GABAA受体、GABAB受体和G
ABAC受体。GABAA受体属配体门控离子通道超家族，目前已识别出的组成GABAA受体的亚基种类有7个亚基族16种单体（α1～6、β1～3、γ1～3、δ、ε、θ、π）。GABAA受体各亚基之间可有不同的组合方式，但不是所有的亚基都能彼此间有效地组装成功能性受体。GABAA受体π亚基与β亚基有高度同源性，结合αβγ基团可改变GABAA受体对GABA及其他分子如孕烷醇酮的敏感性［1-2］。GABAB受体属于G蛋白偶联受体家族。GABAC受体是新发现的受体，仅位于视网膜上。
2.1 GABA及其受体与雌孕激素姜杰等［3］研究发现，GABA抑制大鼠颗粒细胞的雌二醇（E2）生成，蝇覃醇（GABA受体激动剂）也能抑制大鼠颗粒细胞的E2生成，forskolin为腺苷酸环化酶激动剂，可促进颗粒细胞E2的生成，GABA可抑制forskolin作用下的大鼠黄体颗粒细胞E2生成，提示GABA对大鼠颗粒细胞E2生成的影响与腺苷酸环化酶系统有关。同时，GABA也能抑制人卵巢黄素化颗粒细胞E2的分泌［4］。但在鱼类（黑头软口鲦）实验中，GABA对卵巢雌激素的分泌却没有显著影响［5］。目前普遍认为卵泡液中的雌激素水平可以反映卵母细胞质量、成熟程度及受精能力，雌激素浓度高提示卵母细胞质量好。根据GABA的生理特性，推测GABA在卵泡发育过程中能够抑制颗粒细胞甾体激素的分泌，起负向调节作用。相关研究结果之间的差异可能是实验设计条件及种属不同等原因造成的，
且相关实验较少，需进一步深入研究。
张辉等［6-7］发现GABA可抑制大鼠基础状态下和人绒毛膜促性腺激素（hCG）诱发下孕酮的生成；forskolin能使细胞中环磷酸腺苷（cAMP）增加，单独使用forskolin能促进黄体细胞孕酮的生成，而GABA能明显抑制forskolin作用下大鼠离体黄体细胞孕酮的生成；同时发现GABA促进黄体细胞羟自由基（·OH）生成增多，推测增多的·OH可能导致黄体细胞凋亡，进而导致孕酮生成下降。GABA也能抑制人卵巢黄素化颗粒细胞孕酮的分泌［4］。GABAA受体β亚单位的膜内面有1个依赖cAMP的蛋白激酶作用位置，推测GABA能与GABAA受体β亚单位结合，通过腺苷酸环化酶cAMP系统影响卵泡发育过程中的黄体细胞甾体激素的分泌。此外，孕酮可通过子宫内膜容受性分子HOXA10促进GABA受体π亚基从胞质转位到胞膜，并且可增强π亚基的表达［8-9］。
下丘脑、垂体与卵巢激素彼此相互依存又相互制约，调节正常生理状态。GABA通过下丘脑-垂体-性腺轴影响垂体和性腺的生理机能，参与激素的分泌调节活动。给予大鼠皮下注射戊酸雌二醇（EV）后，在下丘脑腹内侧弓状核水平发现GABA生成减少［10］。卵巢激素的波动可能会影响GABA对性腺轴的调控，若GABA对性腺轴的调节机制发生异常，可能
会使围绝经期妇女患抑郁症和情绪障碍的风险增加［11］。卵巢有GABA能神经元，但目前其作用机制尚不清楚。
2.2 GABA及其受体与卵泡发育在卵母细胞发育和成熟过程中颗粒细胞起着重要的信号传导及营养作用，同时卵母细胞对颗粒细胞的分化及发育也起着重要的调节作用。研究卵母细胞周围的颗粒细胞基因表达改变，可用于评估卵母细胞发育的状态和微环境。近年来，通过基因微阵列技术研究人卵丘颗粒细胞发现，相对于第一次减数分裂（MeiosisⅠ，MⅠ），GABRA5基因在第二次减数分裂（MeiosisⅡ，MⅡ）的表达是受下降调节的［12］。并且，多囊卵巢综合征（PCOS）患者GABRA5基因在卵丘颗粒细胞中的表达水平也存在下调现象［13］。推测抑制性神经递质GABA可能在卵子发生和卵母细胞成熟过程中发挥重要作用，分析颗粒细胞上GABRA5基因能为判定卵母细胞的成熟提供有价值的信息。刘晓艳等［4］用放射免疫测定方法首次证实了人卵泡液中存在GABA，进一步提示GABA有可能参与卵泡发育成熟的调节。但到目前为止，GABA及其受体在卵泡发育和卵母细胞成熟方面的作用仍不明确。GABA参与卵泡发育的分子机制及信号通路尚需进一步研究证实。
2.3 GABA及其受体与妊娠GABAA受体π亚基仅定位于大脑中2个区域，但在子宫中的含量
