一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法与流程

1.本发明涉及化学物质制备技术领域，具体涉及一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法。

背景技术：

2.帕金森病(parkinson’s disease，pd)又叫震颤麻痹，是一种常见的神经系统变性疾病，典型症状是静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓。临床上按不同病因分为原发性、动脉硬化性、老年性、脑炎后遗症，以及化学药物中毒等几类，它们的主要症状基本相同，总称为帕金森综合征。老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人pd的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine，da)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体da含量显著性减少而致病，以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体(lewy body)。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与pd多巴胺能神经元的变性死亡过程。
3.出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50％以上，纹状体da含量减少在 80％以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如 meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。
4.雷沙吉兰(英文名rasagiline)是第二代单胺氧化酶抑制剂，能阻滞神经递质多巴胺的分解，与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5-10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非物质，副作用小，更重要的是，该药有一定的症状缓解的作用，并有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。 agilect(rasagiline mesylate，甲磺酸雷沙吉兰)单独使用作为帕金森病(pd)早期的一线用药或与levodopa(左旋多巴)联用中、重度帕金森病。
5.外消旋体雷沙吉兰的结构式如下：
[0006][0007]
甲磺酸雷沙吉兰结构式如下：
[0008]
[0009]
目前已报导的雷沙吉兰生产工艺包括有：李磊等报道了n-苄基-1-氨基茚的手性拆分，得到(r)-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚，如图2所示，起始物料为1-茚酮，1-茚酮与苄胺亲核加成再脱水得到亚胺，亚胺还原得到n-苄基-1-氨基茚消旋体，经l-酒石酸拆分得到(r)-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚-l-酒石酸盐，再催化氢化脱去苄基得到(r)-(+)-n-炔丙基-1
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氨基茚。同样的，专利us5994408中，通过采用(s)-扁桃体酸拆分n-苄基-1-氨基茚，再进行脱去n-苄基；专利cn200710049941.4中，采用l-酒石酸拆分n-邻硝基苯磺酰-n
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炔丙基-1-氨基茚；专利wo02068376中，采用了相同的方法来合成(r)-(+)-n-炔丙基-1
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氨基茚。上述几个专利、文献中，拆分的试剂不同，茚胺的保护基不同，但是共同的特点为都有先进行保护基的保护，拆分，再出去保护基的过程，这就造成合成步骤的繁琐、操作不便。
[0010]
陈小芬等报道了手性磷酸催化剂在有机合成反应中的不对称合成作用，其在亚胺的加成、还原等反应方面显示出很好的立体选择性，故按照手性磷酸催化剂的作用原理可催化还原1-茚酮肟为(r)-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚，反应流程如图3所示。
[0011]
吕立宏报道了采用1-茚酮为原料，利用α-苯乙胺诱导其生成手性亚胺，再经过三乙酰氧基硼氢化钠还原，甲酸铵和催化剂脱去苯乙基得到(r)-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚，反应流程如图4所示。
[0012]
孟艳秋等报道了用苯丙酰氯为原料，与alcl3反应得到2,3-二氢-1h-茚-1-酮，再在乙二醇二甲醚溶剂中用四氯化碳和硼氢化钠还原制得2,3-二氢-1h-茚-1-胺消旋体，反应流程如图5所示。
[0013]
