新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为PDE4

新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为PDE4

技术领域

本发明涉及在药物工业中用于制造药物组合物的新的羟基-6- 杂芳基菲啶衍生物。

背景技术

国际专利申请WO 99/57118和WO 02/05616描述了作为PDE(磷 酸二酯酶)4抑制剂的6-苯基菲啶。

在国际专利申请WO 99/05112中，取代的6-烷基菲啶被说成是 支气管药物。

在欧洲专利申请EP 0490823中，提到双氢异喹啉衍生物可用于治 疗哮喘。

国际专利申请WO 00/42019公开了作为PDE4抑制剂的6-芳基菲 啶化合物。

国际专利申请WO 02/06270公开了6-杂芳基菲啶作为PDE4抑制 剂。

国际专利申请WO 97/35854公开了作为PDE4抑制剂的在6位取 代的菲啶化合物。

国际专利申请WO 2004/019944和WO 2004/019945公开了作为 PDE4抑制剂的羟基取代的6-苯基菲啶化合物。

发明内容

现已发现，下面详细描述的新的2-或3-羟基-6-杂芳基菲啶 化合物，由于未曾预料的和复杂的结构变化而不同于先前已知的化合 物，并具有令人惊奇和特别优越的性能。

因此本发明的第一方面(方面A)涉及式I化合物，以及这些化合物 的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐，

其中

R1是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C环烷基甲 氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，

R2是羟基，1-4C烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲 氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基， 或者其中

R1和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基基团，

R3是氢或1-4C-烷基，

R31是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，和

R5是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢或1-4C-烷基，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，

Har可任选被R6和/或R7和/或R8取代，是一个5-10元单环或 稠合双环的不饱和或部分饱和的杂芳基团，它含有1-4个独立选自 氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基， 羧基，羟基，氧基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟 取代地1-4C-烷基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的N原子一起形成一个杂环Het1，其 中

Het1可任选地被R611取代，是一个3-7元的饱和或不饱和的单 环杂环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选地含1-3 个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C- 烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基或是一或二-1 -4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

本发明在作为方面A的一项实施方案的第二方面(方面B)中进一步 涉及式I化合物及这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其 中

R1是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基 甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷 氧基，

R2是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基 甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷 氧基，

或者其中R1和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R31是氢或1-4C-烷基，

或者，在本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，和

R5是氢或1-4C-烷基，

或者在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢或1-4C-烷基，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，

Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个5-10元单环 或稠合双环不饱和或部分饱和的杂芳基，其中含1-4个独立选自氧、 氮和硫的杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基， 羟基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C -烷基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，

其中

Het1可任选地被R611取代，是一个3-7元饱和或不饱和单环杂 环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选含有1-3个独 立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C -烷硫基，羟基，氨基，或是一或二-1-4C-烷氨基，

R8是卤素。

本发明在作为方面A的一项实施方案的第三方面(方面C)，还涉及 式I化合物及这些化合物的对映体，以及盐、N-氧化物和N-氧化物 的盐，其中

R1是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基 甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷 氧基，

R2是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基 甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷 氧基，

或者其中R1和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R4是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，和

R5是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢或1-4C-烷基，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基 -2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1 -4C-烷基，

Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基， 羧基，羟基，氧基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟 取代的1-4C-烷基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

Het1可任选地被R611取代，是一个3-7元的饱和或不饱和单环 杂环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选地含有1-3 个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C- 烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基或是一或二-1 -4C-烷氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

1-4C烷基代表有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提到的实 例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、优选是乙基和 甲基。

1-7C-烷基代表有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提到的 实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新 己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二 甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或 甲基。

1-4C-亚甲基是有1-4个碳原子的直链亚烷基基团。这方面可 提到的实例是亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、三亚甲基( -CH₂-CH₂-CH₂-)和四亚甲基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)基团。

1-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有一个有1-4个碳原子的直 链或支链烷基的基团。可提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、优选是乙氧基和甲氧基。

2-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有一个有2-4个碳原子的直 链或支链烷基的基团。可提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、优选是乙氧基。

1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基代表被上述一个1-4C-烷氧基 取代的一个上述的2-4C-烷氧基。可提到的实例是2-甲氧乙氧基、 2-乙氧乙氧基和2-异丙氧乙氧基。

3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基 和环庚氧基，其中优选的是环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。

3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基 甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选的是环丙基甲氧基、 环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。

作为完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，可以提及例如 2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特别是1，1，2，2 -四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基以及优选的二氟甲氧 基。“基本上”在这里意味着该1-4C-烷氧基的一半以上的氢原子 被氟原子置换。

作为完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，可以提及例如2，2，3，3，3 -五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特别是1，1，2，2-四氟乙基、 2，2，2-三氟乙基、三氟甲基，尤其是二氟甲基。“基本上”在这里意 味着该1-4C-烷基的一半以上的氢原子被氟原子置换。

作为完全或部分氟取代的1-4C-烷基，可以提到例如2，2，3，3，3- 五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三 氟乙基、三氟甲基、二氟甲基，特别是2，2-二氟乙基。

1-2C-亚烷基二氧基代表例如亚甲二氧基[-O-CH₂-O-]和 亚乙二氧基]-O-CH₂-CH₂-O-]基团。

1-4C-烷氧基-1-4C烷基代表被上述一个1-4C-烷氧基取代 的一个上述的1-4C烷基。可提到的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基 和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。

1-7C-烷基羰基代表一个除羰基外还含有一个上述的1-7C- 烷基的基团。可提到的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。

羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基基团。可提到 的实例是2-羟基乙基和3-羟基丙基。

除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基还含有一或二个上述 的1-4C-烷基。二-1-4C-烷基氨基是优选的基团，特别是二甲基 -、二乙基-或二异丙基氨基。

在本发明的含义内，卤素是溴、氯或氟。

1-4C-烷氧基羰基代表一个除羰基外还含有一个上述的1-4C -烷氧基的基团。可提到的实例是甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基。

1-4C-烷硫基代表除硫原子外还含有一个上述的1-4C-烷基 的基团。可提到的实例是丁硫基、丙硫基，以及优选的乙硫基和甲硫 基。

吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。

这里使用的“氧基”一词是指一个与C或双键的氧原子，它与所 连接的碳原子一起形成一个羰基或酮基(C＝O)。作为(杂)芳环的取代基 的氧基在其结合位造成了用-C(＝O)-置换＝C(-H)-。显然氧取代基 在(杂)芳环上的引入破坏了(杂)芳香性。

当A具有“键”的含义时，-N(R61)R62部分则与Har基团直接 连接。

Har可任选被R6和/或R7和/或R8取代，代表一个稳定的5-10 元单环或稠合双环不饱和(杂芳族)或部分饱和的杂芳基团，其中含有1 -4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。

更准确地说，Har是通过一个碳环原子与三环的菲啶部分键合， 因此所有的位置异构物均在考虑之内。

在根据本发明的实施方案细则(细则1a)中，Har可任选地被R6和 /或R7取代，是一个9或10元苯并稠合的部分饱和的杂芳基双环基团， 其中含有独立选自氧、氮和硫的1至2个杂原子，特别是其中

R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是卤 素，适合为氟，

R7是卤素，适合为氟。

在根据本发明的细则1a的次细则中，Har可任选地被R6和/或R7 取代，是一个9或10元的部分饱和和双环杂环基团，含有一个无杂原 子的苯环并在另一环中含有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子， 特别是其中，

R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是卤 素，适合为氟，

R7是卤素，适合为氟。

根据此细则1a，Har可以包括但不限于二氢吲哚基，异二氢吲哚 基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基， 苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，苯并二氧杂环己烷基(即，二氢苯并[1，4]二 氧杂环己烯基)，二氢苯并吡喃基，或二氢苯并[1，4]嗪基，及它们的 R6和/或R7取代的衍生物。

根据细则1a，合适的Har基团的实例，可以提到但不限于：苯并 [1，4]二氧杂环己烷基(即，二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基)，苯并[1，3]二 氧杂环戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。

根据细则1a，作为更具体的合适Har基团的实例，可以提到但不 限于苯并[1，4]二氧杂环己烷-6-基(即，二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯- 6-基)，苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环 戊烯-5-基。

在本发明的另一实施方案细则(细则1b)中，Har是Cyc1，其中Cyc1 是式Z的部分芳族基团

其中

G可任选被R6和/或R7取代，是5或6元的饱和或部分不饱和的 杂环，其中含有独立选自氮、氧和硫的1或2个杂原子，

借此该Cyc1环系通过苯环上可被取代的任何碳原子与母体分子基 团连接，其中

R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是卤 素，例如氟，

R7是卤素，例如氟。

作为根据细则1b的Cyc1的实例，可以提到但不限于：二氢吲哚 基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃 基，2，3-二氢苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，或二氢苯并[1，4]嗪 基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，或4-甲基-3，4-二氢苯 并[1，4]嗪基。

在根据本发明的另一实施方案细则(细则1c)中，Har是Cyc1，其 中Cyc1可任选被卤素(特别是氯)在其苯环上取代，是二氢吲哚基、异 二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或3，4-二氢苯并[1，4]嗪基， 或者特别是，1-甲基二氢吲哚基、2-甲基异二氢吲哚基，1-甲基四 氢喹啉基，2-甲基四氢异喹啉基，或4-甲基-3，4-二氢苯并[1，4] 嗪基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、苯并[1，3]二氧杂 环戊烯基、二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、苯并吡 喃基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，借此该Cyc1环系通过任 何可取代的苯环碳原子与母体分子基团连接；例如苯并[1，3]二氧杂环 戊烯-5-基，二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪- 7-基。

在根据本发明的又一实施方案细则(细则2a)中，Har可任选地被 R6取代，是一个9或10元的稠合双环不饱和(杂芳族)杂芳基团，其中 含有独立选自氧、氮和硫的1至4个杂原子，特别是其中R6是1-4C -烷基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基。

在根据本发明的细则2a的一项次细细则中，Har可任选地被R6 取代，是一个9或10元的双环不饱和(杂芳族)杂芳基团，其中含有一 个无杂原子的苯环，并在另一环中含有1-3个独立选自氧、氮和硫的 杂原子，

特别是其中

R6是1-4C-烷基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基。

根据这一细则2a，Har可以包括但不限于在以下细则3a或3b中 叙述的稳定的Har基团苯并稠合衍生物，例如，苯并噻吩基、苯并呋 喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 异唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、 喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基；或吲嗪 基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基；以及它们的R6取代的衍生物。

作为根据细则2a的Har基团的合适实例，可以提到但不限于喹啉 基、苯并呋咱基或苯并噻唑基。

作为根据细则2a的合适Har基团的更具体实例，可以提到但不限 于喹啉-6-基、苯并呋咱-5-基或苯并噻唑-6-基。

在根据本发明的另一实施方案细则(细则2b)中，Har是Cyc2，其 中Cyc2可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元稠合 双环的全芳族环系，其中含有选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，并且 该Cyc2环由以下组分构成：

第一组分(组分m)，它是一个苯环或一个含1或2个氮原子的6元 单环杂芳基环(例如吡啶)，

以及与第一组分m稠合的第二组分(组分n)，它是一个5或6元单 环杂环，含有独立选自氮、氧或硫的1-3个杂原子。

在一项具体的实例方案中，所述的Cyc2环系是通过组分m的任何 可取代的环碳原子连接在母体分子基团上。

在另一实施方案中，所述的Cyc2环系可以通过组分n的任何可取 代的环碳原子连接在母体分子基团上。

根据此细则2b，Har可以包括但不限于在以下细则3a或3b中所 述Har基团的稳定的苯并或吡啶并稠合衍生物，例如，苯并稠合基团： 苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并唑基，苯并噻唑基，吲唑基， 苯并咪唑基，苯并异唑基，苯并异噻唑基，苯并呋咱基，苯并三唑基， 苯并噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基， 噌啉基，异吲哚基，异呋喃基或异苯并噻吩基，或吡啶稠合基团：吡 唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基)，吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶 基；以及吲嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基；和它们的R6和/或R7和 /或R8取代的衍生物，其中R6、R7和R8具有本发明的说明中指出的 含义。

在更详细的实例中，根据此细则2b，Har可以包括但不限于：喹 啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并三唑基或吡唑并吡啶基(例如吡 唑并[3，4-b]吡啶基)；以及它们的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物， 例如1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4- 甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基。

