一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法

1.本发明属于化学制药领域，具体涉及一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法。

背景技术：

2.4-氧代丁酸甲酯是一种重要的化工原料。专利wo2004058752a1报道了以丁二酸单甲酯酰氯一步反应生成4-氧代丁酸甲酯，但起始物料价格较高，不易得，不适合工业化生产。专利wo2013186550a1以4-戊烯酸为起始物料，酯化，臭氧氧化得到4-氧代丁酸甲酯，需低温反应，对环境污染较大，难以大批量生产。
3.

技术实现要素：

4.针对现有技术的不足，本发明提供了一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法，以简单易得的γ-丁内酯为起始原料，水解生成4-甲酯，氧化得到4-氧代丁酸甲酯。本发明所述的4-氧代丁酸甲酯的合成方法，反应条件温和，成本低，γ-丁内酯便宜易得，以其为原料制备4-氧代丁酸甲酯可大大降低生产成本。该路线操作简单，原料成本低，环境污染小，总的收率高，溶剂可以反复套用，为规模化生产4-氧代丁酸甲酯奠定了坚实基础。
5.本发明4-氧代丁酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
6.步骤1：将γ-丁内酯、三乙胺、甲醇加入反应瓶，控制温度在50-55℃搅拌反应8小时，减压浓缩，蒸干并回收甲醇和三乙胺，得4-甲酯粗品；
7.步骤2：将水、亚硝酸钠、tempo、4-甲酯粗品加入低压反应釜中，调试好低压反应釜，通入0.5mpa氧气，取样tlc检测原料反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2，v/v)后停止反应；将反应液加入萃取釜中，用二氯甲烷萃取两遍，分出二氯甲烷相并干燥，将二氯甲烷相蒸干并回收二氯甲烷，得4-氧代丁酸甲酯粗品；
8.步骤3：将4-氧代丁酸甲酯粗品与硅胶拌匀，加入填充好的硅胶柱中，用配置好的乙酸乙酯石油醚洗脱液洗脱。在洗脱过程中间断取样tlc检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2，v/v)，待硅胶柱中4-氧代丁酸甲酯被完全洗脱出来后，停止加入洗脱剂，蒸干洗脱出来的4-氧代丁酸甲酯溶液并回收乙酸乙酯石油醚洗脱剂，得4-氧代丁酸甲酯，4-氧代丁酸甲酯送气象检测是否合格。
9.步骤1中，γ-丁内酯与三乙胺的摩尔比为1:3，γ-丁内酯与甲醇的质量比为1:10。
10.步骤2中，4-甲酯粗品与水的质量比为1:5，4-甲酯粗品与亚硝酸钠的质量比为1:1，4-甲酯粗品与tempo质量比为80:1。
11.步骤3中，所用硅胶的目数为300目，洗脱液的配比为乙酸乙酯：石油醚＝1:10。
12.步骤1中，蒸发浓缩出的三乙胺与甲醇混合液可反复套用。
13.步骤2中，蒸发浓缩出的二氯甲烷可反复套用。
14.步骤3中，蒸发浓缩出的乙酸乙酯石油醚洗脱剂可反复套用。
15.本发明合成路线如下所示：
[0016][0017]
本发明4-氧代丁酸甲酯低成本大批量生产的合成方法，以简单易得的γ-丁内酯为起始原料，水解生成4-甲酯，氧化得到4-氧代丁酸甲酯，反应条件温和，原材料廉价易得，溶剂可反复套用，对环境污染小，生产成本大幅度下降。
附图说明
[0018]
图1为γ-丁内酯的核磁共振氢谱。
[0019]
图2为4-氧代丁酸甲酯的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0020]
下面通过具体实施的例子，进一步阐明本发明，这些实例只是为了说明问题，并不是一种限制。
[0021]
实施例1：
[0022]
本实施例中4-氧代丁酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
[0023]
1、4-甲酯的生成
[0024][0025]
将γ-丁内酯43g(0.5mol)、甲醇540ml、三乙胺151.5g加入反应瓶中，升温至45-50℃，保温6小时，减压浓缩，回收甲醇和三乙胺，得到浓缩后的4-甲酯粗品液体61g，收率65％，gc检测纯度63％。
[0026]
2、4-氧代丁酸甲酯的合成
[0027][0028]