以上反应路线中，一些反应试剂价格昂贵，一些反应时间较长、收率较低、操作难度大，一些不够绿环保，为了使患者能够使用更安全更廉价的药物，对雷沙吉兰生产工艺进行不断的优化，提高雷沙吉兰的质量，降低药物制备成本便成了当务之急。

技术实现要素：

[0014]
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种外消旋体雷沙吉兰的合成方法。
[0015]
本发明还要解决的技术问题是提供一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法。
[0016]
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种外消旋体雷沙吉兰的合成方法，如图1所示，以式ⅱ所示的1-茚酮为原料，在还原剂作用下，与炔丙胺反应，得到式ⅲ所示的外消旋体雷沙吉兰。
[0017]
其中，所述1-茚酮的制备方法为式ⅰ所示的氢化肉桂酸与三氟甲磺酸酐反应。
[0018]
其中，所述氢化肉桂酸与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(0.5～1.7)，优选为1:(0.8～1.4)，进一步优选为1:(0.9～1.3)，更进一步优选为1:1.1。
[0019]
其中，所述反应的溶剂为三氟甲磺酸、甲苯、苯和四氢呋喃中的任意一种或多种组合，优选为三氟甲磺酸。
[0020]
其中，所述氢化肉桂酸与溶剂的用量比为100g:(100～400)ml，优选为 100g:(150～350)ml，进一步优选为100g:(200～300)ml，更进一步优选为100g:(230～270)ml，再更进一步优选为100g:(240～260)ml。
[0021]
其中，所述反应温度为10～120℃，优选为30～100℃，进一步优选为50～80℃。
[0022]
其中，所述反应时间为1～3.5h，优选为1.5～3h。
[0023]
其中，所述反应结束后经纯化处理得到1-茚酮；优选地，所述反应结束，降温，淬灭，加入碱性水溶液调节ph为7～8，加水，再次降温，过滤，得到1-茚酮；优选地，所述降温步骤中同时搅拌；优选地，得到的1-茚酮再次加水搅拌，过滤，得到1-茚酮纯品；优选地，所述反应结束后，降温至0～10℃，加水淬灭，室温下加入碱性水溶液调节ph为7～8，加水，再次降温至0～10℃，搅拌，过滤，得到1-茚酮粗品，向所得1
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茚酮粗品中加水，搅拌，过滤，得到1-茚酮纯品；优选地，所述淬灭为加水淬灭；优选地，所述碱性水溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或多种组成的水溶液，优选为氢氧化钠水溶液；优选地，所述碱性溶液的质量浓度为(20～60)％，优选为(30～50)％，进一步优选为40％。
[0024]
其中，所述外消旋体雷沙吉兰的合成方法过程中：
[0025]
其中，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钾中的任意一种或几种组合，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
[0026]
其中，所述1-茚酮与还原剂、炔丙胺的摩尔比为1:(0.9～3):(1.2～3.9)，优选为1:(1.4～2.5):(1.7～3.4)，进一步优选为1:(1.9～2):(2.2～2.9)。
[0027]
其中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和2-甲基四氢呋喃中的任意一种或多种组合，优选为四氢呋喃。
[0028]
其中，所述1-茚酮与溶剂的用量比为1g:(0.7～9)ml，优选为1g:(2.7～8)ml，进一步优选为1g:(3.7～7)ml。
[0029]
其中，所述反应的温度为20～70℃，优选为30～60℃。
[0030]
其中，所述反应的时间为2～9h，优选为4～7h。
[0031]
其中，所述反应为向1-茚酮、还原剂和溶剂的混合溶液中加入炔丙胺；优选地，向 1-茚酮、还原剂和溶剂的混合溶液中加入溶解于溶剂中的炔丙胺溶液；优选地，向1-茚酮、还原剂和四氢呋喃的混合溶液中加入溶解于四氢呋喃的炔丙胺溶液；优选地，所述炔丙胺溶液的浓度为0.08～0.40g/ml，优选为0.12～0.36g/ml，进一步优选为0.16～0.32g/ml。
[0032]
其中，所述反应结束后，纯化处理，制得外消旋体雷沙吉兰(油状物)；优选地，所述反应结束后，降温，加入碱性溶液调节ph为10～12，分液萃取，所得有机相经干燥剂干燥后过滤，制得外消旋体雷沙吉兰溶液；优选地，所述降温为到降至室温；优选地，所述碱性溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或多种组合的水溶液，优选为氢氧化钾水溶液；优选地，所述碱性溶液的质量浓度为(20～50)％，优选为(30～40)％，进一步优选为35％。
[0033]
优选地，所述外消旋体雷沙吉兰包括以下纯化步骤：(1)外消旋体雷沙吉兰原料与氯化氢溶液反应得到外消旋体雷沙吉兰盐酸盐：(2)所得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐溶于水，加入碱性溶液调节ph为10～12，萃取，分液，有机相浓缩，得到外消旋体雷沙吉兰产品。
