一种用于脊髓损伤的西药组合及用途

一种用于脊髓损伤的西药组合及用途

技术领域

本发明涉及西药技术领域，具体是一种用于脊髓损伤的西药组合及用途。

背景技术

脊髓损伤是脊柱骨折的严重并发症，由于椎体的移位或碎骨片突出于椎管内，使 脊髓或马尾神经产生不同程度的损伤。会伴发于颈椎、胸椎、胸腰、腰椎、骶椎骨折，导致肢 体运动障碍、感觉障碍、大小便障碍。多见于青壮年，男性居多，最常见的损伤部位为中低颈 髓，其次是胸腰交界处。

脊髓损伤由原发性损伤和继发性损伤组成，原发性损伤是由撞击、切割、出血压迫 等机械外力导致的组织损伤，一般为不可逆损伤；继发性损伤是在脊髓原发性损伤的基础 上由水肿、炎症反应、钙超载、缺血-再灌注等病理生理过程导致的组织的损害，这种损害在 原发伤之后继续发展几天至几个月，多具可逆性及可调控性，对其控制水平直接影响到最 终脊髓功能恢复程度。

对于脊髓损伤患者，除及时有效地稳定脊柱、解除脊髓压迫等以外，早期予以 有效的药物也不可忽视，脊髓损伤后的药物目的主要是1、减少脊髓损伤后早期创 伤、炎症等的有害作用；2、对脊髓再生的促进并阻止抑制因子的影响；3、支持轴突再生并促 进其与靶器官的联系等。

近年来虽然对脊髓损伤的病理生理机制进行了大量的研究，以甲基强的松龙 (methylprednisolone，MP)为代表的药物在临床应用中也取得了一定的疗效，但药物的不 良反应及其给药局限性使得人们仍在继续寻求有效的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种给药窗口宽、效果持久、无明显不良反应的用于 脊髓损伤的西药组合及用途。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组成；其中，甲氨蝶呤 和呋喃妥因的质量比为0.09-0.13：1。

作为本发明进一步的方案：所述的甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.10-0.12：1。

作为本发明进一步的方案：所述的甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.11：1。

所述的西药组合在制备脊髓损伤药物中的用途。

作为本发明进一步的方案：所述的西药组合的成人注射剂量为1.9-2.1mg/kg，给 药时间为脊髓损伤后6-12h。

作为本发明进一步的方案：所述的西药组合的成人注射剂量为2.0mg/kg，给药时 间为脊髓损伤后6h。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过对脊髓损伤造模动物的试验，发 现本发明西药组合能够降低细胞的凋亡，促进神经元的存活，抑制胶质瘢痕的形成，并显著 提高后动物的BBB评分，表明本发明西药组合对于脊髓损伤后的运动功能恢复具有显 著的促进作用。与目前临床上用于脊髓损伤的常用药物甲基强的松龙相比，本发明西 药组合的给药窗口更宽，效果更加持久，远期效果更好。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。

实施例1

本发明实施例中，一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组 成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.09：1。

实施例2

本发明实施例中，一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组 成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.10：1。

实施例3

本发明实施例中，一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组 成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.11：1。

实施例4

本发明实施例中，一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组 成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.12：1。

实施例5

本发明实施例中，一种用于脊髓损伤的西药组合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因组 成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的质量比为0.13：1。

上述实施例中，所述的用于脊髓损伤的西药组合的制备步骤为：以甲氨蝶呤 和呋喃妥因为有效成分，利用药剂学上可接受的工艺和辅料，制成冻干粉针剂。

为了验证本发明西药组合对脊髓损伤的作用，现构建大鼠的脊髓损伤模型， 以临床上脊髓损伤的标准药物——甲基强的松龙(methylprednisolone，MP)作为对比 药物，利用本发明西药组合和对比药物这两种类型的药物进行研究，其中，如无特殊说明， 所用的试验方法均为常规方法，所用的药材原料、试剂材料等均为市售购买产品。

一、本发明西药组合对脊髓损伤的试验

采用8w龄雌性Wistar大鼠，应用纽约大学(NYU)标准脊髓损伤打击器(Impactor ModelII)在大鼠胸10节段打击脊髓，构建脊髓损伤的动物模型。损伤后8h，分别将实施例1- 5制得的西药组合以12.6mg/kg(该剂量是通过人的给药剂量×大鼠与人的剂量换算系数 6.3而来)的剂量腹腔注射给药，每天一次持续至损伤后2w，作为1-5组；损伤后8h，将甲 基强的松龙以30mg/kg的剂量尾静脉注射给药，每天一次持续至损伤后2w，作为对照1组；损 伤后8h，采用生理盐水作为对照2组。采用BBB评分法分析损伤后8h给药的大鼠后运动 功能的恢复情况，采用TUNEL、NF-200和GFAP染观察各组后试验动物的功能恢复、损 伤后细胞凋亡、神经元存活数量以及胶质瘢痕的大小，试验结果如表1-2所示。