却十分丰富。因此，π亚基可能在外周组织中有着非比寻常的作用。研究证实，GABAA受体π亚基能改变子宫对孕激素的敏感性，调节子宫肌肉的收缩性，并可调节子宫内膜容受性［1，9，14］。胚胎植入和胎盘发生是生殖的重要环节，胚胎植入的成功与否决定胚胎能否进一步发育，此过程涉及胚胎与子宫间复杂的信息交流以及母体全身的激素调控。胚胎植入后，胚胎滋养层细胞进一步侵入子宫内膜和血管。GABAA受体π亚基在人类的胚胎植入窗口期及分泌晚期子宫内膜中的表达明显增加，表明π亚基可能参与了蜕膜化过程及胚胎植入过程［15］。有实验报道，GABA可以通过调节蜕膜细胞和滋养细胞增殖参与小鼠胎盘的形成［16］。罗文萍等［17］研究发现，围植入期小鼠子宫中GABA的含量呈动态性变化，并可能与抑制孕鼠子宫蜕膜化有关。进一步研究发现，在小鼠早中期胎盘建立过程中，GABA能通过GABAA受体促进滋养层侵袭母体蜕膜组织，抑制蜕膜细胞的侵袭行为，并损害胎盘的结构［18］。目前在关于胚胎植入和胎盘发生的研究中，推测GABA及其受体主要起负调节作用。
GABA是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，其功能紊乱会导致多种神经精神疾病。在外周组织中，很多疾患的发病过程也与相关GABA及其受体密切相关，但研究主要集中于肿瘤发生作用上。GABA及其受体表达于某些肿瘤组织中，如乳腺癌［19］
、前列腺癌［20］等，通过特定的信号转导通路调控肿瘤细胞的增殖和转移，从而参与肿瘤的发生、发展。
乳腺癌组织中GABA受体π亚基mRNA及蛋白质水平相对于正常组织表达明显增高［21-22］。Garib等［23］研究证实，在GABAA受体激动剂（普鲁泊福）作用下，可使乳腺癌细胞内钙离子浓度持续升高，增强了乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力；GABAA受体拮抗剂（荷包牡丹碱）与钙离子拮抗剂（维拉帕米）均可阻断普鲁泊福的促乳腺癌细胞侵袭和迁移效应。有研究报道，转移到脑组织中的乳腺癌细胞可高表达GABA相关信号，如GABAA受体、GABA转运蛋白及其转氨酶，GABA可能作为肿瘤代谢物促进癌细胞增殖［24］。Sizemore等［25］的实验结果表明，通过细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化作用，GABAA受体π亚基的表达能促进基底样乳腺癌细胞的发展和迁移潜能。而也有研究提示，GABA可通过活化GABAB受体通路诱导ERK1/2磷酸化及基质金属蛋白酶（MMPs）表达而促进乳腺癌细胞的转移［19］。在外周组织，GABA可由多胺降解的中间产物转化而来，卵巢癌患者尿中GABA含量的增多伴随癌组织二胺氧化酶升高［26］。GABA通过多种途径调控肿瘤细胞的侵袭力和转移力，具体机制因细胞不同和环境不同而有所差异。随着对GABA及其受体与多种生殖疾病发生、发展之间关系的深入研究，其有效阻断肿瘤侵
袭和转移的特性有可能成为肿瘤诊断与的新靶点，其潜在价值仍待进一步研究。
哺乳动物的胎盘形成需要胚胎滋养层细胞对子宫内膜适度精确的侵入，过度侵袭或者侵袭不足均可导致异常妊娠。实验发现，GABA通过与GABAB受体结合可破坏小鼠的胎盘结构，干扰其相关功能，进而可能会影响胎鼠的生长及发育［27］。GABA可能通过与GABAA受体结合，参与调节小鼠中后期胎盘增殖和血管的生成［28］。通过对胎盘形成的新认识，有助于学者们进一步理解导致胎盘发生异常的产科疾病发病机制。
越来越多的研究证实，除在中枢神经系统外，GABA还在多种外周组织中参与细胞间的信息传递及调控内分泌等多种生理功能。此外，GABA及其受体也在精子顶体反应和获能中起着重要调节作用［29］。体内多种递质如GABA、孕酮、透明带作用于GABA受体产生生理效应。总之，GABA及其受体在生殖活动和生殖疾病中的影响正日益受到重视，其潜在价值有待进一步研究。
【相关文献】
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［4］刘晓艳.卵泡发育过程中γ-氨基丁酸作用的初步探讨［D］.广州：南方医科大学，2008.
［5］Biggs K，Seidel JS，Wilson A，et al.γ-Amino-butyric acid（GABA）receptor subunit and transporter expression in the gonad and liver of the fathead minnow（Pimephales promelas）［J］.Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol，2013，166（1）：119-127.
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