一种适用于儿童服用的克拉霉素药物组合物

一种适用于儿童服用的克拉霉素药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于儿童服用的克拉霉素药物组合物 及其制备方法和用途。

背景技术

克拉霉素为第二代大环内酯类抗生素，抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋 白体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。克拉霉素对革兰氏阳性菌、多种革兰氏阴性菌有 抗菌作用，此外对厌氧菌及其他病原体，如支原体、衣原体以及军团菌仍有较强的抗菌作 用。本品的特点是体外抗菌活性并不显著优于红霉素，体内对金黄葡萄菌、肺炎双球菌、 化脓性链球菌、流感嗜血菌的抗菌活性却较红霉素强2-10倍。克拉霉素对粘膜炎莫拉氏菌、 多杀巴斯德氏菌、空肠弯曲菌和胎儿弯曲菌、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌，嗜肺军团菌及厌 氧球菌的抗菌作用均较红霉素强，对幽门螺旋杆菌、沙眼衣原体、肺支原体的抗菌作用是本 类抗生素中最强的，此外克拉霉素是艾滋病患者分支杆菌感染的首选药物。

克拉霉素的半衰期长，对酶稳定、组织渗透性强，能很快的分布到除中枢神经系统 外的身体各种组织和体液中，约2h血浆浓度达峰值，尤其在鼻黏膜、扁桃体和肺中浓度高。

克拉霉素在免疫细胞内的浓度高于细胞外20-30倍，还可以主动刺激单核巨噬细 胞，增强其抗菌活性，此外克拉霉素与该品在肝脏的主要代谢产物14-羟基克拉霉素呈相加 或协同作用，因而其抗菌活性也有一定的提高。

克拉霉素抗菌活性强、生物利用度高，较红霉素易于胃肠道吸收，半衰期较长，组 织分布广而且浓度高，具有非常广泛的临床应用。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖道感染、 消化道感染、皮肤和软组织感染等。克拉霉素对非淋球菌性尿道炎和衣原体及未知病 原的宫颈炎有特效。由于它本身渗透性强，感染部分药物浓度高，对急慢性上下呼吸道感染 的临床诊愈率高于90％，而且安全方便。

P.O.Erah等研究发现克拉霉素在水溶液中的稳定PH范围为5.0-8.0，在PH2.0的水 溶液中降解半衰期为1.3±0.5h，而在PH2.0胃液中的降解半衰期为1.0±0.04h(Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1997，39：5-12).另外Nakagawa等的研究结果为：在 PH1.39时克拉霉素的降解半衰期为17分钟(ChemPharmBull(Tokyo).1992Mar；40(3)：725- 8)，这表明克拉霉素在胃液中不稳定，这也和克拉霉素普通口服制剂的生物利用度较低相 符合；克拉霉素的肠溶制剂虽然可以避免药物在胃液酸性环境下降解，解决克拉霉素降解 产物引起的胃部不良反应的问题，但是肠溶制剂无疑延迟的药物的起效时间。同时克拉霉 素具有强烈的苦味，水溶性极差，二者叠加造成其长久的苦味，患者的依从性很差。

克拉霉素(Clarithromycin)，化学名为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11R，12R，13S，14R)- 4-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-D-吡喃半乳糖基)氧基]-14-乙基-12,13-二羟基- 7-甲氧基-3,5,7,9,11,13-六甲基-6-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-二氯-己吡喃糖 基]氧基]氧杂环十四烷-2,10-二酮，分子式：C₃₈H₆₉NO₁₃，分子量为748，结构式如下：

目前国内市场上占有率最大的克拉霉素颗粒产品为安博维公司的克拉霉素干混 悬剂，商品名克拉仙，为肠溶颗粒剂。

苦味和其他味觉一样，是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器 是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸 展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部 微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使 味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走 神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经 过神经中枢的整合最终产生苦味感知。

由此可知，克拉霉素等大环内脂类抗生素引起的苦味，其实质上为服药后残留的 不溶性克拉霉素引起的。

尽管现有技术中公开了诸多解决克拉霉素颗粒制剂苦味的技术方案，但是其工艺 复杂，一般为将其制备成肠溶包衣颗粒或微丸，再加入甜味剂制成，如此既解决了克拉霉素 胃酸中降解的问题，同时又通过包衣解决了其苦味问题，但是其工艺复杂，肠溶制剂与普通 胃溶制剂相比，起效时间延后。