此外在更详细的实例中，根据此细则2b，Har可以包括但不限于： 苯并噻唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，1H-甲基苯并咪唑 基，或1-甲基吲唑基，这些基团可以通过苯环与母体分子基团连接。

此外在更详细的实例中，根据此细则2b，Har可以包括但不限于： 苯并二唑基(例如苯并呋咱基)，苯并三唑基，1H-甲基苯并三唑基或 苯并噻二唑基(例如苯并[1，2，3]噻二唑基)，这些基团可以通过苯环连接 到母体分子基团上。

此外在更详细的实例中，根据此细则2b，Har可以包括但不限于： 喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基或噌啉基，从而这些基团可 以通过苯环与母体分子基团连接。

作为根据细则2b的合适的Har基团的实例，可以提到例如但不限 于：喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-苯 并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶基，以及苯并[1，2，3]噻二唑基和喹喔啉基。

作为根据细则2b的合适Har基团的更具体的实例，可以提到但不 限于例如喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲 基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-基，以及苯并[1，2，3]噻二唑-5-基和喹喔啉-5- 基。

在本发明的另一个实施方案细则(细则3a)中，Har可任选地被R6 和/或R7和/或R8取代，是一个5或6元的单环不饱和(杂芳族)杂芳基 团，其中含有独立选自氧、氮和硫的1-4个杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基， 羟基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-4C- 烷基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

Het1可任选地被R611取代，是一个3-7元饱和或不饱和的单环 杂环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选地含有独立 选自氧、氮和硫的1-3个其它杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C -烷硫基，羟基，氨基或者是一或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素。

在本发明的另一实施方案细则(细则3b)中，Har可任选地被R6和 /或R7和/或R8取代，是一个5或6元的单环不饱和(全芳族)杂芳基团， 含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R6、R7和R8具有 本发明的说明书中指出的含义。

更准确地说，在根据本发明的细则3a或3b的一项实施方案中， Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个6元单环不饱和(杂 芳族)杂芳基团，其中含有1-3个，特别是1或2个氮原子。

此外，在细则3a和3b的另一实施方案中，Har可任选地被R6和 /或R7取代，是一个5元单环不饱和(杂芳族)杂芳基团，其中含有独立 选自氧、氮和硫的1-4个杂原子。

根据细则3a或3b，Har可以包括但不限于：呋喃基，噻吩基，吡 咯基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑 基(确切地说：1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)，噻二唑基(确切地说： 1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑 基)，二唑基(确切地说：1，3，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，2，3- 二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基 或哒嗪基；以及它们的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物。

在更详细的实施例中，根据细则3a或3b的Har基团可以包括但 不限于：异唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，以及它们的R6和/或 R7取代的衍生物；或是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，以及它们 的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物。

在更为详细的实施例中，根据细则3a的Har基团可以包括但不限 于：吡啶基，异唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，嘧啶基，吡嗪基或 哒嗪基，及其R6和/或R7取代的衍生物，其中

R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，吡啶基或吗啉-4-基，

R7是1-4C-烷氧基。

在更详细的实施例中，根据细则3a的Har基团可以包括但不限 于：异唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基，任选被吡啶基取代的噻唑 基；或是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡嗪基，它们均可任选地被R6和 /或R7取代，其中

R6是1-4C-烷氧基，一或二-1-4C-烷基氨基，吡唑-1-基， 咪唑-1-基，三唑-1-基或吗啉-4-基，

R7是1-4C-烷氧基或者一或二-1-4C-烷基氨基，

例如，6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4- 基，1-甲基咪唑-2-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧 基吡啶-3-基，3，6-二甲氧基哒嗪-4-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4 -基，2，6-双二甲氨基嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，6 -(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基或6- ([1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-基。

作为根据细则3a的合适Har的实例，可以提到但不限于例如：异 唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基，任选被吡啶基取代的噻唑基，或 是任选被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基或吗 啉-4-基，R7是1-4C-烷氧基。

作为根据细则3a的合适Har基团的更具体的实例，可以提到但不 限于例如：6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4- 基，异唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，2 -(吡啶-3-基)噻唑-4-基，或者，特别是2，6-二甲氧基吡啶-4- 基，尤其是2，6-二甲氧基吡啶-3-基。

在更详细的实施例中，根据细则3b的Har基团可以包括但不限 于：吡啶基，异唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，嘧啶基，吡嗪基或 哒嗪基，及其R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，其中

R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，羧基， 吡啶基，-1-基，吗啉-4-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是卤素或1-4C-烷氧基。

在更为详细的具体方案实施例中，根据细则3b的Har基团可以包 括但不限于：异唑基；N-(1-4C-烷基)咪唑基；任选被吡啶基取 代的噻唑基；吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，它们均可被R6和/ 或R7和/或R8取代，其中

R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，吡唑-1-基，咪唑-1- 基，-1-基或吗啉-4-基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷氧基或卤素，或任选被R6和/或R7和/或R8取 代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，-1-基， 吗啉-4-基，1-4C-烷氧基羰基或羧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷氧基或卤素。

作为根据细则3b的合适的Har基团的实例，可以提到但不限于例 如吡啶基、异唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒 嗪基，它们均可任选地被R6取代，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到但不限于例 如吡啶基、嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，它们均可任选地被R6和/或R7 和/或R8取代，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基， R8是1-4C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到但不限于例 如被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1 -4C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到例如但不限 于被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基， R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基或氯。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到例如但不限 于被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基， R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到例如但不限 于被R6取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基羰基或羧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到例如但不限 于被R6取代的吡啶基，其中R6是吗啉-4-基、-1-基、吡唑 -1-基或咪唑-1-基。

作为根据细则3b的合适Har基团的更具体的实例，可以提到例如 但不限于：吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基， 5-甲基吡嗪-2-基，异唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基 咪唑-5-基，2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-4 -基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-(甲氧 基羰基)吡啶-3-基，5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基，2，6-二甲氧基嘧 啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，8-三甲氧基嘧啶-5-基， 2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，6-(吗啉-4 -基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基) 吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或3-氯-2，6-二甲氧 基吡啶-4-基。

在更详细的实施例中，根据细则3b的Har基团还可以包括但不限 于吡啶基、异唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒 蓁基，及其R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1 -4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，吡啶基或-A-N(R61)R62， 其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中或者

Het1是-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉- 4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者

Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基，或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

在更详细的具体方案实施例中，根据细则3b的Har基团还可以包 括但不限于异唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基和任选被吡啶基取代 的噻唑基。

在更详细的具体方案实施例中，根据细则3b的Har基团还可以包 括但不限于：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，它们均可任选地被 R6和/或R7和/或R8取代，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1 -4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，吡啶基或-A-N(R61)R62， 其中

A是一个键或1-2C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基，或者

Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基，或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素或1-4C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的实例，还可以提到例如但不限 于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6取代，其中

R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C- 烷氧基羰基，羧基，羟基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-2C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

Het1是吡啶-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-1-基，或者

Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。

作为根据细则3b的合适的Har基团的实例，还可以提到例如但不 限于：

吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6和R7取代，其 中

R6是卤素，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氧基，或 -A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，和

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，或二-1 -4C-烷基氨基，

或者

吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6和R8取代，其 中

R6是-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，和

R8是卤素。

作为根据细则3b的合适的Har基团的实例，还可以提到例如但不 限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6和R7和R8取 代，其中

R6是1-4C-烷氧基或二-1-4C-烷基氨基，

R7是1-4C-烷氧基或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素或1-4C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适的Har基团的实例，还可以提到例如但不 限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均未被取代。

作为根据细则3b的合适Har基团的更详细的实例还可以提到例如 但不限于被R6取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基；1-4C-烷硫基， 特别是1-2C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，特别是1-2C-烷氧基 羰基；羧基，羟基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61是1-4C-烷基，特别是1-2C-烷基，

R62是1-4C-烷基，特别是1-2C-烷基。

作为根据细则3b的合适的Har基团的更详细的实例还可以提到但 不限于被R6取代的吡啶基，其中

R6是-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，或1-2C-亚烷基，特别是亚乙基，

R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其中

Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基。

作为根据细则3b的合适的Har的更详细的实例可以提到但不限于 被R6取代的吡啶基，其中

R6是-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其中

Het1是吡咯-1-基，三唑-1-基，或者特别是吡唑-1-基或咪 唑-1-基。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细实例，可以提到 但不限于被R6取代的嘧啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，或-A-N(R61)R62，其 中

A是一个键，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细的实例，可以提 到但不限于，

吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6和R7取代，其 中

R6是1-4C-烷氧基，和

R7是1-4C-烷氧基，

或者

R6是氧基，和

R7是1-4C-烷基，

或者

R6是1-4C-烷硫基，和

R7是1-4C-烷基，

或者

R6是卤素，和

R7是1-4C-烷硫基，

或者

R6是二-1-4C-烷基氨基，和

R7是1-4C-烷氧基，

或者

R6是二-1-4C-烷基氨基，和

R7是二-1-4C-烷基氨基；

或者

吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，它们均被R6和R8取代，其 中

R6是二-1-4C-烷基氨基，和

R8是卤素。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细实例，可以提到 但不限于被R6和R7取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基，和

R7是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基。

作为根据细则3b的合适Har基团的更详细实例，还可以提到但不 限于被R6和R7取代的吡啶基，其中

R6是氧基，和

R7是1-4C-烷基，特别是1-2C-烷基，

例如，N-(1-4C-烷基)吡啶酮基，如N-(1-2C-烷基)吡啶-2-酮 基。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细实例，可以提到 但不限于

被R6和R7取代的嘧啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基，和

R7是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基，

或者

R6是氧基，和

R7是1-4C-烷基，特别是1-2C-烷基，

或者

R6是1-4C-烷硫基，特别是1-2C-烷硫基，和

R7是1-4C-烷基，特别是1-2C-烷基，

或者

R6是卤素，特别是氯，和

R7是1-4C-烷硫基，特别是1-2C-烷硫基，

或者

R6是二-1-4C-烷基氨基，特别是二-1-2C-烷基氨基，和

R7是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基，

或者

R6是二-1-4C-烷基氨基，特别是二-1-4C-烷基氨基，和

R7是二-1-4C-烷基氨基，特别是二-1-2C-烷基氨基；

或者

被R6和R8取代的嘧啶基，其中

R6是二-1-4C-烷基氨基，特别是二-1-4C-烷基氨基，和

R8是卤素，特别是氯。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细的实例，可以提 到但不限于被R6和R7取代的哒嗪基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，特别是1-2C-烷氧基。

另外，作为根据细则3b的合适Har基团的更详细的实例，可以提 到但不限于：吡啶-3-基，吡啶-4-基，或吡嗪-2-基，它们均未 被取代。

更详细的根据细则3b的合适Har基团的实例可以提到但不限于未 被取代的嘧啶-5-基。

Het1可任选地被R611取代，代表一个稳定的3-7元全饱和或不 饱和(杂芳族)杂环基团，其中含有与R61和R62结合的氮原子并且任 选含有1-3个独立选自氮、氧和硫的其它杂原子。

在根据本发明的第一个方面(方面1)中，Het1可任选被R611在环 氮原子上取代，代表一个稳定的单环3-7元全饱和杂环基团，其中含 有与R61和R62结合的氮原子，并且任选含有选自氮、氧和硫的另一 个杂原子。

在根据本发明的第二个方面(方面2)中，Het1代表一个稳定的单环 5元不饱和(杂芳族)环系基团，其中含有R61和R62与之结合的氮原 子，以及任选存在的1-3个另外的氮原子。

根据方面1，Het1可以包括但不限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁 烷基、吡咯烷基、基、高基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、 异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或 高哌嗪基。

根据方面2，Het1还可以包括但不限于：吡咯基，咪唑基，吡唑 基，三唑基或四唑基。

作为根据本发明的Het1的进一步实例，可以提到但不限于上述根 据方面1的Het基团实例的R611取代衍生物，例如4-N-(R611)- 哌嗪基或4-N-(R611)-高哌嗪基。

