一种托匹司他的制备方法

一种托匹司他的制备方法

技术领域

本发明涉及一种托匹司他的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20 大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。《高尿酸血症和痛风中国专家共 识》指出，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于 女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高，更 重要的是，HUA的患病人呈现越来越年轻化的趋势。据统计，20世纪80年代欧美国家HUA 患病率为2％～18％。1998年上海HUA患病率为10.1％；2003年南京HUA患病率为13.3％；2004 年广州HUA患病率高达21.8％；2009年山东HUA患病率为16.7％，比同地区2004年明显增加， 而且随着年龄增长而增高。

在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了HUA的危害。HUA与代谢综合征(me  tabolic syndrome，MS)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血压、心血管疾 病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。

目前针对高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照预感痛风发作的时期(预感 期)、痛风发作期和痛风缓解期进行相应的生活环境调整和各种药物。也就是说，预感 期时就调整日常生活环境并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时就以甾类和非甾类抗炎药等 药物为为中心进行，发作缓解后就指导患者改良生活习惯、当改良不完全时在明 确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进型后，给与丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具有尿酸排 泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿作用、黄 嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等具有抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行。如果在 发病前2-3小时就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药性和吞噬作 用，从而可以预防90％的发病。但这种药物有多种副作用、使用时要控制在最低限度、判 断好发病期进行服用也很困难。

虽然以药物为主，但是可用于尿酸产生亢进型的药物却只有别嘌呤醇，而它的代 谢产物别嘌呤二醇容易蓄积在体内形成结石。而且还有报告说这种药物会引起出疹、肾功 能低下、肝炎等副作用。

托匹司他，英文名为Topiroxostat，商品名为TOPILORIC，化学名为：4-[5-(吡啶-4- 基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂。 2013年6月28日，托匹司他片获得日本厚生劳动省批准上市，用于痛风、高尿酸血 症，托匹司他式(1)化合物的结构如下：

该化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

1.中国专利ZL02819276.1、EP1471065B1最早报道的合成路线：

该路线先将异烟酸氮氧化物与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉在氩气保护下反 应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基氰基硅反应， 柱层析得到式氰基化产物，与水合肼反应得到类化合物，再与4-氰基吡啶反应合成 目标产物(I)。该路线反应时间长，产物不好纯化，而且用到昂贵、剧毒物质三甲基硅氰， 操作危险性高，而且不环保。

2.文献(Tetrahedron Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)报道的合成路线：

该 路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后经过去保护步骤，而且也用到剧毒、昂贵 的三甲基硅氰，操作危险性高，且成本较高。

3.文献(Tetrahedron Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)报道的另一合成路线：

该路线步骤简单，虽然用到的氰化剂氰化锌较便宜，但用量较大，且氰化步骤的收率 仅有66％，对环境污染严重。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种改进的托匹司他的制备方 法。

本发明采用如下技术方案：

本发明的制备方法包括如下步骤：

以式(6)化合物为起始原料，与式(5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物反应生成 式(4)三唑化合物，式(4)三唑化合物在铜催化剂(CuX)与氰化锌(Zn(CN)₂)及二甲氨基 甲酰氯存在下，生成式(3)氰基化三唑化合物，式(3)化合物在对甲苯磺酸存在下，生 成式(2)化合物，最后用无机碱碱化即得本发明目标式(1)化合物，即托匹司他，反应 式如下：

其 中，X为I或Br。

发明人惊奇的发现，当铜催化剂(CuX)，尤其是一价的铜催化剂存在时，能够大大提 高氰化锌等氰化试剂的活性，使得反应的温度更加温和，收率大大提高。

优选地，本发明的制备方法包括如下步骤：

步骤一：以式(6)化合物为起始原料，与式(5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物 在甲醇溶剂中，甲醇钠催化下生成式(4)三唑化合物；

步骤二：式(4)三唑化合物在铜催化剂(CuX)与氰化锌(Zn(CN)₂)及二甲氨基甲酰氯存 在下，以乙腈为溶剂，生成式(3)氰基化三唑化合物，所述的铜催化剂为溴化亚铜或碘化 亚铜中的一种或两种；

步骤三：式(3)化合物在对甲苯磺酸一水合物存在下，脱去保护基生成式(2)化合 物，所用的溶剂为乙酸乙酯、异丙醇或丙酮中的一种或多种；

步骤四：式(2)化合物在无机碱存在在下，得到式(1)化合物，所用的无机碱为碳 酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠中的一种或多种。

其中：步骤二的反应时间为3-12小时，反应温度为50-120℃，所用的式(4)化合物： 二甲氨基甲酰氯∶氰化锌∶铜催化剂的摩尔比为：1∶2.0～3.0∶1.0～1.5∶0.01～0.2；优选地，步 骤二的反应时间为5-9小时，反应温度为80-90℃，所用的式(4)化合物：二甲氨基甲酰氯∶ 氰化锌∶铜催化剂的摩尔比为：1∶2.0～2.5∶1.0～1.2∶0.05～0.15；最优选的式(4)化合物：二 甲氨基甲酰氯∶氰化锌∶铜催化剂的摩尔比为：1∶2.2∶1.2∶0.1。

优选地，上述所述步骤二的铜催化剂为碘化亚铜。

其中：步骤三所用的式(3)化合物：对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为：1.0∶2.5～3.0。

其中：步骤四所用的无机碱优选为碳酸氢钠或碳酸钠，最优选碳酸氢钠。

本发明的有益效果：

(1)本发明所述制备方法，每步反应的时间较短，操作和后处理简单；

(2)铜催化剂的使用，大大降低了氰化锌的用量，使得反应条件更加温和；

(3)本发明所述制备方法制得的产物纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：式(4)化合物4-(5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-N-氧化物的制备