综上所述，本领域仍存在这样的需要：提供一种快速起效的，解决苦味的稳定的克 拉霉素颗粒制剂，便于老人和儿童等口服药物困难的人。

发明内容

如上所述，克拉霉素水溶性差，其普通颗粒制剂在口服后，由于克拉霉素在口腔中 的残留，形成长久的苦味。同时其在胃液的酸性环境中不稳定，易于降解，从而产生胃部刺 激性。

基于此，发明人经过深入研究设计得到了一种适用于儿童服用的克拉霉素药物组 合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型颗粒剂。

所述适用于儿童服用的克拉霉素药物组合物，由主药克拉霉素，甜味剂，缓释材 料，助悬剂，pH提升剂，助流剂和填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型颗粒 剂：

1)取克拉霉素原料药粉碎，过200目筛，备用；

2)取甜味剂，填充剂，助悬剂与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％乙醇制 粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，pH提升剂，混合均匀，纯化水制粒，干燥，整粒，得载药颗 粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂，混合均匀，得克拉霉素颗粒产品； 其特征在于，所述pH提升剂为碳酸氢钠，所述缓释材料为HPMC K15M；在给药时，将此组合物 置于200ml常温饮用水中，搅拌混悬，之后以液体形式给药，液体药物的pH值不小于8.0。

所述含有克拉霉素的药物组合物中，甜味剂为蔗糖，助流剂为胶态二氧化硅，所述 填充剂为微晶纤维素，所述助悬剂为十八醇。

所述含有克拉霉素的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

所述适用于儿童服用的含有克拉霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成 颗粒剂：

1)取克拉霉素原料药，蔗糖，碳酸氢钠粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％ 乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，碳酸氢钠，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得 载药颗粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得克拉 霉素颗粒产品。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请：

发明人在对克拉霉素制剂的研究过程中，发现人类对于克拉霉素等大环内酯类抗生素 苦味感觉，源于其未溶解的药物在口腔中的残留，基于残留克拉霉素苦味的对抗，发明人尝 试在服用具有苦味的克拉霉素颗粒后，仍然感觉苦味的时候，服用一些甜味剂，蔗糖，发现 感觉苦味被明显抑制。基于此，发明人尝试将蔗糖制备成缓释颗粒，在克拉霉素颗粒服用的 时候，缓慢释放蔗糖，以达到对于口腔中残留的克拉霉素矫味的目的，实验结果证明，效果 良好。

此外，克拉霉素在胃酸环境下易被降解产生杂质，同时产生胃部不良反应，主要原 因为克拉霉素对胃酸不稳定。发明人尝试在上述颗粒的基础上加入pH提升剂，碳酸氢钠，服 药时提高胃部液体的pH值，降低药物的降解，试验结果证明，效果同样良好。

在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了矫味效果良好，在胃 部稳定的克拉霉素颗粒制剂，此颗粒剂工艺简单，质量可控，适用于儿童服用，同时适用于 工业化生产。

实验一：辅料相容性试验

将克拉霉素原料药；克拉霉素原料药分别与蔗糖、碳酸氢钠，碳酸钠，微晶纤维素按照 重量比1:5，混合均匀，克拉霉素原料药与助流剂胶态二氧化硅按重量比20:1，混合均匀，分 别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条 件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测克拉霉素含量及有关物质。检测数据如下表所 示。

表1克拉霉素原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

表2克拉霉素原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％± 5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药克拉霉素在RH20％±5％条件下经 过60℃高温，强光条件下存储，与克拉霉素原料药相比，无明显变化。即克拉霉素与微晶纤 维素、蔗糖、碳酸氢钠，碳酸钠以及胶态二氧化硅相容性良好，可以与上述辅料在固态状态 下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

实验二：处方筛选实验

为了提升颗粒制剂分散在水中的pH值，在四个处方中分别添加不同剂量碳酸氢钠，同 时根据碳酸氢钠的加入量调整了缓释甜味剂，即蔗糖，微晶纤维素，十八醇，HPMC K15M的总 量，最后对于缓释甜味剂中各个组分的比例做了调整：

