2-(α-苯基-α-甲氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸的合成及其限度测定方法

2-(α-苯基-α-甲氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸的合成及其限度测定方法

发明领域；

本发明涉及药物领域，公开了2-(α-苯基-2-α-甲氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸的合成及限度测定方 法。

背景技术：

2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸，为升白细胞药物利可君(曾用名：利血生)中的 一个有关物质，结构式如下：

  分子式：C₁₃H₁₅O₄NS

利可君用于预防和各种原因引起的白细胞、血小板减少症，临床主要用于肿瘤放化疗、内分泌失 调药物等引起的白细胞、血小板减少症的。目前临床上使用的是利可君片(10mg/片、20mg/片二 种规格)，但因利可君中含有数量不等的2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸，从而部分的影 响了药物的效果，使临床使用的推广受到限制。

本发明提供了一种克服了现有利可君中含有2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸而无法测定 的缺陷，利用合成的2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸进行限度测定，进一步保证疗效。

发明目的

本发明的目的首先在于提供2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸的合成工艺，其次，本发 明的另一目的是进行利可君中2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸限度的测定，进一步保证 疗效。

发明内容

本发明提供了2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸的合成工艺及其限度测定：

1、合成通过以下工艺实现：

(1)缩合、酸化

配料比：甲酯∶甲酸甲酯∶乙醚∶金属钠

        0.6~1.3∶0.45~1.1∶1.2~2.8∶0.1~0.3

将乙醚加入三口反应瓶内，冷却至10-15℃，加入处理好的金属钠，滴加甲酯和甲酸甲酯混合 液，过程中反应温度控制在20-30℃，最高温度不能超过31℃。滴加完后，继续搅拌10小时，静置过夜。 加盐酸搅拌调水层pH至1。静置后，分取油层，进行减压蒸馏，收集110-120℃/30-20mm馏分，得α-甲 酰基甲酯。

(2)环和

配料比：α-甲酰基甲酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水

        0.6~1.3∶0.50~1.12∶4.0~8.2∶5.0~10.0

将水和半胱氨酸盐酸盐加入三口反应瓶内，搅拌，控温于40℃以下，加入碳酸氢钠，调反应液pH至 7左右；同时滴加α-甲酰基甲酯和乙醇混合液，加毕，加热回流1小时，反应液冷却结晶，抽滤， 结晶用蒸馏水、乙醇先后洗涤几次，再用少量乙醚洗涤。抽干、烘干，即得本发明的2-(α-苯基-α-乙 氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸，总收率约为48％。

2、限度测定

谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以水-乙腈-冰醋酸或水-乙腈为流 动相；柱温为30℃；检测波长为210nm。

测定法  取利可君10mg，精密称定，至100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)-乙腈(1∶1)适量， 超声处理使溶解，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液(100μg/ml)，精密量 取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)-乙腈(1∶1)适量稀释至刻度，摇匀，即 得对照溶液(1μg/ml)。取对照溶液20μl注入液相谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分谱峰的峰高 约为满量程的10％～15％，再分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20l，注入液相谱仪中，记录出峰 时间至主峰保留时间二倍的谱峰，供试品谱图中如显杂质峰，其峰面积之和不得大于对照溶液谱图 中的主峰面积(有关物质限度小于1.0％)。

本发明的实施例如下：

1.缩合、酸化

配料比：甲酯∶甲酸甲酯∶乙醚∶金属钠

        0.9∶0.6∶2.5∶0.16

将250ml乙醚加入500ml反应瓶内，水浴冷却至10-15℃，加入处理好的金属钠，滴加90g甲 酯和60g甲酸甲酯混合液，过程中反应温度控制在20-30℃，最高温度不能超过31℃。混合液加毕，继续 搅拌12小时，静置12小时。加盐酸搅拌调水层pH至1。静置，分取油层，减压蒸馏，收集110-120℃/30-20mm 馏份，得α-甲酰基甲酯。

2.环和

配料比：α-甲酰基甲酯∶半胱氨酸盐酸盐∶乙醇∶水

        1∶0.85∶6.0∶6.0

将300ml水和42.5g半胱氨酸盐酸盐加入1000ml反应瓶内，搅拌，控温于40℃以下，加入碳酸氢钠， 调反应液pH至7左右；同时滴加50g α-甲酰基乙酯和300ml乙醇混合液。加毕，加热回流1小时， 反应液冷却结晶，抽滤，结晶用蒸馏水、乙醇先后洗涤几次，再用少量乙醚洗涤。抽干、60℃烘干，即得， 总收率约为48％。

3.限度测定

谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以水-乙腈-冰醋酸或水-乙腈为流 动相；柱温为30℃；检测波长为210nm。

测定法  取利可君10mg，精密称定，至100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)-乙腈(1∶1)适量， 超声处理使溶解，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液(100μg/ml)，精密量 取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)-乙腈(1∶1)适量稀释至刻度，摇匀，即 得对照溶液(1μg/ml)。取对照溶液20μl注入液相谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分谱峰的峰高 约为满量程地10％～15％，再分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相谱仪中，记录出峰 时间至主峰保留时间二倍的谱峰，供试品谱图中如显杂质峰，其峰面积之和不得大于对照溶液谱图 中的主峰面积(有关物质限度小于1.0％)。

                     样品有关物质测定结果