[0034]
步骤(1)中，所述外消旋体雷沙吉兰原料由上述方法制备得到的油状物的外消旋体雷沙吉兰；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰原料由上述方法制备的油状物的外消旋体雷沙吉兰溶液。
[0035]
步骤(1)中，所述氯化氢溶液的溶剂与外消旋体雷沙吉兰溶液的溶剂相同，优选为四氢呋喃；优选地，所述氯化氢溶液为氯化氢四氢呋喃溶液；优选地，所述氯化氢溶液的浓度为1.6～7.3mol/l，优选为3.6～5.3mol/l。
[0036]
步骤(1)中，所述反应是在室温下进行第一搅拌反应，再于0～10℃进行第二搅拌反应；优选地，所述第一搅拌反应的时间为0～1h，优选为0～0.7h；优选地，所述第二搅拌反应的时间为0.5～4.5h，优选为1～4h。
[0037]
步骤(1)中，所述反应结束后过滤、干燥，制得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐。
[0038]
步骤(2)中，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐由步骤(1)所述方法制备，优选为外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体。
[0039]
步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中；优选地，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在水中；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐与溶液的用量比为 1g:(1～5)ml；优选为1g:(2～4)ml；进一步优选为1g:3ml。
[0040]
步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph；优选地，所述碱性溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或多种组合的水溶液，优选为氢氧化钠水溶液；优选地，所述碱性溶液的质量浓度为(5～15)％，优选为(7.5～12.5)％，进一步优选为10％；优选地，加入碱性溶液调节ph为8～14，优选为9～13，进一步优选为10～12。
[0041]
步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取；优选地，所述萃取的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐与萃取的溶剂的用量比为1g:(1～11)ml；进一步为1g:(4～8)ml；更进一步为1g:6ml。
[0042]
步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取，分液，即得外消旋体雷沙吉兰的有机相溶液；优选地，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取，分液，有机相浓缩，即得外消旋体雷沙吉兰。
[0043]
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
[0044]
(i)式ⅲ所示的外消旋体雷沙吉兰与酒石酸反应制备得到式ⅳ所示的雷沙吉兰酒石酸盐；
[0045]
(ii)雷沙吉兰酒石酸盐与甲磺酸反应，制备得到式
ⅴ
所示的甲磺酸雷沙吉兰。
[0046]
其中，所述外消旋体雷沙吉兰由上述方法制备，优选为经上述方法纯化所得。
[0047]
步骤(i)中，所述外消旋体雷沙吉兰与酒石酸的重量用量比为1:(0.05～0.65)，优选为1:(0.25～0.45)。
[0048]
步骤(i)中，所述反应的溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或多种组合，进一步优选为甲醇。
[0049]
步骤(i)中，所述外消旋体雷沙吉兰与溶剂的用量比为1g:(0.5～6)ml，优选为 1g:(1.5～5)ml，进一步优选为1g:(2.5～4)ml。
[0050]
步骤(i)中，将外消旋体雷沙吉兰溶于反应的溶剂中，与溶于反应的溶剂中的酒石酸溶液进行反应，得到雷沙吉兰酒石酸盐；优选为，将外消旋体雷沙吉兰溶于甲醇中，与溶于甲醇中的酒石酸溶液进行反应，得到雷沙吉兰酒石酸盐。
[0051]
其中，所述酒石酸溶液的浓度为0.05～0.16g/ml，优选为0.09～0.12g/ml。
[0052]
步骤(i)中，所述反应的温度为45～85℃，优选为50～80℃，进一步优选为55～75℃。
[0053]
步骤(i)中，所述反应的时间为0.5～2.5h，优选为1～2h。
[0054]