作为根据方面1的合适的Het基团的实例，可以提到但不限于吗 啉-4-基或-1-基。

作为根据方面2的合适的Het基团的实例，可以提到但不限于吡 唑-1-基或咪唑-1-基。

除非另外说明，这里所说的杂环基团通常指其所有可能的异构形 式。

除非另外指出，这里所说的杂环基团特别是指其所有可能的位置 异构体。

例如，术语吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4- 基。

除非另外指出，这里所说的杂环基团，还特别涉及其所有可能的 互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体，纯形式及其任何混合物。例如， 在吡啶环的2或4位被羟基或氧基取代的吡啶化合物可以以不同的互 变异构形式，即烯醇形式和酮形式存在，它们的纯形式及任何混合物 形式均在本发明考虑之内。

除非另外指出，这里所说的可任选被取代的各组分可以在任何可 能的位置被取代。

这里所说的单独的或作为其它基团的一部分的杂环基团，除非另 外说明，均可在任何可能的位置被给定的取代基取代，例如在任何可 取代的环碳或环氮原子上被取代。

除非另外说明，含有可季铵化的亚胺基型氮原子(-N＝)的环，可 能最好不在这些亚胺基型环氮原子上被所述取代基季铵化；这可能不 适用于本发明的可以通过酮/烯醇互变异构避免季铵化的那些化合物。

除非另外指出，这里所述的任何带有不饱和价的杂环杂原子都假 设有氢原子将该价饱和。

当任何变量在任何组分中出现一次以上时，每次的定义互不相 关。

正如本领域技术人员已知的，含氮化合物可以形成N-氧化物。 具体地说，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳族亚胺氮，或吡啶型氮(＝N-) 原子，可以被N-氧化，形成含基团＝N⁺(O^-)-的N-氧化物。因此， 本发明的在苯基菲啶骨架的5位含有亚胺氮原子并任选地(取决于取代 基的意义)含有一个或多个适合以N-氧化物状态(＝N⁺(O^-)-)存在的 其它氮原子的化合物，可能能够形成(取决于适合形成稳定的N-氧化 物的氮原子的数目)一-N-氧化物，二-N-氧化物或多-N-氧化 物，或它们的混合物。

因此本发明中使用的N-氧化物一词包括所有可能的，特别是所 有稳定的N-氧化物形式，例如一-N-氧化物，二-N-氧化物或多 -N-氧化物，或它们以任何混合比的混合物。

式I化合物的可能的盐，取决于取代情况，全是酸加成盐或与碱形 成的盐。可以特别提到的是药学上常用的无机和有机酸的药理上可耐 受的盐。这些合适的盐一方面是与酸形成的水不溶性，特别是水溶性 的酸加成盐，这些酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙 酸、柠檬酸、D-葡糖酸盐、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁 酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、 酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸， 在制备盐时可以以等摩尔定量比或其它比例使用该酸，这取决于所涉 及的是一元还是多元酸，以及要得到何种盐。

就上述而言，作为可以用来制备式I化合物的可能的盐的其它酸， 可以提到己二酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、4-乙酰氨基 苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、辛酸、十二烷基硫酸、 乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆 酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、2-氧戊二酸、马尿酸、 乳酸、丙二酸、杏仁酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、棕榈 酸、双羟萘酸(扑酸)和焦谷氨酸。

另一方面，与碱形成的盐也是适用的。可以提到的与碱的盐的实 例是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、甲葡胺或胍盐，这里 碱在制备盐时也以等摩尔的定量比或其它比例的用量使用。

在以工业规模制备本发明化合物时作为工艺产物最初得到的药理 上不能耐受的盐，利用本领域技术人员已知的方法转化成药理上可耐 受的盐。

本领域技术人员都知道，本发明化合物及其盐在例如以晶体形式 被分离时，会含有不同数量的溶剂。因此本发明还包括式I化合物的所 有溶剂化物，特别是所有的水化物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化 物，特别是所有的水化物。

另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构形式，包 括纯形式及其任何混合物。在这一方面，本领域技术人员都知道，根 据个别的化学环境，可烯醇化的酮基可以以其互变异构的烯醇形式存 在，反之亦然。正如本领域已知的，烯醇和酮官能团可以相互地交换 平衡。本发明在这方面包括本发明化合物的稳定的酮和稳定的烯醇异 构体，无论是纯形式还是其任何比例的混合物。

在一个次方面(次方面A1)中更值得叙述的方面A的式I化合物是 这些化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢；

或者，在本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

或者，在本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-4C-烷基羰基；

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是式Z基团

其中

G可任选地被R6和/或R7取代，是一个5或6元饱和或部分不饱 和的杂环，其中含1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子，借此该Cyc1 环系通过苯环上任何可取代的碳原子连接到母体分子基团上，其中

R6是1-2C-烷基或卤素，例如氟，

R7是卤素，例如氟；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元稠 合双环全芳族环系，含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且该 Cyc2环系由以下组分构成：

第一组分(组分m)，为苯环或含1或2个氮原子的6元单环杂芳基 环，

和与该组分m稠合的第二组分(组分n)，为一个5或6元单环杂芳 基环，含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，借此该Cyc2环系 通过组分m的任何可取代的环碳原子与母体分子基团连接，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R8是1-4C烷基或1-4C-烷氧基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

或者Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个含有1或 2个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，

或者Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个5元单环不饱和杂 芳基，其中含有独立选自氧、氮和硫的1-4个杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧 基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，-A-N(R61)R62，或吡啶基， 其中

A是一个键或1-2C-亚烷基，

R61是氢或1-2C-烷基，

R62是氢或1-2C-烷基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

或者，在一个方面，Het可任选地被R611在环氮原子取代，是一 个5-7元饱和单环杂环基团，含有R61和R62所结合的氮原子，并可 任选地含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子，其中

R611是1-2C-烷基，

或者，在另一方面，Het是一个5元不饱和单环杂芳基团，含有 R61和R62所结合的氮原子，并任选地含有1-3的另外的氮原子，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基乙氧基或1-4C-烷氧基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

在一个次方面(次方面A2)中特别值得提到的根据方面A的式I化 合物是这些化合物及其盐，这些化合物的N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是-O-R41，其中

R41是1-4C-烷基羰基或氢，

R5是氢；

在本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是式Z基团

其中

G可任选地被R6和/或R7取代，是一个5或6元饱和或部分不饱 和的杂环，含有1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子，借此该Cyc1 环系通过苯环的任何可取代的碳原子与母体分子连接，其中

R6是卤素，例如氟，

R7是卤素，例如氟；

或者，在本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元稠 合双环全芳族环系，含有1至4个各选自氮、氧和硫的杂原子，并且 该Cyc2环系由以下组分构成：

第一组分(组分m)，它是苯环或吡啶环，

和与该第一组分m稠合的第二组分(组分n)，它是一个5或6元单 环杂芳基环，含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，借此该Cyc2 环系通过组分m的任何可取代的碳原子与母体分子基团连接，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷基；

或者，在本发明的另一实施方案细则中，

或者Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个含有1或 2个氮原子的单环不饱和杂环基团，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其 中

R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氰基，1-4C-烷氧基羰基， 羧基，或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61和R62与它们所结合的氮原子一起形成一个杂环Het1，其中

或者，在一方面，Het1可任选地被R611在环氮原子上取代，是 一个5-7元饱和单环杂环基团，含有R61和R62所结合的氮原子，并 任选地含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子，例如-1-基或吗啉 -4-基，其中

R611是1-2C-烷基，

或者，在另一方面，Het是一个5元不饱和单环杂芳基，含有R61 和R62所结合的氮原子，并任选含有1-3个其它氮原子，例如咪唑- 1-基或吡唑-1-基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是卤素或1-4C-烷氧基；

或者

Har可任选地被R6和/或R7取代，是-个5元单环不饱和杂芳基， 含有独立选自氧、氮和硫的1-4个杂原子，例如异唑基、唑基、 咪唑基或噻唑基，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基，

R7是1-4C-烷基。

在一个次方面(次方面A3)中，更特别值得提到的根据方面A的式I 化合物是这些化合物及其盐，这些化合物的N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是O-R41，其中

R41是1-4C-烷基羰基，例如乙酰基，或特别是氢，

R5是氢；

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基 或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2可任选地被R6和/或R7取代，它是喹啉基，苯并呋咱基， 苯并噻唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基) -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

或者Har可任选地被R6取代，是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异 唑基、1-(1-4C-烷基)-1H-咪唑基或噻唑基，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基，

或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷氧基，

或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷氧基或卤素，

或者Har是被R6取代的吡啶基，其中

R6是吗啉-4-基，-1-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基。

在一个次方面(次方面A4)中尤其值得提到的根据方面A的式I化 合物是这些化合物及其盐，这些化合物的N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢；

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基 或2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，例如二氢苯并[1，4]二氧杂环己 烯-6-基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或2，2-二氟苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-5-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

或者Cyc2是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基，例如喹啉-6- 基，苯并呋咱-5-基或苯并噻唑-6-基，

或者Cyc2是1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C- 烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，例如1-甲 基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

或者Har是吡啶基，嘧啶基，异唑基，1-(1-4C-烷基)-1H -咪唑基，甲基吡嗪基或吡啶噻唑基，例如，吡啶-3-基、吡啶-4 -基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、异唑-5 -基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基或2-(吡啶-3-基) 噻唑-4-基，

或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷氧基，

例如2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，6 -三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基或2，6-二甲氧基 嘧啶-4-基，

或者Har是被R6取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基羰基，

例如6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基或5-(甲氧基羰基)吡啶-2- 基，

或者Har是被R6取代的吡啶基，其中

R6是吗啉-4-基，-1-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基，

例如6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3- 基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基或6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，

或者Har是被R6和/或R7取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

例如2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基或2 -甲氧基吡啶-3-基，

或者Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是氯，

例如3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。

在一个次方面(次方面A1′)中更值得提到的根据方面A的式I化合 物还有这些化合物及其对映体，这些化合物和对映体的盐、N-氧化物 和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢；

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-4C-烷基羰基；

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个9元或10元稠合双环 部分饱和的杂环基，其中含一个无杂原子的苯环和在另一环中的1或2 个独立选自氧、氮和硫的杂原子，该Har环系借此通过该苯环上的任 何可取代的碳原子与母体分子基团连接，其中

R6是1-4C-烷基或卤素，

R7是卤素；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元稠 合双环全芳族环系，含有1-4个各选自氮、氧和硫的杂原子，并且该 Cyc2环系由以下组分构成

第一组分(组分m)是苯或吡啶环，

第二组分(组分n)稠合在第一组分m上，是一个5或6元单环杂芳 环，含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，

该Cyc2环借此通过组分m上任何可取代的环碳原子与母体分子 基团连接，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

或者Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，另一个含1或2 个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，

或者Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个5元单环不饱和杂 芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基， 羧基，羟基，氧基，-A-N(R61)R62，或吡啶基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者，在一方面，Het1可任选地在环氮原子上被R611取代，是 一个5-7元饱和单环杂环基，含有R61和R62所结合的氮原子，并任 选地含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

或者，在另一方面，Het1是一个5元不饱和单环杂芳基，含有R61 和R62所结合的氮原子，并任选地含有1-3个另外的氮原子，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C- 烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基，或是一或二- 1-4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

在一个次方面(次方面A2′)中特别值得提到的根据方面A的式I化 合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧 化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢；

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-4C-烷基羰基；

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1可任选地被卤素在其苯环上取代，是二氢吲哚基，异二氢吲 哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，3，4-二氢苯并[1，4]嗪基，1-甲 基二氢吲哚基，2-甲基异二氢吲哚基，1-甲基四氢喹啉基，2-甲基 四氢异喹啉基，4-甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪基，2，3-二氢苯并 呋喃基，2，3-二氢苯并噻吩基，苯并[1，3]二氮杂环戊烯基，二氢苯并 [1，4]二氧杂环己烯基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，或2，2-二氟苯 并[1，3]二氧杂环戊烯基，

该Cyc1环系借此通过苯环上任何可取代的碳原子与母体分子基团 连接；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元稠 合双环全芳族环系，含有1-3个各选自氮、氧和硫的杂原子，并且该 Cyc2环系由以下组分构成

第一组分(组分m)是苯环或吡啶环，

第二组分(组分n)与该第一组分m稠合，是一个5或6元单环杂环， 含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，