将1.20g(0.01mol)4-氰基吡啶-N-氧化物(式5化合物)溶解在50ml甲醇中，再加入 甲醇钠50mg，搅拌至溶解。然后加入(式6化合物)1.37g(0.01mol)，加热回流10 小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后用真空泵干燥，得到黄粉末状产 物即式(4)化合物1.87g，收率78％。

实施例2：式(4)化合物4-(5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-N-氧化物的制备

将12.0g(0.10mol)4-氰基吡啶-N-氧化物(式5化合物)溶解在500ml甲醇中，再加入 甲醇钠1.0g，搅拌至溶解。然后加入(式6化合物)13.7g(0.10mol)，加热回流15 小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后用真空泵干燥，得到黄粉末状产 物即式(4)化合物18.2g，收率77％。

实施例3：式(3)化合物3-(2-氰基吡啶-4-基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑 -1-甲酰胺的制备。

将式(4)化合物2.39g(10mmol)，二甲氨基甲酰氯(0.22ml，22mmol)，氰化锌(1.40g， 12mmol)，碘化亚铜0.19g(1mmol)溶于100ml乙腈中，混合物于80℃下反应5小时，TLC 检测反应(正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，反应完毕后，冷却至室温，加入100ml水搅拌反应5-30 分钟，弃去有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，每次100ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂，得到粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯＝4∶1柱层析，得到淡黄固体2.97g，收 率93％，HPLC纯度(归一法)：97.7％；熔点：112-113℃；1H NMR(500 MHz，CDCl3)：6 3.16(3H，s)，3.29(3H，s)，8.10-8.00(3H，m)，8.23(1H，m)，8.79(2H，d，J＝5.0Hz)，8.91(1H， d，J＝5.0Hz)。

实施例4：式(3)化合物3-(2-氰基吡啶-4-基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑 -1-甲酰胺的制备。

将式(4)化合物23.9g(0.10mol)，二甲氨基甲酰氯(2.2ml，0.22mol)，氰化锌(12.87g， 0.11mol)，碘化亚铜2.1g(11mmol)溶于500ml乙腈中，混合物于90℃下反应5小时，TLC 检测反应(正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，反应完毕后，冷却至室温，加入300ml水搅拌反应5-30 分钟，弃去有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，每次300ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂，得到粗品27.8g，收率87％，HPLC纯度(归一法)：90.7％，可直接用于下 一步。

实施例5：式(3)化合物3-(2-氰基吡啶-4-基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑 -1-甲酰胺的制备。

将式(4)化合物23.9g(0.10mol)，二甲氨基甲酰氯(2.2ml，0.22mol)，氰化锌(11.7g， 0.10mol)，碘化亚铜0.95g(5mmol)溶于500ml乙腈中，混合物于回流状态下反应6小时， TLC检测反应(正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，反应完毕后，冷却至室温，加入300ml水搅拌反应 5-30分钟，弃去有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，每次300ml，合并有机层，无水硫酸钠 干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品27.1g，收率85％，HPLC纯度(归一法)：91.2％，可直接 用于下一步。

实施例6：式(3)化合物3-(2-氰基吡啶-4-基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑 -1-甲酰胺的制备。

将式(4)化合物2.39g(10mmol)，二甲氨基甲酰氯(0.22ml，22mmol)，氰化锌(1.40g， 12mmol)，溴化亚铜0.19g(1mmol)溶于100ml乙腈中，混合物于85℃下反应5小时，TLC 检测反应(正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，反应完毕后，冷却至室温，加入100ml水搅拌反应5-30 分钟，弃去有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，每次100ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂，得到粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯＝4∶1柱层析，得到淡黄固体2.85g，收 率89％，HPLC纯度(归一法)：96.8％。

实施例7：式(3)化合物3-(2-氰基吡啶-4-基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑 -1-甲酰胺的制备。

将式(4)化合物23.9g(0.10mol)，二甲氨基甲酰氯(2.2ml，0.22mol)，氰化锌(14.0g， 0.12mol)，碘化亚铜1.0g(5.5mmol)溶于500ml乙腈中，混合物于回流状态下反应9小时， TLC检测反应(正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，反应完毕后，冷却至室温，加入300ml水搅拌反应 5-30分钟，弃去有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，每次300ml，合并有机层，无水硫酸钠 干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品26.8g，收率84％。

实施例8：式(2)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈对甲苯磺酸 盐的制备

将式(3)化合物3.19g(10mmol)，对甲苯磺酸一水合物4.75g(25mmol)溶于50ml 异丙醇中，混合物于80℃下，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后，蒸出溶剂，剩 余物用乙酸乙酯洗涤3次，每次10ml，干燥得到类白固体4.19g，收率100％，熔点236.5-237.4 ℃。

实施例9：式(2)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈对甲苯磺酸 盐的制备

将式(3)化合物31.9g(0.10mol)，对甲苯磺酸一水合物5.7g(0.30mol)溶于500ml 丙酮中，混合物于回流状态搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后，蒸出溶剂，剩余 物用乙酸乙酯洗涤3次，每次10ml，干燥得到类白固体41.8g，收率99％。

实施例10：式(1)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备

将式(2)化合物4.2g(10mmol)加入10ml乙醇和10ml水，室温搅拌溶解。再加入碳酸 氢钠溶液(碳酸氢钠0.84g加水10ml形成的溶液)，室温搅拌2小时，过滤得到晶体，然后用 水、乙醇洗涤，真空干燥，得到淡黄结晶目标化合物即式(1)化合物2.39g，收率95％， HPLC纯度(归一法)：99.5％，单杂＜0.1％。

为3.6％，经复方硫磺洗剂治愈的患者，1个月后做回访，全部复发。