表1各组的BBB评分结果

项目 1d 3d 1w 2w 3w 4w 5w 6w 7w 8w

1组 0.5 1.5 3.5 5.7 7.7 9.6 10.5 10.9 11.6 11.6

2组 0.5 1.6 3.7 5.8 7.8 9.7 10.7 11.0 11.6 11.6

3组 0.6 1.7 3.8 6.1 7.9 9.8 10.8 11.1 11.7 11.7

4组 0.6 1.7 3.7 5.9 7.8 9.7 10.7 11.1 11.7 11.7

5组 0.5 1.6 3.5 5.8 7.6 9.6 10.6 10.9 11.6 11.6

对照1组 0.0 0.0 0.8 1.5 2.0 2.7 4.2 4.5 4.8 4.7

对照2组 0.0 0.0 0.2 1.2 2.0 2.5 3.9 4.0 3.9 3.9

表2各组的TUNEL、NF-200和GFAP染观察结果

项目 TUNEL NF-200 GFAP

1组 31000 65000 54000

2组 31000 66000 53000

3组 30000 67000 51000

4组 30000 65000 53000

5组 31000 65000 54000

对照1组 43000 39000 73000

对照2组 45000 36000 79000

由表1和表2可以看出：1-5组的BBB评分显著高于对照1-2组，表明采用本发明 西药组合可以显著促进大鼠损伤后的功能恢复；1-5组的大鼠的细胞凋亡数量、 GFAP表达水平显著低于对照1-2组，神经元数量显著高于对照1-2组，说明本发明西药组合 在损伤后对局部组织细胞具有保护作用，可在损伤后保护神经元的存活，促进神经元的再 生修复，同时抑制慢性期胶质瘢痕的形成，促进损伤后的组织修复与功能恢复。

上述试验结果表明，与对照1-2组相比，1-5组显著降低了损伤后急性期细胞 的坏死及凋亡，促进了神经元的存活与修复；远期则缩小了胶质瘢痕的范围、促进了大鼠损 伤后的功能恢复。由此表明，本发明西药组合对脊髓损伤具有确定的疗效，其中实施例3制 得的西药组合效果最佳。

二、不同时间给药时，实施例3制得的西药组合与甲基强的松龙的效果对比

通过不同时间给药时，实施例3制得的西药组合与甲基强的松龙的疗效对比，确定 本发明西药组合对于脊髓损伤临床方案的有效性。

将8周龄雌性Wistar大鼠分为三组(每组30只)，应用纽约大学(NYU)标准脊髓损伤 打击器(Impactor ModelII)在大鼠胸10节段打击脊髓，选取打击后即刻(0h)、3h、6h、9h、 12h、18h、24h七个给药时间，对3组动物分别进行生理盐水、甲基强的松龙和实施例3制得的 本发明西药组合并持续2w，观察大鼠的恢复情况，试验结果如表3-4所示。

表3不同时间给药的各组NF200染观察结果

项目 本发明西药组合组 甲基强的松龙组 生理盐水对照组

0h 22 118 1.1

3h 67 40 /

6h 145 31 /

9h 129 28 /

12h 108 20 /

18h 46 14 /

24h 18 8 /

表4不同时间给药的各组GFAP染观察结果

由表3和表4可以看出：在大鼠损伤后6h给药时，本发明西药组合组大鼠的神 经元数量显著高于甲基强的松龙组大鼠的神经元数量，而甲基强的松龙在早期疗 效较明显，但随着给药时间的推迟其效果显著下降；在大鼠损伤后6h给药时，本发明西药组 合组对胶质瘢痕的抑制作用最显著，且其对胶质瘢痕的抑制效果显著高于甲基强的松 龙组。综上，损伤后6h给药能够更好地发挥本发明西药组合对脊髓损伤的效果。

综上，甲基强的松龙在损伤早期的效果较显著，但其疗效随给药时间的推迟 而降低，给药窗口较窄，远期效果有限；而本发明西药组合的效果更加持久，给药窗口 期更宽，远期疗效显著。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论 从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。