制备工艺：

1)取克拉霉素原料药，蔗糖，碳酸氢钠粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量蔗糖，微晶纤维素，助悬剂十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀， 以95％乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，碳酸氢钠，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得 载药颗粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得克拉 霉素颗粒产品。

苦味检测：

取上述处方1-4颗粒，每袋颗粒以200ml常温水，混悬，以6名儿童志愿者(8-10岁)口含 15s，之后服下，模拟药物口服过程，结果记录如下：

表3处方1-4克拉霉素颗粒苦味测试结果

从上述结果可以看出，处方1，处方2颗粒无后苦味，并略显甜味，6名志愿者均表示 满意。

模拟胃液pH值检测：

按中国药典2015版，制剂通则所述，取处方1-4克拉霉素颗粒样品各三袋，分别置盛有 200ml纯化水的烧杯中，水温约为20℃，静置5min观察有无沉降,同时测定pH值1。之后向盛 有药液的烧杯中分别投入100ml pH1.2盐酸(模拟胃液的低pH值及容量)，混合均匀，测定混 悬液pH值2，试验结果如下：

如上试验结果所示，处方中添加了蔗糖作为甜味剂，同时将蔗糖制备成缓释微丸， 并添加助悬剂，使其可以悬浮的水中，并缓慢释放出蔗糖，以缓解克拉霉素原料药残留带来 的苦味，试验证明处方中添加394mg及以上的蔗糖可以起到克服苦味的作用。

此外通过在处方中添加碳酸氢钠作为pH值提升剂，在服药后，可以用于提升胃液 的pH值，借以缓解酸性环境对克拉霉素的破坏，降低杂质，减轻副作用。试验证明，处方中添 加2000mg碳酸氢钠既可有效提高最终溶液pH值，并且再增加碳酸氢钠用量，pH值提高有限， 可能的原因是碳酸氢钠作为弱碱，存在一定的解离限制。

经过上述筛选，确定了一个规格(125mg)的克拉霉素颗粒的处方及制备工艺，将此 规格处方放大2倍得如下250mg规格颗粒处方：

所述含有克拉霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取克拉霉素原料药，蔗糖，碳酸氢钠粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％ 乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，碳酸氢钠，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得 载药颗粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得克拉 霉素颗粒产品。

实验五：6个月加速稳定性实验。

取上述2个规格颗粒剂(实施例1-2)及安博维公司生产125mg规格市售颗粒剂(含 包装)三组样品分别编号A-C分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0 月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表4实施例与市售颗粒剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的克拉霉素颗粒 剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化， 但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.18％，总杂质均低于1.7％；与之相对应，市售克 拉霉素颗粒剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.3％， 总杂质则超过2.5％。

基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的克拉霉素颗粒剂在加速 条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售颗粒剂，即通过本发明的处方和 工艺使克拉霉素颗粒剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的苦味得 到明显的改善，适合儿童服用，并且为普通胃溶制剂，与市售肠溶克拉霉素颗粒相比，在迅 速起效的同时，降低了原料药的降解，避免了由杂质带来的胃部不良反应。从而使得本发明 具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域 的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本 发明的保护范围之内。

实施例1 125mg规格克拉霉素颗粒剂制备(单位：g)

处方：

所述含有克拉霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取克拉霉素原料药，蔗糖，碳酸氢钠粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％ 乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，碳酸氢钠，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得 载药颗粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得克拉 霉素颗粒产品。

实施例2250mg规格克拉霉素颗粒剂制备(单位：g)

处方：

所述含有克拉霉素的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成颗粒剂：

1)取克拉霉素原料药，蔗糖，碳酸氢钠粉碎，过200目筛，备用；

2)取处方量蔗糖，微晶纤维素，十八醇与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀，以95％ 乙醇制粒，滚圆，干燥，得缓释甜味剂颗粒；

3)取处方量克拉霉素原料药，碳酸氢钠，混合均匀，纯化水制粒，干燥，40目筛整粒，得 载药颗粒；

4)取处方量克拉霉素载药颗粒，缓释甜味剂，助流剂胶态二氧化硅，混合均匀，得克拉 霉素颗粒产品。