该Cyc2环系借此通过组分m的任何可取代的碳原子与母体分子 基团连接，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基，

R8是1-4C-烷基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基或哒嗪基，其中

R6是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1- 4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，

或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1 -基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基，或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个5元单环不饱和杂芳基， 含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基，

R7是1-4C-烷基。

在一个次方面(次方面A3′)中，特别值得提到的根据方面A的式I 化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐，N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1和R2之一是甲氧基或乙氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、2，2 -二氟乙氧基和二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1可任选地在其苯环上被氯取代，它是二氢吲哚基，异二氢吲 哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，或3，4-二氢苯并[1，4]嗪基，1 -甲基二氢吲哚基，2-甲基异二氢吲哚基，1-甲基四氢喹啉基，2- 甲基四氢异喹啉基，或4-甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪基，2，3-二 氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，二 氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，或2，2- 二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，

该Cyc1环系借此通过苯环上任何可取代的碳原子与母体分子基团 连接；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2是任选被R6和/或R7取代的吡唑并吡啶基或1-甲基吡唑并 吡啶基，

借此这些基团可以通过该吡啶环与母体分子基团连接，

或者是苯并噻唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，1-甲基 苯并咪唑基，1-甲基吲唑基，苯并二唑基，苯并三唑基，1H-甲基 苯并三唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉 基或噌啉基，

借此这些基团可通过苯环与母体分子连接，其中

R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R7是1-4C-烷氧基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是任选被R6和/或R7/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或哒嗪基，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1 -4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们所结合的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，

或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1 -基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基，或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个5元单环不饱和杂芳基， 含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基，

R7是1-4C-烷基。

在一个次方面(次方面A4′)中，更特别值得提到的根据方面A的式 I化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N -氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是-O-R41，其中

R41是氢或乙酰基，和

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，二氢苯并[1，4]二氧杂环己 烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或5-氯-4- 甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪-7-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1- 甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

Har是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基和哒嗪基，其中

R6是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羧基， 羟基，氧基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或亚乙基，

R61是甲基，

R62是甲基，

或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基 Het1，其中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基，

或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R7是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基或二甲基氨基，

R8是氯或甲氧基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是异唑基，1-甲基咪唑基，或吡啶基噻唑基。

在一个次方面(次方面A5)中，要叙述的根据方面A的具体的式I 化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对应体的盐、N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是-O-R41，其中

R41是氢或乙酰基，和

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，二氢苯并[1，4]二氧杂环己 烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或5-氯-4- 甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪-7-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1- 甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(吗啉-4-基)吡啶-3- 基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6 -(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧 羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基， 2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羟基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3- 基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5- 基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基， 6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3- 基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二 甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲 氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧 基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5 -基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶 -4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧 基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基 哒嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲 氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-双二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6- 三甲氧基嘧啶-5-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是异唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5- 基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。

在一个次方面(次方面A6)中，要叙述的根据方面A的更具体的式I 化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢；

R4是-O-R41，其中

R41是氢，和

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是Cyc1，其中

Cyc1是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，二氢苯并[1，4]二氧杂环己 烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或5-氯-4- 甲基-3，4-二氢苯并[1，4]嗪-7-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是Cyc2，其中

Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1- 甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(吗啉-4-基)吡啶-3- 基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6 -(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧 羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基， 2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羟基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3- 基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5- 基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基， 6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3- 基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二 甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲 氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧 基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5 -基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶 -4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧 基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基 哒嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲 氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-双二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6- 三甲氧基嘧啶-5-基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是异唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5- 基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。

在一个次方面(方面B1)中，更值得提出的根据方面B的式I化合 物是这些化合物及其盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-4C-烷基羰基，

Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个9或10元苯 并稠合的双环部分饱和的杂芳基，含有1-2个独立选自氧、氮和硫的 杂原子，或是

一个9或10元稠合双环不饱和杂芳基，含有1-4个独立选自氧、 氮和硫的杂原子，或是

一个5或6元单环不饱和杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和 硫的杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基， 羟基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-4C- 烷基，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者，在一方面，Het1可任选地在环氮原子上被R611取代，是 一个3-7元饱和单环杂环基，含有R61和R62所结合的氮原子，并任 选含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子，其中

R611是1-4C-烷基，

或者，在另一方面，Het1是一个5元不饱和单环杂环基，含有R61 和R62所结合的氮原子，并任选地含有1-3个其它氮原子，

R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C -烷硫基，羟基，氨基或者一或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素。

在一个次方面(次方面B2)中，特别值得提到的根据方面B的式I 化合物是这些化合物及其盐、N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-OR41，其中

R41是1-4C-烷基羰基，或者，在根据本发明的一项个别实施方 案中，特别是氢，

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个9或10元苯并稠合双 环部分饱和杂芳基，含有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其 中

R6是1-2C-烷基或卤素，

R7是卤素；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har可任选地被R6取代，是一个9或10元稠合双环不饱和杂芳 基，含有1-3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是1-4C-烷基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个5或6元单环 不饱和杂芳基，含有1-3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧 基，1-2C-烷硫基，氰基，1-2C-烷氧基羰基，羧基，羟基， -A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-2C-烷基，其中

A是一个键或1-2C-亚烷基，

R61是氢或1-2C-烷基，

R62是氢或1-2C-烷基，

或者R61和R62与它们所结合的氮原子一起形成一个杂环Het1， 其中

或者，在一方面，Het1可任选地在环氮原子上被R611取代，是 一个5-7元饱和单环杂环基，含有R61和R62所结合的氮原子，并任 选含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子，其中

R611是1-2C-烷基，

或者，在另一方面，Het1是一个5元不饱和单环杂环基，含有R61 和R62所结合的氮原子，并任选含有1或2个其它氮原子，

R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧基，1-2C-烷硫基， 羟基，氨基，或者一或二-1-2C-烷基氨基，

R8是卤素。

在一个次方面(次方面B3)中，更特别值得提到的根据方面B的式I 化合物是这些化合物及其盐，N-氧化物以及N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个9或10元苯并稠合双 环部分饱和杂芳基，含有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其 中

R6是1-2C-烷基或卤素，

R7是卤素；

在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har可任选地被R6取代，是一个9或10元稠合双环不饱和杂芳 基，含有1-3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是1-4C-烷基；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

或者Har可任选地被R6取代，是一个5元单环不饱和杂芳基，含 有1-3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基，

或者Har可任选地被R6和/或R7取代，是一个含1或2个氮原子 的6元单环不饱和杂芳基，其中

R6是1-4C-烷氧基，1-2C-烷氧基乙氧基或 -A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61和R62与它们所结合的氮原子一起形成一个杂芳基环Het1， 其中

或者，在一方面，

Het1可任选地在环氮原子上被R611取代，是一个5-7元饱和单 环杂环基，含有R61和R62所结合的氮原子，并且任选含有另一个选 自氧、氮和硫的杂原子，其中

R611是1-2C-烷基，

或者，在另一方面，

Het是一个5元不饱和单环杂环基，含有R61和R62所结合的氮 原子，并且任选含有1或2个其它氮原子，

R7是1-4C-烷氧基或1-2C-烷氧基乙氧基。

在一个次方面(次方面B4)中，特别值得提到的根据方面B的式I 化合物是这些化合物及其盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

在根据本发明的一项实施方案细则中，

Har是任选被R6和/或R7取代的苯并[1，4]二氧杂环己烷基或苯并 [1，3]二氧杂环戊烯基，其中

R6是氟，

R7是氟；

或者，在根据本发明的另一实施方案细则中，

Har是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基；

或者，在根据本发明的又一实施方案细则(细则3)中，

或者Har是可任选被R6和/或R7取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其中

Het1是吗啉基，硫代吗啉基，N-(R611)-哌嗪基或4-N-(R611) -高哌嗪基，其中

R611是1-2C-烷基，

R7是1-4C-烷氧基，

或者Har是任选被R6取代的异唑基、咪唑基或噻唑基，其中

R6是1-4C-烷基或吡啶基。

在一个次方面(次方面C1)中，更值得提到的根据方面C的式I化 合物是这些化合物及其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧 化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧 基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，和

R5是氢，

或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-4C-烷基羰基，

Har是可任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基或哒嗪基，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2 -4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基， 羧基，羟基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是氢或1-4C-烷基，

R62是氢或1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-(1-4C-烷基)哌嗪-1-基，

或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1 -基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C- 烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基或二-1-4C烷 基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

在一个次方面(次方面C2)中，特别值得提到的根据方面C的式1 化合物是这些化合物及其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取 代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-4C-烷基羰基，

R5是氢，

Har是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基或哒嗪基，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1 -4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-4C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪嗪-1-基，

或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1 -基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

在一个次方面(次方面C3)中，特别值得提到的根据方面C的式1 化合物是这些化合物和对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧 化物和N-氧化物的盐，其中

R1和R2之一是甲氧基或乙氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二 氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基或哒嗪基，其中

R6是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1 -4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键或1-2C-亚烷基，

R61是1-4C-烷基，

R62是1-4C-烷基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基，

或者Het-1-是吡唑-1-基或咪唑-1-基，

R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羟基，氧 基，或二-1-4C-烷基氨基，

R8是卤素或1-4C-烷氧基。

在一个次方面(次方面C4)中，特别值得提出的根据方面C的式1 化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是R6取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中

R6是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羧基，羟基 或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键、亚甲基或亚乙基，

R61是甲基，

R62是甲基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基，

或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。

根据本发明次方面C4的具体的式1化合物是这些化合物和其对映 体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其 中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是被R6取代的吡啶基，其中

R6是甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羟基，羧基，或 -A-N(R61)R62，其中

A是一个键或亚乙基，

R61是甲基，

R62是甲基，

或者R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环Het1，其 中

或者Het1是-1-基，吡咯烷-1-基或吗啉-4-基，

或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。

其它根据本发明次方面C4的具体的式1化合物是这些化合物和其 对映体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是被R6取代的嘧啶基，其中

R6是甲氧基，乙氧基，甲硫基或-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61是甲基，

R62是甲基。

更具体的根据本发明次方面C4的式1化合物是这些化合物和其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3 -基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基， 6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶 -3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羟 基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2- 二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-甲基吡嗪-2- 基，或6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基。

应该强调的根据次方面C4的式1化合物是这些化合物和其对映 体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其 中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是甲氧基嘧啶基，甲硫基嘧啶基，二甲氨基嘧啶基，或咪唑 -1-基吡啶基。

更要强调的根据方面C4的式1化合物是这些化合物和其对映体， 以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物及N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-A41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是6-(咪唑-4-基)吡啶-3-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2 -二甲氨基嘧啶-5-基，或2-甲硫烷基嘧啶-5-基。

在一个次方面(次方面C5)中，特别值得提到的根据方面C的其它 式1化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、 N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

或者

Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其 中

R6是氯，甲氧基，乙氧基，甲硫基，氧基或-A-N(R61)R62，其 中

A是一个键，

R61是甲基，

R62是甲基，和

R7是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基或二甲基氨基，

或者

Har是被R6和R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，基 保

R6是-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，

R61是甲基，

R62是甲基，和

R8是氯。

根据次方面C5的具体的式1化合物是这些化合物和其对映体，以 及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

或者

Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其 中

R6是甲氧基和乙氧基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

R6是氧基，和

R7是甲基，

或者

R6是甲硫基，和

R7是甲基，

或者

R6是氯，和

R7是甲硫基，

或者

R6是二甲基氨基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

R6是二甲基氨基，和

R7是二甲基氨基，

或者

Har是被R6和R8取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其 中

R6是二甲基氨基，和

R8是氯。

根据本发明的次方面C5的更具体的式1化合物是这些化合物和其 对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中

或者

R6是甲氧基或乙氧基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

R6是氧基，和

R7是甲基。

根据本发明次方面C5的其它更具体的式1化合物是这些化合物和 其对映体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是甲氧基，

R2甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

或者

Har是被R6和R7取代的嘧啶基，其中

R6是甲氧基或乙氧基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

R6是氧基，和

R7是甲基，

或者

R6是甲硫基，和

R7是甲基，

或者

R6是氯，和

R7是甲硫基，

或者

R6是二甲基氨基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

Har是被R6和R8取代的嘧啶基，其中

R6是二甲基氨基，和

R8是氯。

根据本发明次方面C5的其它更具体的式1化合物是这些化合物和 其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是被R6和R7取代的哒嗪基，其中

