一种血管紧张素Ⅱ的AT1型受体拮抗剂的设计、合成及研究 发表时间：2013-02-05T09:56:49.810Z 来源：《医药前沿》2012年第31期供稿作者：袁伟东冯文睿陈志龙[导读] 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前新型的抗高血压药物。袁伟东冯文睿陈志龙（通讯作者）（东华大学化学与生物学院生物医药研究室上海 201600）【摘要】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前新型的抗高血压药物。从第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦问世以来已经有二十余年时间。 随着对其构效关系和作用机理的深入研究，越来越多的此类药物被设计合成和进入临床研究阶段。【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂高血压合成高血压是一种患病率极高的慢性疾病。2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达18.8％，估计全国有高血压患者1.8亿。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物结构一般包括三个部分，即疏水区，富电荷区和中间连接部分。疏水区一般如甲基、乙基、正丙基。富电荷区基团有羧基、5-氧代-l,2,4-噁二唑。中间连接部分可为钢性结构，也可为非钢性结构，其优势构象应可使富电荷区与疏水区保持一定的空间距离。本文基于此设计出了一种新的化合物，初步的药理实验表明，其具有良好的降压药效。 1 合成路线
通过相关文献查阅，本文设计了化合物1的合成路线。以市场易得的甲苯[2]为原料，在AIBN和CCI4中反应生成中间体[3]，其再与吲哚反应制备出重要中间体[4]，将其与2,4-二氟苯腈反应制备出化合物[5]，最 后在二甲苯存在的条件下，制备出终产物[1]
2 实验部分
2.1 1-苯-1H-甲基吲哚[3]
将2.083吲哚和碳酸钾2.76g溶于50mL丙酮中与50℃下，搅拌30分钟，之后加入化合物卞溴3.141g（10mmol），升温至回流，继续反应6小时，停止反应。将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取一次(50mL)，收集有机相，用饱和食盐水洗一次(50mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，对所得残留物进行柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝4：1。获得淡黄液体3.02g（67.9%）。
2.2 4’-（（1-H-吲哚-1-基）-5-氟联苯-2-腈[4]
将化合物4（1.992g），2,4-二氟苯腈（0.96mL），K2CO3（1.62g）溶于10mL DMF中，搅拌加热回流5h。冷却至室温，将反应液倒入10ml冰水中，再加乙酸乙酯萃取中加入乙酸乙酯(10mL×3)，饱和食盐水洗一次(10mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，之后再进行柱层析（洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=4:1），最终获得得2.18g淡黄固体 (87.3%)。
2.3 4’-（（1-H-吲哚-1-基）-5-氟-苯二恶唑[1]
将化合物5（1.02g）溶于50mL二甲苯中，再依次加入盐酸羟胺（1.42g），DIPEA（3.57mL），氯甲酸异丁酯（0.33mLl）。N2保护下搅拌加热回流5h。后处理后，得黄粘稠液体。石油醚-乙酸乙酯重结晶。最终获得化合物856毫克（47.5%）。
3 药理实验
选用100只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组，阳性对照组，化合物1给药组，用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA－HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统，四肢皮下插入针形电极，股动脉插管法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SAP) ，舒张压(DAP) ，心率(HR) 及心电图(ECG)。试验时将待试化合物1配制成浓度为15mg/kg 的水溶液。试验时阳性对照药配制成浓度为15mg/kg的水溶液。
4 结论
结合体外受体实验和动物体内降压实验的结果，相较于目前已上市的药物伊贝沙坦，它也能很好的抑制AngII与AT1受体的结合，降低并维持血压，具有进一步新药研发的价值。
参考文献
[1] 姜雨鸽，汪海.以肾素-血管紧张素系统为靶标的抗高血压药物研究进展[J].解放军药学学报, 2004, 2
0(1): 55-57.
[2] 龚培力.抗高血压药物的评价与研究进展[J].医药导报, 2007, 26(4): 334-338.
[3] 徐进宜等. 4-取代-3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮的合成及生物活性[J].有机化学，2006，26（1）：123-128.
[4] 贺乾辉. 新血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的合成研究：[A]，南京：中国药科大学，2003.
[5] 徐进宜. 药物化学. 北京：化学工业出版社, 2006, 184.
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