步骤(i)中，所述反应结束后，降温析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温，搅拌，再次降温，搅拌析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温至20～70℃，搅拌0.5～3.5h，再次降温至-10～25℃，搅拌0.5～3.5h析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温至 40～50℃，搅拌1～3h，再次降温至0～15℃，搅拌1～3h析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，在降温析晶的过程中加入晶种。
[0055]
步骤(ii)中，所述雷沙吉兰酒石酸盐与甲磺酸的质量比为(1～3.8):1，优选为(2～2.8):1。
[0056]
步骤(ii)中，所述反应的溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或多种组合，进一步优选为异丙醇。
[0057]
步骤(ii)中，所述雷沙吉兰酒石酸盐与溶剂的用量比为0.05～0.35g/ml，优选为0.1～0.3g/ml，进一步优选为0.15～0.25g/ml，更进一步优选为0.2g/ml。
[0058]
步骤(ii)中，将雷沙吉兰酒石酸盐溶于反应的溶剂中，与溶于反应的溶剂中的甲磺酸溶液反应，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选为，将雷沙吉兰酒石酸盐溶于异丙醇中，与异丙醇中的甲磺酸溶液反应，得到甲磺酸雷沙吉兰。
[0059]
步骤(ii)中，所述甲磺酸溶液的浓度为0.30～0.54g/ml，优选为0.39～0.45g/ml。
[0060]
步骤(ii)中，所述反应的温度为30～100℃，优选为50～80℃。
[0061]
步骤(ii)中，所述反应的时间为0.5～3.5h，优选为1～3h。
[0062]
步骤(ii)中，所述反应结束后，加入甲基叔丁基醚，降温析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选地，所述反应结束后，降温至30～50℃，加入甲基叔丁基醚，保温搅拌，再次降温至-5～15℃，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选地，所述反应结束后，降温至30～50℃，加入甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～2h，再次降温至-5～15℃，搅拌1～2h析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰。
[0063]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0064]
(1)本发明提供了一种外消旋体雷沙吉兰的合成方法，其以1-茚酮为原料，在还原剂作用下，与炔丙胺反应，得到外消旋体雷沙吉兰，该方法仅需4～7h即能反应完全，解决了现有技术中反应时间长(约24h)的问题，工业更实用。
[0065]
(2)本发明提供了一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法，以氢化肉桂酸为原料，通过环合、还原胺化、拆分、成盐，较高收率地得到合格的雷沙吉兰原料药，该方法具有原料易得，工艺简洁，效率高，杂质少，对环境污染较少，适合工业化生产等优点。
附图说明
[0066]
图1为本发明中雷沙吉兰合成方法的路线图。
[0067]
图2为现有技术中合成工艺路线一。
[0068]
图3为现有技术中合成工艺路线二。
[0069]
图4为现有技术中合成工艺路线三。
[0070]
图5为现有技术中合成工艺路线四。
具体实施方式
[0071][0072]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0073]
下述实施例中所述35％氢氧化钾水溶液、10％氢氧化钠水溶液、40％氢氧化钠水溶液均指的是质量浓度。
[0074]
实施例1：
[0075]
(1)称取100.10g氢化肉桂酸于反应瓶中，加入250ml三氟甲磺酸和208.92g三氟甲磺酸酐，室温下混合后，升温至50℃以上搅拌1.5h反应完全，停止加热，降温至 0-10℃后加入400.34g冰水混合物搅拌，冷却至室温后依次加入40％氢氧化钠水溶液调节ph为7～8，500ml水0-10℃搅拌2h，抽滤得到1-茚酮粗品，粗品加入反应瓶中，加入550ml水搅拌2h，抽滤得到1-茚酮，该固体同400g 4-a分子筛在25℃下共同真空干燥得76.42g，纯度99.37％，收率86.84％。
[0076]
(2)称取42.11g 1-茚酮于反应瓶中，加入240ml四氢呋喃，128.52g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下混合搅拌后，滴加炔丙胺四氢呋喃溶液(50.37g炔丙胺，160ml四氢呋喃)，同时升温至40-50℃搅拌5h反应完全，冷却至室温后直接抽滤，向滤液中加入35％氢氧化钾水溶液调节ph为10-12，搅拌0.5h，分液取上层有机相，加入82.44g 无水硫酸钠干燥17h，抽滤，滤液在搅拌下加入160ml四氢呋喃氯化氢溶液 (3.68mol/l)，降温至0-10℃搅拌3h，抽滤得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，该固体在 50℃真空干燥箱中烘干得52.26g，纯度99.67％，收率79％。