R6是甲氧基或乙氧基，和

R7是甲氧基或乙氧基。

根据本发明次方面C5的更具体的式1化合物是这些化合物和其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基， 4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧 基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H- 吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧 啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶 -5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧 啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧 啶-2-酮-5-基，或3，6-二甲氧基哒嗪-4-基。

应该强调的根据本发明方面C5的式1化合物是这些化合物和其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是二甲氧基嘧啶基，二甲氧基吡啶基，二甲氧基哒嗪基，N- 甲基吡啶酮基，N-甲基嘧啶酮基，或甲氧基二甲氨基嘧啶基。

更要强调的根据本发明次方面C5的式1化合物是这些化合物和其 对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的 盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基， 4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧 基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3 -基，3，6-二甲氧基哒嗪-4-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5- 基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，或2-二甲氨基-4-甲氧 基嘧啶-5-基。

在一个次方面(次方面C6)中，特别值得提到的根据方面C的其它 式1化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、 N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪 基，其中

R6是甲氧基或二甲氨基，

R7是甲氧基或二甲氨基，

R8是氯或甲氧基。

根据本发明次方面C6的具体的式1化合物是这些化合物和其对映 体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物，和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

或者

Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基，其中

R6是甲氧基，

R7是甲氧基，

R8是氯，

或者

Har是被R6和R7和R8取代的嘧啶基，其中

R6是甲氧基，

R7是甲氧基，

R8是甲氧基，

或者

Har是被R6和R7和R8取代的嘧啶基，其中

R6是二甲氨基，

R7是二甲氨基，

R8是氯。

根据本发明次方面C6的更具体的式1化合物是这些化合物和其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4-氯-2，6-二甲氧 基吡啶-3-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基或5-氯-2，6-双二甲 氨基嘧啶-4-基。

在一个次方面(次方面C7)中，特别值得提到的根据方面C的其它 式1化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、 N-氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是未被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

根据本发明次方面C7的具体的式1化合物是这些化合物和其对映 体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐，其 中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是未被取代的吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，或 吡嗪-2-基。

根据本发明次方面C7的更具体的式1化合物是这些化合物和其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐， 其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是未被取代的吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，或 吡嗪-2-基。

在一个次方面(次方面C8)中，应该强调的根据方面C的式1化合 物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化 物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是选自以下的任何一个基团：

吡啶-3-基，吡啶-4-基，

6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6 -(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，

6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，

2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，

2-甲硫烷基吡啶-3-基，

6-羟基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，

嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，

吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，

6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，

2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二 甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶 -3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，

1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二 甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2 -甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧淀-5-基，2-二甲 氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，

3，6-二甲氧基哒嗪-4-基，

4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶 -4-基，5-氯-2，6-双二甲氨基吡啶-4-基，和

2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。

在一个次方面(次方面C9)中更要强调的根据方面C的式1化合物 是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐，N-氧化物 和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是选自以下的任何基团：

吡啶-3-基，吡啶-4-基，

6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6 -(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，

6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，

2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，

2-甲硫烷基吡啶-3-基，

6-羟基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，

嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，

吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，

6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，

2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二 甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶 -3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，

1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二 甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2 -甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧淀-5-基，2-二甲 氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，

3，6-二甲氧基哒嗪-4-基，

4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶 -4-基，5-氯-2，6-双二甲氨基吡啶-4-基，和

2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。

在一个次方面(次方面C10)中特别强调的根据方面C的式1化合物 是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物 和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是选自以下的任何基团；

6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4- 基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二 乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，

1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二 甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基 -1H-嘧啶-2-酮-5-基，和

3，6-二甲氧基哒嗪-4-基。

在一个次方面(次方面C11)中，更要特别强调的根据方面C的式1 化合物是这些化合物和其对映体，以及这些化合物和对映体的盐、N- 氧化物和N-氧化物的盐，其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

Har是选自以下任何一种基团：

6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5 -基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二 甲氧基吡啶-3-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡 啶-2-酮-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲 氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，和3，6-二甲 氧基哒嗪-4-基。

在根据本发明的化合物中，特别感兴趣的是由以下一个或者可能 时多个实施方案所包括(在本发明的含义内)的化合物：

本发明化合物的一项具体的实施方案包括式1的那些化合物，其 中R1和R2独立地是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或是完全或 基本上氟取代的1-2C-烷氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 和R2独立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上 氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 和R2之一是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2- 二氟乙氧基，R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是乙氧基，或者特别是甲氧基，R2是甲氧基，或者特别是乙氧基、二 氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基， 以及R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和 R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 和R2之一是2，2-二氟乙氧基，另一个不是2，2-二氟乙氧基，R3和 R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是乙氧基，或者特别是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3和R31均 为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是甲氧基，R2是乙氧基，R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R1 是甲氧基，R2是二氟甲氧基，R3和R31均为氢。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R5 或者特别是R4为基团(1-4C-烷基)-O-，例如乙酰氧基，或羟基， 所有其它的取代基都与以上在方面A、B或C中或其任何一个次方面 中提到的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R5 或者特别是R4为羟基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是：

一个9或10元稠合双环部分饱和的杂芳基，其中含一个苯环和/ 或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子，或

一个9或10元稠合双环不饱和杂芳基，其中含1-4个，特别是1、 2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，或

一个6元单环不饱和杂芳基，含有1-3个，特别是1或2个氮原 子，或

一个5元单环不饱和杂芳基，含有1-4个，特别是1、2或3个独 立选自氧、氮和硫的杂原子，

其中

R6是卤素、1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氰基，氧基，1-4C -烷氧基羰基，吡啶基，吗啉基，基，咪唑-1-基或吡唑-1- 基，

R7是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是：

苯并[1，4]二氧杂环己烷基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或2，2-二氟 苯并[1，3]二氧杂环或烯基；

喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，1-甲基-1H-苯并三唑基或 4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基；或

吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，5-甲基吡嗪基，异戊唑基，1-甲基 咪唑基，2-(吡啶基)噻唑基，

2，6-二甲氧基吡啶基，2-甲氧基吡啶基，

6-(甲氧羰基)吡啶基，5-(甲氧羰基)吡啶基，

2，6-二甲氧基嘧啶基，2-甲氧基嘧啶基，2，4，6-三甲氧基嘧啶 基，2，4-二甲氧基嘧啶基，

6-(吗啉-4-基)吡啶基，6-(-1-基)吡啶基，6-(吡唑-1 -基)吡啶基，6-(咪唑-1-基)吡啶基，或

3-氯-2，6-二甲氧基吡啶基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是

苯并[1，4]二氧杂环己烷-6-基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或2，2 -二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；

喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基- 1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑[3，4-b] 吡啶-5-基；或

吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲 基吡嗪-2-基，异唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑 -5-基，2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基， 2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-(甲氧羰基) 吡啶-3-基，5-(甲氧羰基)吡啶-2-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4- 基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲 氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基。

6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6 -(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或

3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶 基，其中R6、R7、R8和所有其它取代基均与本文公开的任何化合物， 例如以上在方面A、B或C中或其任何一个次方面中提到的任何化合 物中的定义相同，

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是任选被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6、R7、R8和所 有其它取代基均与本文中公开的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中

Har被R6和R7和R8取代，或

Har被R6和R7取代，或

Har被R6和R8取代，或

Har被R7和R8取代，代表吡啶基，其中R6和R7和所有其它取 代基与本文中公开的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6和R7及所有其它取代基与本文 中公开的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是任选被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6、R7、R8和所 有其它取代基均与本文中公开的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是任选被R6和/或R7取代的嘧啶基或哒嗪基，其中R6和R7及所有 其它取代基均与本文中公开的任何化合物中的定义相同。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R6 和/或R7是氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是各自被R6和/或R7和/或R8取代的哟啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪 基，其中R6和R7是氧基，其它取代基之一是与环氮原子结合以形成 环形酰胺结构的1-4C-烷基，例如甲基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R6 和/或R7是1-4C-烷硫基，例如甲硫基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中R6 是-A-N(R61)R62，其中

A是一个键，R61和R62与它们连接的氮原子一起形成一个杂环 Het1，特别是根据方面2的Het1，例如吡咯-1-基、三唑-1-基， 或者特别是吡唑-1-基或咪唑-1-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中A 是一个键。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基、1-4C -烷氧基羰基或羰基，R7是1-4C-烷氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中

Har是N-甲基吡啶酮基或N-甲基嘧啶酮基，或者

Har是被R6取代的吡啶基或嘧啶基，其中

R6是咪唑-1-基吡啶基、吡唑-1-基吡啶基、甲硫基、甲氧基、 乙氧基、二甲基氨基，

或者

Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其中

R6是甲氧基、乙氧基或二甲基氨基，和

R7是甲氧基或乙氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中

Har是N-甲基-2-酮基或N-甲基嘧啶-2-酮基，或是咪 唑-1-基吡啶基或吡唑-1-基吡啶基，或是甲硫基嘧啶基，甲氧基 嘧啶基，二甲氨基嘧啶基或嘧啶基，

或者

Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中

R6是甲氧基或乙氧基，和

R7是甲氧基或乙氧基，

或者

Har是被R6和R7取代的嘧啶基或哒嗪基，其中

R6是甲氧基、乙氧基或二甲氨基，和

R7是甲氧基或乙氧基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被1-4C-烷氧基双取代的吡啶基，例如，2，6-二甲氧基吡啶基(如 2，6-二甲氧基吡啶-3-基)。

根据本发明的一项优选的实施方案是实施方案a。

本发明化合物的另一优选实施方案包括根据实施方案a的化合 物，其中R5和R41都是氢，并且其中R1和R2独立地是1-2C-烷 氧基、2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基， R3和R31是氢。

本发明化合物的另一优选实施方案包括根据实施方案a的化合 物，其中R5是氢，R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2- 二氟乙氧基，R3和R31都是氢。

本发明化合物的另一优选实施方案包括根据实施方案a的化合 物，其中R5和R41都是氢，R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基 或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氢。

根据本发明的另一优选的实施方案是方面C。

在这一方面，本发明的一项具体的实施方案包括这些式1化合物， 其中Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，

R7是1-4C-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基 吡啶基或乙(甲氧基)吡啶基，例如，二甲氧基吡啶-3-基或二甲氧基 吡啶-4-基或乙氧基(甲氧基)吡啶-3-基，如2，6-二甲氧基吡啶-3 -基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6 -二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，或5-乙氧基 -6-甲氧基吡啶-3-基。

本发明的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har是被1 -4C-烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)单取代的嘧啶基，例如甲氧基嘧 啶基，如甲氧基嘧啶-5-基，例如2-甲氧基嘧啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被二-1-4C-烷氨基(特别是二1-C-烷氨基)单取代的嘧啶基，例 如，二甲氨基嘧啶基，如二甲氨基嘧啶-5-基，例如2-二甲氨基嘧 啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被R6和R7取代的嘧啶基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，

R7是1-4C烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基嘧 啶基，如二甲氧基嘧啶-5-基或二甲氧基嘧啶-4-基，例如2，6-二 甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基或4，6-二甲氧基嘧啶 -5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被R6和R7取代的哒嗪基，其中

R6是1-4C-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，

R7是1-4C烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基哒 嗪基，如，二甲氧基哒嗪-4-基，例如3，6-二甲氧基哒嗪-4-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被R6和R7取代的嘧啶基，其中

R6是1-2C-烷氧基，特别是甲氧基，

R7是二1-2C-烷基氨基，特别是二甲氨基，例如，甲氧基(二甲 氨基)嘧啶基，如甲氧基(二甲氨基)嘧啶-5-基，例如4-甲氧基-2 -二甲氨基嘧啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是N-(1-4C-烷基)吡啶酮基，例如N-甲基吡啶酮基，例如1-甲 基-1H-吡啶-2-酮基，如1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基 (即，1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是N-(1-4C-烷基)嘧啶酮基，例如N-甲基嘧啶酮基，如1-甲基 -1H-嘧啶-2-酮基，如1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基(即，1 -甲基-2-氧代-1H-嘧啶-5-基)。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被两个甲氧基取代的吡啶基，例如2，6-二甲氧基吡啶-3-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被两个甲氧基取代的嘧啶基，例如2，4-二甲氧基嘧啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被甲氧基单取代的嘧啶基，例如，2-甲氧基嘧啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是被2个甲氧基取代的哒嗪基，例如，二甲氧基哒嗪-4-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是