将水300ml，亚硝酸钠60g，tempo0.76g，4-甲酯粗品61g加入低压反应釜中，调试好低压反应釜，通入0.5mpa氧气。取样tlc检测原料反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)后停止反应。将反应液加入萃取釜中，用500ml二氯甲烷萃取两遍，分出二氯甲烷相并干燥，将二氯甲烷相蒸干并回收二氯甲烷，得4-氧代丁酸甲酯粗品液体55g,收率90％，gc检测纯度62％。
[0029]
3、4-氧代丁酸甲酯的纯化
[0030]
将4-氧代丁酸甲酯粗品与100g硅胶拌匀，加入填充好的硅胶柱中，用配置好的洗脱液(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:10)洗脱。在洗脱过程中间断取样tlc检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，待硅胶柱中4-氧代丁酸甲酯被完全洗脱出来后，停止加入洗脱剂，蒸干洗脱出来的4-氧代丁酸甲酯溶液并回收乙酸乙酯石油醚洗脱剂，得4-氧代丁酸甲酯
31g，收率91％，gc检测纯度97％。
[0031]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(m，1h),3.55(m，3h),2.67(t,j＝6.5hz，2h),2.51(t,j＝6.5hz，2h).
[0032]
实施例2：
[0033]
本实施例中4-氧代丁酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
[0034]
1、4-甲酯的生成
[0035][0036]
将γ-丁内酯43g(0.5mol)、甲醇540ml、三乙胺151.5g加入反应瓶中，升温至50-55℃，保温6小时，减压浓缩，回收甲醇和三乙胺，得到浓缩后的4-甲酯粗品液体61.5g，收率75％，gc检测纯度72％。
[0037]
2、4-氧代丁酸甲酯的合成
[0038][0039]
将水300ml，亚硝酸钠60g，tempo0.76g，4-甲酯粗品61g加入低压反应釜中，调试好低压反应釜，通入0.5mpa氧气。取样tlc检测原料反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)后停止反应。将反应液加入萃取釜中，用500ml二氯甲烷萃取两遍，分出二氯甲烷相并干燥，将二氯甲烷相蒸干并回收二氯甲烷，得4-氧代丁酸甲酯粗品液体58g,收率92％，gc检测纯度70％。
[0040]
3、4-氧代丁酸甲酯的纯化
[0041]
将4-氧代丁酸甲酯粗品与100g硅胶拌匀，加入填充好的硅胶柱中，用配置好的洗脱液(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:10)洗脱。在洗脱过程中间断取样tlc检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，待硅胶柱中4-氧代丁酸甲酯被完全洗脱出来后，停止加入洗脱剂，蒸干洗脱出来的4-氧代丁酸甲酯溶液并回收乙酸乙酯石油醚洗脱剂，得4-氧代丁酸甲酯35.5g，收率90％，gc检测纯度97％。
[0042]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(m，1h),3.55(m，3h),2.67(t,j＝6.5hz，2h),2.51(t,j＝6.5hz，2h).
[0043]
实施例3：
[0044]
本实例中4-氧代丁酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
[0045]
1、4-甲酯的生成
[0046][0047]
将γ-丁内酯43g(0.5mol)、甲醇540ml、三乙胺151.5g加入反应瓶中，升温至55-60℃，保温6小时，减压浓缩，回收甲醇和三乙胺，得到浓缩后的4-甲酯粗品液体61g，收率61％，gc检测纯度59％。
[0048]
2、4-氧代丁酸甲酯的合成
[0049][0050]
将水300ml，亚硝酸钠60g，tempo0.76g，4-甲酯粗品61g加入低压反应釜中，调试好低压反应釜，通入0.5mpa氧气。取样tlc检测原料反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)后停止反应。将反应液加入萃取釜中，用500ml二氯甲烷萃取两遍，分出二氯甲烷相并干燥，将二氯甲烷相蒸干并回收二氯甲烷，得4-氧代丁酸甲酯粗品液体54.6g,收率88％，gc检测纯度57％。