[0077]
(3)称取20.00g外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，溶于60ml水，加10％naoh水溶液调ph至10-12，加120ml ea萃取，分液，有机相浓缩后称取16.48g溶于75ml甲醇，室温搅拌后加入l-酒石酸甲醇溶液(5.82g l-酒石酸，60ml甲醇)，滴加完毕后升温至55-60℃搅拌2h，缓慢降温至45℃，加入0.1g晶种，保温搅拌2h，降温至0-10℃，搅拌2h，抽滤得到雷沙吉兰酒石酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得8.16g，纯度98.65％，手性纯度98.83％，收率34.38％。
[0078]
(4)称取2.00g雷沙吉兰酒石酸盐于反应瓶中，加入10ml异丙醇，室温搅拌后滴加甲磺酸异丙醇溶液(0.9g甲磺酸，2ml异丙醇)，滴加完成后升温至50-60℃搅拌2h，再缓慢降温至40℃；加入18ml甲基叔丁基醚保温搅拌2h后，降温至0-10℃搅拌2h，直接抽滤得甲磺酸雷沙吉兰，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得2.06g，纯度100％，手性纯度100％，收率94.97％。
[0079]
实施例2：
[0080]
(1)称取100.01g氢化肉桂酸于反应瓶中，加入250ml三氟甲磺酸和207.58g三氟甲磺酸酐，室温下混合后，升温至60℃以上搅拌3h反应完全，停止加热，降温至0-10℃后加入400ml冰水搅拌，冷却至室温后依次加入40％氢氧化钠水溶液调节ph为7～8， 500ml水0-10℃搅拌2h，抽滤得到1-茚酮粗品，粗品加入反应瓶中，加入300ml水搅拌2h，抽滤得到1-茚酮，该固体同400g 4-a分子筛在25℃下共同真空干燥得74.44g，纯度100％，收率84.59％。
[0081]
(2)称取70.02g 1-茚酮于反应瓶中，加入490ml四氢呋喃，225.19g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下混合搅拌后，滴加炔丙胺四氢呋喃溶液(74.14g炔丙胺，280ml四氢呋喃)，同时升温至50-60℃搅拌7h反应完全，冷却至室温后加入35％氢氧化钾水溶液调节ph为10-12，搅拌1.0h，抽滤，滤液分液取上层有机相，加入71.77g无水硫酸镁干燥14h，抽滤，滤液加入210ml四氢呋喃氯化氢溶液(3.68mol/l)搅拌0.3h，降温至0-10℃搅拌4h，抽滤得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得100.37g，纯度95.96％，收率91.24％。
[0082]
(3)称取90.00g外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，溶于270ml水，加10％naoh水溶液调ph至10-12，加540ml ea萃取，分液，有机相浓缩后称取55.56g溶于250ml甲醇，室温搅拌后加入l-酒石酸甲醇溶液(21.93g l-酒石酸，200ml甲醇)，滴加完毕后升温至60-65℃搅拌1h，缓慢降温至50℃，保温搅拌1h，降温至5-15℃，搅拌1h，抽滤得到雷沙吉兰酒石酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得28.85g，纯度98.40％，手性纯度98.59％，收率36.07％。
[0083]
(4)称取20.57g雷沙吉兰酒石酸盐于反应瓶中，加入100ml异丙醇，室温搅拌后滴加甲磺酸异丙醇溶液(8.67g甲磺酸，20ml异丙醇)，滴加完成后升温至60-70℃搅拌1h，再缓慢降温至30℃；加入240ml甲基叔丁基醚保温搅拌0.5h后，降温至-5-5℃搅拌1h，直接抽滤得甲磺酸雷沙吉兰，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得19.54g，纯度100％，手性纯度100％，收率92.20％。
[0084]
实施例3：
[0085]
(1)称取50.03g氢化肉桂酸于反应瓶中，加入125ml三氟甲磺酸和103.40g三氟甲磺酸酐，室温下混合后，升温至70℃以上搅拌2h反应完全，停止加热，降温至0-10℃后加入250ml冰水搅拌，冷却至室温后依次加入40％氢氧化钠水溶液调节ph为7～8，150ml水0-10℃搅拌2h，抽滤得到1-茚酮粗品，粗品加入反应瓶中，加入150ml水搅拌2h，抽滤得到1-茚酮，该固体同200g 4-a分子筛在25℃下共同真空干燥得36.42g，纯度100％，收率82.77％。
[0086]
(2)称取10.80g 1-茚酮于反应瓶中，加入40ml四氢呋喃，32.88g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下混合搅拌后，滴加炔丙胺四氢呋喃溶液(10.30g炔丙胺，60ml四氢呋喃)，同时升温至35-45℃搅拌4h反应完全，冷却至室温后加入35％氢氧化钾水溶液调节ph为10-12，搅拌0.5h，抽滤，滤液分液取上层有机相，加入20.45g无水硫酸镁干燥14h，抽滤，滤液加入24ml四氢呋喃氯化氢溶液(5.26mol/l)搅拌0.5h，降温至0-10℃搅拌2h，抽滤得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得13.51g，纯度99.21％，收率80％。