吡啶-3-基，吡啶-4-基，

6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基，6-(-1-基)吡啶-3-基，6 -(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，

6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，

2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，

2-甲硫烷基吡啶-3-基，

6-羟基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，

嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，

吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，

6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，

2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二 甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶 -3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，

1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二 甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2 -甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲 氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，

3，6-二甲氧基哒嗪-4-基，

4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶 -4-基，5-氯-2，6-双二甲氨基嘧啶-4-基，或

2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是

6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，

2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二 甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶 -3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，

1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，6-二甲氧基嘧啶-4基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二 甲氧基嘧啶-5-基，

2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2 -酮-5-基，

3，6-二甲氧基哒嗪-4-基。

本发明化合物的另一具体实施方案包括那些式1化合物，其中Har 是

6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，

2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基 嘧啶-5-基，

2，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，1-甲 基-1H-吡啶-2-酮-5-基，

2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5- 基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基或3，6-二甲氧基哒嗪-4- 基。

更值得叙述的合适的本发明化合物包括其中R5或者特别是R4为 羟基的那些式1化合物。

根据本发明的化合物的实例可以包括，但不限于，选自在以下实 施例中，特别是实施方案实例中，作为最终化合物提到的那些化合物 它们是根据实施方案a的其中R3、R31、R41和R5均为氢的式1化合 物，以及/或在所附的“生物学研究”中表A列出的那些化合物，其对 映体，以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

在以下实施例中作为最终化合物示例说明的任何或所有的根据实 施方案a的那些其中R3、R31、R41和R5均为氢的式1化合物，特别 是其对映体，尤其是具有式1a^*****的对映体，以及这些化合物和对映 体的盐，将优选地作为本发明特别有意义的方面来叙述。

式1化合物是手性化合物，至少在位置4a和10b处有手性中心， 并且取决于R3、R31、R4和R5的含义，还在1、2、3、4位处有另外 的手性中心。

本发明包括所有可能的纯形式或任何混合比例形式的立体异构 体。优选的是其中4a和10b位上的氢原子彼此处于顺式位置的式1化 合物。

更优选的是纯的顺式对映体及其任何混合比的混合物，包括外消 旋物。

在这方面特别优选的是其4a和10b位具有式(I^*)所示构型的式I 化合物：

例如，在式I^*化合物中，如果R3、R31和R5为氢，R4为-OR41， 则根据Cahn、Ingold和Prelog规则，该构型在4a位是R构型，10b 位是R构型。

进一步优选的根据实施方案a的式I化合物是其2、4a和10b位具 有和式Ia^**、Ia^***和Ia^****所示相同的构型的化合物

例如，如果式Ia^**化合物中，R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在2位是S型，在4a位是R型，在10b 位是R型。

例如，如果式Ia^***化合物中，R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在2位是R型，在4a位是S型，在10b 位是S型。

例如，如果式Ia^****化合物中，R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在2位是S型，在4a位是S型，在10b 是S型。

更优选的根据实施方案a的式I化合物是在位置2、4a和4b处具 有和式Ia^*****中所示相同构型的化合物。

例如，如果在式Ia^*****中R3、R31和R5为氢，则根据Cahn，Ingold 和Prelog规则，该构型在2位是R型，4a位是R型，10b位是R型。

优选的根据实施方案b的式I化合物是其3、4a和10b位具有和式 Ib^**、Ib^***和Ib^****中所示相同构型的化合物。

例如，如果式Ib^**化合物中R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在3位是R型，4a位是R型，10b位是 R型。

例如，如果式Ib^***化合物中R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在3位是S型，4a位是S型，10b位是S 型。

例如，如果式Ib^****化合物中R3、R31和R5为氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在3位是R型，4a位是S型，10b位是 S型。

更优选的根据实施方案b的式I化合物是其3、4a和10b位具有和 式Ib^*****中所示相同构型的化合物。

例如，如果式Ib^*****化合物中R3、R31和R5是氢，则根据Cahn， Ingold和Prelog规则，该构型在3位是S型，4a位是R型，10b位是 R型。

在根据本发明的实施方案a和b的含义之内，特别要强调的是式 Ia^*****化合物。

对映体可以用本身已知的方法分离(例如利用制备和分离合适的非 对映异构化合物)。例如，对映体分离可以在具有自由氨基的起始化合 物，如下面定义的式IVa或VIIb起始化合物阶段进行。

例如，对映体的分离可以进行如下：式IVa或VIIb的外消旋化合 物与旋光性酸(优选羧酸)形成盐，随后将该盐拆解，释放出所要的化合 物。在这方面可提到的旋光性羧酸的实例是对映异构形式的以下各 酸：杏仁酸，酒石酸，O，O’-二苯甲酰酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷 氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯 基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和2-苯基丙酸。或者是， 可以利用不对称合成法制备式IVa或VIIb的对映异构纯的起始化合 物。对映异构纯的起始化合物及对映异构纯的式I化合物也可以通过以 下方式得到：在手性分离柱上层析分离；利用手性辅助试剂衍生转化， 随后进行非对映体分离和除去手性辅助基因；或者从合适的溶剂中(分 级)结晶。

本发明化合物例如可以如以下反应方案中所示，按照下面给定的 反应步骤制备，或者更具体地，按照以下实施例中示例描述的方式， 或按照与本领域技术人员已知的制备步骤或合成策略相近或相似的方 式制备。

其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和Har具有上述含义的根据实 施方案a或b的式I化合物(即，分别为式Ia或Ib化合物)，可以按下 述方法得到。

根据实施方案a的式Ia化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、 R5和Har具有以上在实施方案a中所述含义，并且R41不是氢，它们 可以按照以下反应方案1中描述和说明的方法制备。

在方案1中所示的反应途径的第一反应步骤中，式Va化合物(其 中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有以上在实施方案a中所述含义， 并且R41不是氢)由相应的式VIa化合物通过引入非氢的R41基团来制 备。这一引入反应以醚化或酯化反应的常用方式进行，或按照以下实 施例中示例说明的方式进行。

反应方案1：

在反应方案1中所示的合成途径的下一反应步骤中，其中R1、R2、 R3、R31、R41和R5具有以上实施方案a中所述含义、并且R41不是 氢的式Va化合物，其硝基被还原成相应的式IVa化合物的氨基。该还 原反应以本领域技术人员已知的方式，如J.Org.Chem.1962，27，4426 中所述或以下实施例中所述的方式进行。更详细地说，此反应可以例 如通过在Raney镍或贵金属催化剂如钯/碳存在下，于室温和常压或高 压下在合适的溶剂如甲醇中催化加氢来进行。可以任选地向溶剂中加 入催化数量的酸，例如盐酸。但是该还原反应优选用产氢混合物，例 如金属(如锌、锌-铜偶或铁)与有机酸(如乙酸)或无机酸(如盐酸)，来 进行。更优选的是，该还原反应用锌-铜偶在有机或无机酸存在下进 行。这种锌-铜偶可以用本领域普通技术人员已知的方式得到。

其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有以上实施方案a中所述 含义，且R41不是氢，并且对催化加氢敏感的式IVa化合物，可以从 相应的式Va化合物通过将硝基按照本领域技术人员已知的方式选择 性还原，例如在金属催化剂如钯或者最好是Raney镍存在下，于作为 溶剂的低级醇中使用甲酸铵或者最好是水合肼作为氢供体进行氢转移 反应来制备。

其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和Har具有以上实施方案a中 所述含义，并且R41不是氢的式IIa化合物，可以由相应的式IVa化 合物通过与其中X代表合适的离去基团(优选氯原子)的相应的式III化 合物反应得到。

或者是，式IIa化合物也可以由相应的式IVa化合物和其中X是 羟基的相应的式III化合物，通过与本领域技术人员已知的酰胺键连接 试剂反应得到。可以提到的本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂的 实例是碳化二亚胺类(例如，二环己基碳化二亚胺，或者优选是，1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)，偶氮二羧酸衍生物 (例如偶氮二羧酸二乙酯)，脲盐[例如，四氟硼酸O-(苯并三唑-1 -基)-N，N，N’，N’-四甲基脲盐或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基) -N，N，N’，N’-四甲基脲盐]-和N，N’-羧基二咪唑。在本发明范围 内，优选的酰胺键连接试剂是脲盐以及特别是碳化二亚胺类，优选 是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。

式III化合物或是已知化合物，或是可以按照已知方式制备。

其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和Har具有以上实施方案a中 所述含义，并且R41不是氢的式Ia化合物，可以通过相应的式IIa化 合物的环化缩合得到。

该环化缩合反应按照本领域技术人员已知的方式，或者如以下实 施例的示例说明，根据Bischler-Napleralski(例如J.Chem.Soc.， 1956，4280-4282)，在合适的缩合剂(例如，多磷酸、五氯化二磷、五 氧化磷或氧氯化磷)存在下，于合适的惰性溶剂(例如氯代烃如氯仿，或 环烃如甲苯或二甲苯，或其它惰性溶剂如乙酸异丙酯或乙腈)中或者使 用过量的缩合剂而不另用溶剂，在低温、室温或高温下，或在所用溶 剂或缩合剂的沸腾温度下进行。如果需要，该环化缩合反应可以在一 种或多种合适的Lewis酸，例如合适的金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐 (如三氟甲磺酸盐)，包括稀土金属的盐，例如无水三氯化铝、三溴化铝、 氯化锌、乙醚化物、四氯化钛，特别是四氯化锡等存在下进 行。

与在含氯的缩合剂(例如五氯化磷)存在下的环化反应平行，会发生 Har部分的亲核或亲电子取代反应，得到相应的氯取代的Har部分， 尤其是在富电子的Har基团的情形，例如二甲氧基吡啶基，如2，6-二 甲氧基吡啶-4-基或2，6-二甲氧吡啶-3-基，会发生亲电子取代反 应，尤其是在带有环形酰胺结构的Har基团的情形(例如NH-吡啶酮 或KH-嘧啶酮)，会发生氧基的亲核取代反应。

下面的反应方案2说明了由相应的式VIIa化合物通过羰基的还原 反应合成式VIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、和R5具有以上实 施方案a中所述含义。上述还原反应的合适还原剂可以包括例如金属 氢化物，例如氢化二异丙基铝，，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化 钠，氰基硼氢化钠，硼氢化锌，三仲丁基硼氢化钾，三仲丁基硼氢化 钠，三仲丁基硼氢化锂，β-异松莰烯基-9-硼双环[3.3.1]壬烷等。这 些还原剂的优选实例是氰基硼氢化钠、β-异松莰烯基-9-硼双环 [3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾。上述还原剂的最优选的实例是β-异 松莰烯基-9-硼双环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾，它们都能立体 选择性地制备式VIa化合物。“立体选择性”在这里意味着优选得到 其中1位和3位的氢原子位于环己烷环限定的平面的相反位置的式VIa 化合物。

其中R1、R2、R3、R31、和R5具有实施方案a中所述含义的式 VIIa化合物是已知化合物，或是可以通过其中R1和R2具有上述含义 的式IXa化合物与其中R3、R31和R5具有以上实施方案a中所述含 义的式VIIIa化合物反应得到。该环化加成反应以本领域技术人员已知 的方式，按照Diels-Alder(例如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559 或J.Org.Chem.1952，17，581或以下实施例中所述)反应进行。

反应方案2：

其中苯环和硝基彼此处于反式构型的式VIa或Va化合物，可以按照本 领域技术人员已知的方式，转化成相应的顺式化合物，如J.Amer. Chem.Soc.1957，79，6559或以下实施例中所述。

式VIIa和IXa化合物或是已知化合物，或是可以用已知方式制 备。例如，式IXa化合物可以如例如J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org. Chem.1944，9，170中所述或以下实施例中所述，按照本领域技术人 员已知的方式，由相应的式Xa化合物制备。

其中R1和R2具有以上在实施方案a中所述含义的式Xa化合物， 或是已知化合物，或是可以按照本领域技术人员已知的方式，如Ber. Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中所述制备。