[0051]
3、4-氧代丁酸甲酯的纯化
[0052]
将4-氧代丁酸甲酯粗品与100g硅胶拌匀，加入填充好的硅胶柱中，用配置好的洗脱液(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:10)洗脱。在洗脱过程中间断取样tlc检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，待硅胶柱中4-氧代丁酸甲酯被完全洗脱出来后，停止加入洗脱剂，蒸干洗脱出来的4-氧代丁酸甲酯溶液并回收乙酸乙酯石油醚洗脱剂，得4-氧代丁酸甲酯26.8g，收率86％，gc检测纯度97％。
[0053]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(m，1h),3.55(m，3h),2.67(t,j＝6.5hz，2h),2.51(t,j＝6.5hz，2h).
[0054]
通过上述实施例1-3可得出如下结论：
[0055]
在4-甲酯的生成过程中温度控制在50-55℃时总的收率能达到62％以上，与其他路线相比性价比更高。
[0056]
本发明提供了一种4-氧代丁酸甲酯低成本大批量生产的合成方法，以简单易得的γ-丁内酯为起始原料，水解生成4-甲酯，氧化得到4-氧代丁酸甲酯，反应条件温和，原材料廉价易得，溶剂可反复使用，对环境污染小，生产成本大幅度下降，总收率在62％以上。同时二氯甲烷溶液可反复套用，提高原料利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度降低整体工艺的生产成本。
[0057]
以上所述仅是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法，其特征在于：以γ-丁内酯为起始原料，首先经水解反应开环生成4-甲酯；然后4-甲酯发生氧化反应生成4-氧代丁酸甲脂；最后利用柱层洗脱将4-氧代丁酸甲酯与原料γ-丁内酯及其他杂质分离获得目标产物；反应路线如下所示：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：将γ-丁内酯、三乙胺、甲醇加入反应瓶，控制温度在50-55℃搅拌反应8小时，减压浓缩，蒸干并回收甲醇和三乙胺，得4-甲酯粗品；步骤2：将水、亚硝酸钠、tempo、4-甲酯粗品加入低压反应釜中，调试好低压反应釜，通入0.5mpa氧气，tlc检测原料反应完全后停止反应；将反应液加入萃取釜中，用二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷相并干燥，得4-氧代丁酸甲酯粗品；步骤3：将4-氧代丁酸甲酯粗品与硅胶拌匀，加入填充好的硅胶柱中，用乙酸乙酯石油醚洗脱液洗脱，得到目标产物4-氧代丁酸甲酯。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，γ-丁内酯与三乙胺的摩尔比为1:3，γ-丁内酯与甲醇的质量比为1:10。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，4-甲酯粗品与水的质量比为1:5，4-甲酯粗品与亚硝酸钠的质量比为1:1，4-甲酯粗品与tempo质量比为80:1。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤3中，所用硅胶的目数为300目，洗脱液的配比为乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v/v。

技术总结

本发明公开了一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法，以γ-丁内酯为起始原料，依次经过水解、氧化得到所述的4-氧代丁酸甲酯。本发明合成方法反应条件温和，成本低，γ-丁内酯便宜易得，以其为原料制备4-氧代丁酸甲酯可大大降低生产成本。该路线操作简单，原料成本低，环境污染小，溶剂可以反复套用，为规模化生产4-氧代丁酸甲酯奠定了坚实基础。酸甲酯奠定了坚实基础。酸甲酯奠定了坚实基础。