[0087]
(3)称取10.03g外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，溶于30ml水，加10％naoh水溶液调ph至10-12，加60ml ea萃取，分液，有机相浓缩后称取4.28g溶于20ml甲醇，室温搅拌后加入l-酒石酸甲醇溶液(1.79g l-酒石酸，16ml甲醇)，滴加完毕后升温至 65-70℃搅拌1h，缓慢降温至40℃，保温搅拌3h，降温至0-10℃，搅拌3h，抽滤得到雷沙吉兰酒石酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得2.26g，纯度97.74％，手性纯度97.47％，收率36.69％。
[0088]
(4)称取2.01g雷沙吉兰酒石酸盐于反应瓶中，加入10ml异丙醇，室温搅拌后滴加甲磺酸异丙醇溶液(0.78g甲磺酸，2ml异丙醇)，滴加完成后升温至70-80℃搅拌3h，再缓慢降温至40℃；加入18ml甲基叔丁基醚保温搅拌1h后，降温至0-10℃搅拌1h，直接抽滤得甲磺酸雷沙吉兰，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得2.01g，纯度100％，手性纯度100％，收率91.78％。
[0089]
实施例4：
[0090]
(1)称取100.01g氢化肉桂酸于反应瓶中，加入250ml三氟甲磺酸和208.34g三氟甲磺酸酐，室温下混合后，升温至80℃以上搅拌2.5h反应完全，停止加热，降温至 0-10℃后加入400ml冰水搅拌，冷却至室温后依次加入40％氢氧化钠水溶液调节ph为 7～8，500ml水0-10℃搅拌15.5h，抽滤得到1-茚酮粗品，粗品加入反应瓶中，加入300ml 水搅拌2h，抽滤得到1-茚酮，该固体同400g 4-a分子筛在25℃下共同真空干燥得 70.20g，纯度100％，收率79.77％。
[0091]
(2)称取51.03g 1-茚酮于反应瓶中，加入250ml四氢呋喃，160.39g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下混合搅拌后，滴加炔丙胺四氢呋喃溶液(51.62g炔丙胺，300ml四氢呋喃)，同时升温至30-40℃搅拌6h反应完全，冷却至室温后加入35％氢氧化钾水溶液调节ph为10-12，搅拌1.5h，过滤，滤液分液取上层有机相，加入50.19g无水硫酸镁干燥14.5h，抽滤，滤液加入300ml四氢呋喃氯化氢溶液(3.68mol/l)搅拌0.7h，降温至-5-5℃搅拌1h，抽滤得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得65.77g，纯度99.74％，收率82.01％。
[0092]
(3)称取60.00g外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，溶于180ml水，加10％naoh水溶液调ph至10-12，加360ml ea萃取，分液，有机相浓缩后称取15.00g溶于75ml甲醇，室温搅拌后加入l-酒石酸甲醇溶液(6.61g l-酒石酸，60ml甲醇)，滴加完毕后升温至70-75℃搅拌1.8h，缓慢降温至47℃，保温搅拌1.5h，降温至0-10℃搅拌2.5h，抽滤得到雷沙吉兰酒石酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得8.47g，纯度98.33％，手性纯度97.13％，收率39.23％。
[0093]
(4)称取4.02g雷沙吉兰酒石酸盐于反应瓶中，加入20ml异丙醇，室温搅拌后滴加甲磺酸异丙醇溶液(1.82g甲磺酸，4ml异丙醇)，滴加完成后升温至65-75℃搅拌 2.5h，再缓慢降温至50℃；加入48ml甲基叔丁基醚保温搅拌1h后，降温至5-15℃搅拌2h，直接抽滤得甲磺酸雷沙吉兰，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得4.16g，纯度 100％，手性纯度100％，收率95.41％。
[0094]
实施例5：
[0095]
(1)称取100.01g氢化肉桂酸于反应瓶中，加入250ml三氟甲磺酸和208.34g三氟甲磺酸酐，室温下混合后，升温至60℃以上搅拌2h反应完全，停止加热，降温至0-10℃后加入400ml冰水搅拌，冷却至室温后依次加入40％氢氧化钠水溶液调节ph为7～8， 500ml水0-10℃搅拌15.5h，抽滤得到1-茚酮粗品，粗品加入反应瓶中，加入300ml 水搅拌2h，抽滤得到1-茚酮，该固体同400g 4-a分子筛在25℃下共同真空干燥得 70.20g，纯度100％，收率79.77％。
[0096]
(2)称取51.03g 1-茚酮于反应瓶中，加入250ml四氢呋喃，160.39g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下混合搅拌后，滴加炔丙胺四氢呋喃溶液(51.62g炔丙胺，300ml四氢呋喃)，同时升温至40-50℃搅拌6h反应完全，冷却至室温后加入35％氢氧化钾水溶液调节ph为10-12，搅拌0.5h，过滤，滤液分液取上层有机相，加入50.19g无水硫酸镁干燥14.5h，抽滤，滤液加入300ml四氢呋喃氯化氢溶液(3.68mol/l)搅拌0.5h，降温至0-10℃搅拌2h，抽滤得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得65.77g，纯度99.74％，收率82.01％。