根据实施方案b的式Ib化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、 R51和Har具有以上在实施方案b中指出的含义，并且R51不是氢， 可以按照下面反应方案3中所示和说明制备。

在反应方案3的第一反应步骤中，其中R1、R2、R3、R31和R4 具有以上实施方案b中所述含义的式VIIIb化合物，其硝基被还原以得 到相应的式VIIb化合物。该还原反应以本领域技术人员已知的方式， 例如在J.Org.Chem.1962，27，4426中所述或以下实施例中所述的方 式进行。更具体地说，该还原反应可以例如进行如下：使式VIIIb化合 物与一种产氢混合物(例如优选金属锌在温和的酸介质如乙酸中)在低 级醇如甲醇或乙醇中接触，反应温度为室温或高温，或者最好是在溶 剂混合物的沸腾温度。或者是，该还原反应可以通过将硝基以本领域 技术人员已知的方式选择性还原来进行，例如在金属催化剂如钯或者 最好是Raney镍，在合适的溶剂(优选低级醇)中用例如甲酸铵或者优选 水合肼作为氢供体进行氢转移反应。

反应方案3：

得到的式VIIb化合物可按照以下实施例中的示例说明，与其中R6 和R7具有以上给出的含义和X代表一个合适的离去基团(优选氯原子) 的式III化合物反应，得到相应的式VIb化合物。

或者是，其中R1、R2、R3、R31、R4和Har具有以上实施方案b 给出的含义的式VIb化合物，也可以由相应的式VIIb化合物和相应的 其中X为羟基的式III化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂 反应制备。可以提到的本领域技术人员已知的酰胺连接试剂的实例是 碳化二亚胺类(例如，二环己基碳化二亚胺，或者优选是，1-乙基-3 -(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)，偶氮二羧酸衍生物(例如偶 氮二羧酸二乙酯)，脲盐[例如，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)- N，N，N’，N’-四甲基脲盐或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)- N，N，N’，N’-四甲基脲盐]和N，N’-羰基二咪唑。在本发明的范围内， 优选的酰胺连接试剂是脲盐，尤其是碳化二亚胺，优选的是1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。

在下一步，式VIb化合物通过环氧化反应被转化成相应的式Vb化 合物，这可以如以下实施例中所述或按照本领域普通技术人员已知的 方式，使用例如合适的环氧化方法或合适的环氧化试剂如过酸(例如间 氯过苯甲酸)或者有机或无机过氧化物(例如二甲基二氧杂环丙烷、过氧 化氢或过硫酸盐)进行。

所得到的式Vb化合物可以用已知方法还原成相应的式IVb化合 物。更具体地说，该还原反应可以按照例如在以下实施例中示例说明 的硼氢化钠作为还原剂来进行。或者是，该还原反应也可以用例如氢 化锂铝或含有贵金属如二氧化铂或钯和合适的氢供体的还原混合物进 行。藉助所述的各个方法，式Vb化合物可以大量地区域选择性地或非 对映异构选择性地转化成式IVb化合物，其中1位上的羟基和3位上 的酰氨基位于环己烷环限定的平面的同一侧。

另外，本领域普通技术人员还知道，手性碳原子，优选羟基和氢 原子所结合的手性碳原子，其绝对构型可以倒转。例如式IVb化合物 的1位上的碳原子的构型可以任选地倒转。所述的式IVb化合物1位 构型的倒转可以通过本领域技术人员所熟悉的方法实现，例如，用合 适的离去基团使1位衍生转化，随后在根据SN2机制的亲核取代反应 中用合适的亲核体取代该离去基团。或者是，式IVb化合物1位构型 的倒转也可以如以下实施例中示例说明所述，按照随后在下面反应方 案中所示的指定的两步程序得到。更详细地说，在反应方案4中所示 的该程序的第一步中，作为示例的式IVb^*化合物中R1、R2和Har具 有以下在实施方案b中指出的含义，R3、R31和R4是氢，位置1具有 R构型。该化合物通过氧化反应被转化成相应的式IXb化合物。此氧 化反应也在常用条件下使用例如氯醌、大气氧、二氧化锰或者最好是 铬氧化物作为氧化剂。然后在第二步，将得到的式IXb化合物利用本 领域已知的酮基还原反应，优选用金属氢化物，或者更具体地，金属 硼氢化物例如硼氢化钠，转化成相应的式IVb^*化合物，其中1位现在 是S构型，于是1位上的碳原子的构型现在对于式IVb^*化合物是倒转 的。

反应方案4：

在以上列出的反应方案3中所示的合成途径的下一反应步骤中， 式IVb化合物通过引入非氢的基团R51而转化成相应的式IIb化合物。 这一引入反应按常用方式(例如通过烷基化或酰化反应)或按照以下实 施例中示例说明的方式进行。

异致形成式Ib化合物的环化反应(其中R1、R2、R3、R31、R4、 R51和Har具有以上实施方案b中给出的含义，并且R51不是氢)可以 按照例如以下实施例中示例说明的方式，或与其相近或类似的方式， 或者如以上对实施方案a的化合物所述的方式进行。

其中R1、R2、R3、R31和R4具有以上实施方案b中所述含义的 式VIIIb化合物，或是已知的，或是可以如反应方案5中所示，通过其 中R1和R2具有上述含义的式IXa化合物与其中R3、R31和R4具有 以上实施方案b中所示含义的式Xb化合物反应得到。

反应方案5：

在此情形，环化加成反应以本领域技术人员已知的方式按照Diels -Alder反应进行，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org. Chem.1952，17581或以下实施例中所述进行。

其中苯环和硝基彼此处于反式的式VIIIb化合物，可以按照本领域 技术人员已知的方法，例如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或以 下实施例中所述，转化成相应的顺式化合物。

式Xb化合物或是已知的，或是可以用已知方式制备。

在另一种方法中，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和Har具有 以上实施方案b中给出的含义并且R1不是氢的式IIb化合物(特别是这 样的式IIb化合物，其中R1、R2和R51具有以上实施方案b中的含义， 并且R1不是氢，而且R3、R31和R4全是氢)也可以如反应方案6中 所示或以下实施例中示例说明的方式得到。

在反应方案6中概述的合成途径的第一反应步骤中，式VIIb化合 物的氨基用技术上已知的保护基团PG1，例如叔丁氧羰基，加以保护。 被保护的化合物进行氢化反应，经两步反应得到式XIb化合物。该氢 化反应如以下实施例中所述用合适的(氢)硼化试剂，例如9-BBN、异 松莰烯基等，或者特别是，用-四氢呋喃(H3B-THF)进行， 最好是在室温下进行。

得到的化合物随后按照与上述相似的方式引入非氢的R51基团， 转化成式XIb化合物。

在反应方案6中所示的反应途径的下一反应步骤中，式XIb化合 物通过保护基团PG1的去保护和与式III化合物的酰胺化反应，转化 成相应的式IIb化合物。该反应按常用方式进行，或者如本发明说明书 中或以下实施例中所述进行。

如果需要，通过氢硼化反应得到的该产物，或者更合适地，将其 R51取代衍生物，利用本领域技术人员已知的方法，例如层析分离技 术，与所形成的立体和/或区域异构的副产物分离。

反应方案6：

任选地，式I化合物也可以利用本领域普通技术人员已知的方法转 化成其它的式I化合物。例如，更具体地说，由以下的式I化合物，其 中

a)R41或R51是氢，相应的酯化合物可以通过酯化反应得到；

b)R41或R51是氢，相应的醚化合物可以通过醚化反应得到；

c)R41或R51是酰基，例如乙酰基，相应的羟基化合物可以通过反 酯化(例如皂化)反应得到；

d)R6和/或R7是氯，其它的式I化合物可以通过与N、S或O亲 核体的亲核取代反应得到；

e)R6是酯基，相应的羧酸可通过皂化反应得到；

f)R6是氰基，相应的酯化合物可通过醇解反应，然后将形成的亚 氨基酯中间体在例如酸性介质中水解得到；

g)R6是氰基，相应的酸化合物可通过醇解反应后，将形成的亚氨 基酯中间体在例如碱性介质中水解得到。

a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)中所述的方法，适宜与本领域技术人员 已知的方法类似地或者如以下实施例中示例说明的方式进行。

式I化合物可任选地转化成它们的盐，或者任选地，式I化合物的 盐可任选地转化成游离化合物。

此外，式I化合物可以任选地借助例如过氧化氢在甲醇中，或间氯 过苯甲酸在二氯甲烷中，转化成其N-氧化物。本领域技术人员在其 专业知识的基础上熟悉进行N-氧化反应专门需要的反应条件。

本领域技术人员还知道，如果起始化合物或中间化合物有多个反 应中心，则可能必须利用保护基团暂时封闭一个或多个反应中心，以 便反应专一地在所希望的反应中心上进行。关于大量已证实的保护基 团的使用的详细说明可在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Green and P.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.1999，第3 版)或“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group”，P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)中 到。

本发明的物质按照已知的方式分离和纯化，例如，减压蒸除溶剂， 将得到的残余物自合适的溶剂中重结晶，或用常用的纯化方法之一纯 化，例如，在合适载体材料上柱层析。

将游离化合物溶于含有或随后加入所要的酸或碱的溶剂(例如酮， 如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；醚，例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂 环己烷；氯化烃，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量的脂肪醇，例如乙 醇或异丙醇)中，可以得到盐。通过过滤，再沉淀，加入该加成盐的非 溶剂进行沉淀，或蒸发溶剂等方法得到盐。得到的盐通过碱化或酸化 可以转化成游离化合物，它又可以转化成盐。用这种方式，可以将药 理上不可接受的盐转化成药理上可接受的盐。

本发明化合物的溶剂化物或者特别是水化物，可以用本身已知的 方式，例如在合适的溶剂存在下制备。水化物可以由水或者水与极性 有机溶剂(例如醇，如甲醇，乙醇或异丙醇，或者酮，如丙酮)的混合物 中得到。

本发明中的这些转化方法适宜按照与本领域技术人员熟悉的方法 相近或类似的方式进行。

本领域技术人员根据其知识和本发明说明书中列出和说明的合成 途径，知道如何发现式I化合物的其它可能的合成途径。所有这些其它 可能的合成途径也都是本发明的一部分。

已经详细说明了本发明，但本发明的范围不仅限于所描述的特征 或实施方案。对于本领域技术人员，根据已知的技术知识和/或特别是 本发明的公开内容(例如明确公开、含蓄公开和内在公开的内容)，显然 可以对本发明进行修改、模拟、变动、衍生、类似化和调节，而不偏 离由所附权利要求的范围限定的本发明的精神和范围。

以下实施例是用来进一步说明本发明而不是对它的限制。同样， 其制备未曾明确说明的其它式I化合物可以按照相近或类似的方式，或 本领域技术人员熟悉的方式，用常用的工艺技术制备。

在以下实施例中作为最终化合物提到的任何或所有化合物及其 盐、N-氧化物和N-氧化物的盐，是本发明的优选主题。

在实施例中，m.p代表熔点，h代表小时，min代表分，R_f是薄层 谱中的保留因子，s.p为烧结温度、EF为经验式，MW为分子量， MS为质谱，M为分子离子，fnd指实验值，Calc.指计算值，其它的缩 写具有专业人员常用的含义。

按照立体化学中的常见作法，使用符号RS和SR代表外消旋物的 各手性中心的具体构型。更详细地说，例如，术语“(2RS，4aRS，10bRS)” 意味着一种外消旋物(外消旋混合物)包含一种具有构型(2S，4aR，10bR) 的对映体和具有构型(2S，4aS，10bS)的另一种对映体。

实施例

最终化合物

1.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

将溶在1ml二氯甲烷和9ml甲醇中的423mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS) -6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯(实施例18)加到152mg碳酸铯中， 搅拌溶液19小时。将反应混合物吸附在硅胶上，用急骤层析法纯化， 得到229mg标题化合物，为无泡沫状物。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₅；

MW：计算值412.49

MS：实验值413.3(MH⁺)

由下面明确提到或叙述的(化合物18至34)，或可用本领域技术人 员已知的方式或与本文所述实施例相近或类似的方式制备的合适的酯 化合物出发，按照实施例1中的步骤，得到以下化合物2至17，以及 其它相关的未明确说明的化合物。