[0097]
(3)称取60.00g外消旋体雷沙吉兰盐酸盐，溶于180ml水，加10％naoh水溶液调ph
至10-12，加360ml ea萃取，分液，有机相浓缩后称取30.00g溶于150ml甲醇，室温搅拌后加入l-酒石酸甲醇溶液(13.19g l-酒石酸，120ml甲醇)，滴加完毕后升温至60-65℃搅拌1h，缓慢降温至40℃，保温搅拌1h，降温至0-10℃搅拌1h，抽滤得到雷沙吉兰酒石酸盐，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得15.55g，纯度98.85％，手性纯度97.71％，收率36.00％。
[0098]
(4)称取10.06g雷沙吉兰酒石酸盐于反应瓶中，加入50ml异丙醇，室温搅拌后滴加甲磺酸异丙醇溶液(4.29g甲磺酸，10ml异丙醇)，滴加完成后升温至60-70℃搅拌1h，再缓慢降温至40℃；加入90ml甲基叔丁基醚保温搅拌1h后，降温至0-10℃搅拌1h，直接抽滤得甲磺酸雷沙吉兰，该固体在50℃真空干燥箱中烘干得10.40g，纯度100％，手性纯度100％，收率95.33％。
[0099]
本发明提供了一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

技术特征：

茚酮纯品；优选地，所述淬灭为加水淬灭；优选地，所述碱性水溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或多种组成的水溶液，优选为氢氧化钠水溶液；优选地，所述碱性溶液的质量浓度为(20～60)％，优选为(30～50)％，进一步优选为40％。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述外消旋体雷沙吉兰包括以下纯化步骤：(1)外消旋体雷沙吉兰原料与氯化氢溶液反应得到外消旋体雷沙吉兰盐酸盐；(2)所得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐溶于水，加入碱性溶液调节ph为10～12，萃取，分液，有机相浓缩，得到外消旋体雷沙吉兰产品；步骤(1)中，所述外消旋体雷沙吉兰原料由权利要求1-4中任意一项所述的方法制备；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰原料由权利要求1-4中任意一项所述的方法制备的外消旋体雷沙吉兰溶液；优选地，步骤(1)中，所述氯化氢溶液的溶剂与外消旋体雷沙吉兰溶液的溶剂相同，优选为四氢呋喃；优选地，所述氯化氢溶液为氯化氢四氢呋喃溶液，；优选地，所述氯化氢溶液的浓度为1.6～7.3mol/l，优选为3.6～5.3mol/l；优选地，步骤(1)中，所述反应是在室温下进行第一搅拌反应，再于0～10℃进行第二搅拌反应；优选地，所述第一搅拌反应的时间为0～1h，优选为0～0.7h；优选地，所述第二搅拌反应的时间为0.5～4.5h，优选为1～4h；优选地，步骤(1)中，所述反应结束后过滤、干燥，制得外消旋体雷沙吉兰盐酸盐。优选地，步骤(2)中，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐由步骤(1)所述方法制备，优选为外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体；优选地，步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中；优选地，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在水中；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐与溶液的用量比为1g:(1～5)ml；优选为1g:(2～4)ml；进一步优选为1g:3ml；优选地，步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph；优选地，所述碱性溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或多种组合的水溶液，优选为氢氧化钠水溶液；优选地，所述碱性溶液的质量浓度为(5～15)％，优选为(7.5～12.5)％，进一步优选为10％；优选地，加入碱性溶液调节ph为8～14，优选为9～13，进一步优选为10～12；优选地，步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取；优选地，所述萃取的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰盐酸盐与萃取的溶剂的用量比为1g:(1～11)ml；进一步为1g:(4～8)ml；更进一步为1g:6ml；优选地，步骤(2)中，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取，分液，即得外消旋体雷沙吉兰的有机相溶液；优选地，将根据步骤(1)所述方法制备得到的外消旋体雷沙吉兰盐酸盐固体溶解在溶液中，加入碱性溶液调节ph，萃取，分液，有机相浓缩，即得外消旋体雷沙吉兰。
6.一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(i)外消旋体雷沙吉兰与酒石酸反应制备得到雷沙吉兰酒石酸盐；(ii)雷沙吉兰酒石酸盐与甲磺酸反应，制备得到甲磺酸雷沙吉兰；其中，所述外消旋体雷沙吉兰由权利要求1-5中任意一项所述的方法制备，优选为经权利要求5所述方法纯化。7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(i)中，所述外消旋体雷沙吉兰与酒石酸的重量用量比为1:(0.05～0.65)，优选为1:(0.25～0.45)；优选地，所述反应的溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或多种组合，进一步优选为甲醇；优选地，所述外消旋体雷沙吉兰与溶剂的用量比为1g:(0.5～6)ml，优选为1g:(1.5～5)ml，进一步优选为1g:(2.5～4)ml；优选地，将外消旋体雷沙吉兰溶于反应的溶剂中，与溶于反应的溶剂中的酒石酸溶液进行反应，得到雷沙吉兰酒石酸盐；优选为，将外消旋体雷沙吉兰溶于甲醇中，与溶于甲醇中的酒石酸溶液进行反应，得到雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述酒石酸溶液的浓度为0.05～0.16g/ml，优选为0.09～0.12g/ml。8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(i)中，所述反应的温度为45～85℃，优选为50～80℃，进一步优选为55～75℃；优选地，所述反应的时间为0.5～2.5h，优选为1～2h；优选地，所述反应结束后，降温析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温，搅拌，再次降温，搅拌析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温至20～70℃，搅拌0.5～3.5h，再次降温至-10～25℃，搅拌0.5～3.5h析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，所述反应结束后，降温至40～50℃，搅拌1～3h，再次降温至0～15℃，搅拌1～3h析晶，过滤，即得雷沙吉兰酒石酸盐；优选地，在降温析晶的过程中加入晶种。9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述雷沙吉兰酒石酸盐与甲磺酸的质量比为(1～3.8):1，优选为(2～2.8):1；优选地，所述反应的溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或多种组合，进一步优选为异丙醇；优选地，所述雷沙吉兰酒石酸盐与溶剂的用量比为0.05～0.35g/ml，优选为0.1～0.3g/ml，进一步优选为0.15～0.25g/ml，更进一步优选为0.2g/ml；优选地，将雷沙吉兰酒石酸盐溶于反应的溶剂中，与溶于反应的溶剂中的甲磺酸溶液反应，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选为，将雷沙吉兰酒石酸盐溶于异丙醇中，与异丙醇中的甲磺酸溶液反应，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选地，所述甲磺酸溶液的浓度为0.30～0.54g/ml，优选为0.39～0.45g/ml。10.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述反应的温度为30～100℃，优选为50～80℃；优选地，所述反应的时间为0.5～3.5h，优选为1～3h；优选地，所述反应结束后，加入甲基叔丁基醚，降温析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选地，所述反应结束后，降温至30～50℃，加入甲基叔丁基醚，保温搅拌，再次降温至-5～
15℃，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰；优选地，所述反应结束后，降温至30～50℃，加入甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～2h，再次降温至-5～15℃，搅拌1～2h析晶，过滤，得到甲磺酸雷沙吉兰。

技术总结

本发明涉及化学物质制备技术领域，公开一种甲磺酸雷沙吉兰的合成方法。本发明所提供的一种外消旋体雷沙吉兰的合成方法，以1-茚酮为原料，在还原剂作用下，与炔丙胺反应，得到外消旋体雷沙吉兰，该方法仅需4～7h即能反应完全，解决了现有技术中反应时间长的问题，工业更实用。另外，本发明通过环合、还原胺化、拆分、成盐，较高收率地得到合格的雷沙吉兰原料药，其具有原料易得，工艺简洁，效率高，杂质少，对环境污染较少，适合工业化生产等优点。适合工业化生产等优点。适合工业化生产等优点。