2.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₄H₂₅N₃O₃S；

MW：计算值355.44

MS：实验值356.3(MH⁺)

3.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-吡啶-3-基 噻唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₄H₂₅N₃O₃S；

MW：计算值435.55

MS：实验值436.2(MH⁺)

4.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-异唑-5-基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₁₉H₂₂N₂O₄；MW：计算值342.4

MS：实验值343.2(MH⁺)

5.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-4-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C20H22N2O3；MW：计算值338.41

MS：实验值339.4(MH⁺)

6.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₀H₂₂N₂O₃，MW：计算值338.41

MS：实验值339.3(MH⁺)

7.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₄H₂₉N₃O₄，MW：计算值423.52

MS：实验值424.4(MH⁺)

8.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(1，1-二氟 甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₁H₁₉F₂N₃O₄；MW：计算值415.4

MS：实验值416.2(MH⁺)

9.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(2，2-氟乙 氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₂H₂₁F₂N₃O₄；MW计算值：429.43

MS实验值：430.3(MH⁺)

10.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟 甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₁H₁₉F₂N₃O₄；MW计算值：415.4

MS实验值：416.3(MH⁺)

11.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基) -9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₄H₂₇NO₅；MW计算值：409.49

MS实验值：410.3(MH⁺)

12.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₃H₂₅NO₅；MW计算值：395.46

MS实验值：396.2(MH⁺)

13.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并噻唑-6-基-9-乙氧基-8-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₃H₂₄N₂O₃S；MW计算值：408.52

MS实验值：409.2(MH⁺)

14.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-喹啉-6-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₄H₂₄N₂O₃；MW计算值：388.47

MS实验值：389.4(MH⁺)

15.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基) -8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₂H₂₁F₂NO₅；MW计算值：417.41

MS实验值：418.4(MH⁺)

16.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

EF：C₂₂H₂₃N₃O₄；MW计算值：393.45

MS实验值：394.3(MH⁺)

17.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

18.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

将1.67g五氯化磷悬浮在5ml二氯甲烷中。加入溶在15ml二氯甲 烷中的1.227g粗制的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡 啶-3-基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯 (化合物A1)，室温下搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物用冰浴冷 却，加入20ml三乙胺，然后在激烈搅拌下加10ml水。分离有机层， 浓缩，粗产物用急骤层析法纯化，得到715mg标题化合物。

EF：C₂₅H₃₀N₂O₆；MW计算值：454.53

MS实验值：455.2(MH⁺)

从以下明确叙述或说明的起始物(化合物A2至A17)或者可以用本 领域技术人员已知的方式或与本文所述实施例相近或相似的方式制备 的起始物出发，以下化合物19至34以及其它相关的未明确描述的类 似化合物按照与实施例18中所述相同的方式得到。如果需要，环化反 应可以在催化数量的Lewis酸例如四氯化锡存在下进行。

19.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基- 3H-咪唑-4-基)-1，2，3，4，4a-10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₇N₃O₄；MW计算值：397.48

MS实验值：398.2(MH⁺)

20.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-吡啶-3 -基噻唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₇N₃O₄S；MW计算值：477.59

MS实验值：478.2(MH⁺)

21.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-异唑-5-基-8-甲氧 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₁H₂₄N₂O₅；MW计算值：384.44

MS实验值：385.2(MH⁺)

22.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-4-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₄N₂O₄；MW计算值：380.45

MS实验值：381.3(MH⁺)

23.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₄N₂O₄；MW计算值：380.45

MS实验值：381.3(MH⁺)

24.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(6-吗啉-4-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₃₁N₃O₅；MW计算值：465.44

MS实验值：466.4(MH⁺)

25.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(1，1- 二氟甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₁F₂N₃O₅；MW计算值：457.44

MS实验值：458.2(MH⁺)

26.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(2，2- 二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₃F₂N₃O₅；MW计算值：471.46

MS实验值：472.2(MH⁺)

27.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1- 二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₁F₂N₃O₅；MW计算值：457.44

MS实验值：458.2(MH⁺)

28.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6 -基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₉F₂NO₆；MW计算值：451.52

MS实验值：452.3(MH⁺)

29.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-9- 乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₂₇NO₆；MW计算值：437.5

MS实验值：438.2(MH⁺)

30.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并噻唑-6-基-9-乙氧基-8-甲 氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₂₅N₂O₄S；MW计算值：450.56

MS实验值：451.2(MH⁺)

31.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-喹啉-6-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₆N₂O₄；MW计算值：430.51

MS实验值：431.3(MH⁺)

32.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5 -基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₃F₂NO₆；MW计算值：459.48

MS实验值：460.3(MH⁺)

33.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]-二唑-5-基-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₅N₃O₅；MW计算值：435.48

MS实验值：436.3(MH⁺)

34.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基1H -咪唑-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₇N₃O₄；MW计算值：397.48

MS实验值：398.2

35.5-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-9-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)吡啶-2-羧酸甲酯

532mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯(化合物44)和 248mg碳酸铯在10ml甲醇(可任选加入2ml二氯甲烷)中搅拌19小时。 除去溶剂，残余物层析纯化，得到434mg相应的亚氨基酯(分子量计算 值409.49，实验值MH⁺410.3)。

将183mg亚氨基酯溶在15ml 1M盐酸中并搅拌5小时，加入 Na₂HPO₄(pH＝10～11)，用二氯甲烷萃取。脱水(Na₂SO₄)后除去溶剂，得 到161mg无泡沫状标题化合物。

EF：C₂₃H₂₆N₂O₅；MW计算值：410.47

MS实验值：411.3

36.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡 啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-菲啶-2-醇

从化合物45出发，按照与实施例1所述的类似方式得到标题化合 物。

EF：C₂₃H₂₆F₂N₂O₅；MW计算值：448.47

MS实验值：449.3

37.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(2- 甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物46出发，按照与实施例1所述的类似方式得到标题化合 物。

EF：C₂₂H₂₄F₂N₂O₄；MW计算值：418.44

MS实验值：419.2

38.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(6- 吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物47出发，按照与实施例1所述的类似方式得到标题化合 物。

EF：C₂₅H₂₉F₂N₃O₄；MW计算值：473.52

MS实验值：473.4

39.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-吡啶 -3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物48出发，按照与实施例1所述的类似方式得到标题化合 物。

EF：C₂₁H₂₂F₂N₂O₃；MW计算值：388.42

MS实验值：389.3

40.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基嘧 啶-4-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物49出发，按照与实施例1所述的类似方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₂H₂₅F₂N₃O₅；MW计算值：449.46

MS实验值：450.2

41.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡 啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物50出发，按照与实施例1所述的类似方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₆F₂N₂O₅；MW计算值：448.47

MS实验值：449.3

42.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲 氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物51出发，按照与实施例1所述的类似方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₂H₂₆N₂O₅；MW计算值：398.46

MS实验值：399.4

43.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物52出发，按照与实施例1所述的类似方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₅；MW计算值：412.49

MS实验值：413.2

从下面明确叙述或说明的相应的起始化合物(化合物A18至A26) 出发，按照在实施例18中所述的步骤，得到以下的化合物44至52。 如果需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进 行。

44.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₅N₃O₄；MW计算值：419.48

45.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧 基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₂₈F₂N₂O₆；MW计算值：490.51

MS实验值：491.2

46.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6- (2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₆F₂N₂O₅；MW计算值：460.48

MS实验值：461.2

47.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6- (6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₇H₃₁F₂N₃O₅；MW计算值：516.56

48.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6- 吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₄F₂N₂O₄；MW计算值：430.46

MS实验值：431.3

49.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧 基嘧啶-4-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₇F₂N₃O₆；MW计算值：491.50

MS实验值：492.2

50.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧 基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₂₈F₂N₂O₆；MW计算值：490.51

MS实验值：491.3

51.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9- 二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₈H₂₈N₂O₆；MW计算值：440.5

MS实验值：441.3

52.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₃₀N₂O₆；MW计算值：454.53

MS实验值：455.2

53.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9 -(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物54出发，按照与实施例1所述的类似方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₅ClF₂N₂O₅；MW计算值：482.92

MS实验值：483.2/485.2

54.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基) -9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基 酯

从化合物A27出发，按照与实施例18的相同步骤，得到标题化合 物。如果需要，环化反应可在催化数量的Lewis酸(如四氯化锡)存在下 进行。

EF：C₂₅H₂₇ClF₂N₂O₆；MW计算值：524.95

MS实验值：525.3

55.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物68出发，按照与实施例1相似的方法得到标题化合物。

EF：C₂₀H₂₃N₃O₃；MW计算值：353.42

MS实验值：354.3

56.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物69出发，按照与实施例所述的相似方式，得到标题化合 物。

EF：C₂₄H₂₆N₄O₃；MW计算值：418.5

MS实验值：419.4

[α]²⁰ _D＝-84°

57.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3，4，5，6-四氢-2H -[1，2’]联吡啶-5’-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物70出发，按照与实施例1所述类似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₆H₃₃N₃O₃；MW计算值：435.57

MS实验值：436.4

58.6-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)烟酸甲酯

从化合物71出发，按照与实施例1所述类似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₆N₂O₅；MW计算值：410.47

MS实验值：411.3

[α]²⁰ _D＝-82°

59.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物72出发，按照与实施例1所述类似的方法，得到标题化 合物。

EF：C₂₁H₂₅N₃O₄；MW计算值：383.45

MS实验值：384.3

60.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2，4，6-三甲氧基嘧 啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物73出发，按照与实施例1所述类似的方法，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₉N₃O₆；MW计算值：443.5

MS实验值：444.3

61.(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物74出发，按照与实施例1所述类似的方式得到标题化合 物。

EF：C₂₂H₂₇N₃O₅；MW：计算值413.48

MS实验值：414.3

62.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(5-甲基吡嗪-2- 基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物75出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₁H₂₅N₃O₃；MW计算值：367.45

MS实验值：368.3

63.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物76出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₂H₂₇N₃O₅；MW计算值：413.48

MS实验值：414.3

[α]²⁰ _D＝-57°

64.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物77出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₄H₂₆N₄O₃；MW计算值：418.5

MS实验值：419.3

65.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物78出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₀H₂₃N₃O₃；MW计算值：353.42

MS实验值：354.3

66.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-9-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并 三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物79出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₃H₂₆N₄O₃；MW计算值：406.49

MS实验值：407.2

[α]²⁰ _D＝-88°

67.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基-1，3-二 甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶- 2-醇

从化合物80出发，按照与实施例1所述相似的方式，得到标题化 合物。

EF：C₂₅H₃₀N₄O₄；MW计算值：450.54

MS实验值：451.4

从下面明确叙述或说明的相应起始物出发(化合物A28至A40)，按 照实施例18中所述步骤，得到以下化合物68至80。如果需要，环化 反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

68.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₅N₃O₄；MW计算值：395.46

MS实验值：396.3

69.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1- 基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₈H₂₈N₄O₄；MW计算值：460.54

MS实验值：461.3

70.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3，4，5，6-四氢- 2H-[1，2’]联吡啶-5’-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₈H₃₅N₃O₄；MW计算值：477.61

MS实验值：478.4

71.6-((2R，4a R，10bR)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶-6-基)烟酸甲酯

EF：C₂₆H₂₈N₂O₆；MW计算值：452.51

MS实验值：453.3

72.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙酰氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧 啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₇N₃O₅；MW计算值：425.49

MS实验值：426.3

73.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2，4，6-三甲氧 基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₃₁N₃O₇；MW计算值：485.54

MS实验值：486.3

74.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF；C₂₄H₂₉N₃O₆；MW计算值：455.52

MS实验值：456.3

75.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(5-甲基吡嗪- 2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₃H₂₇N₃O₄；MW计算值：409.49

MS实验值：410.13

76.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₉N₃O₆；MW计算值：455.52

MS实验值：456.3

77.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3- 基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₆H₂₈N₄O₄；MW计算值：460.55

MS实验值：461.3

78.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₂H₂₅N₃O₄；MW计算值：395.46

MS实验值：396.3

79.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H -苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

EF：C₂₅H₂₈N₄O₄；MW计算值：448.53

MS实验值：449.3

80.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基-1，3 -二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲 啶-2-基酯

EF：C₂₇H₃₂N₄O₅；MW计算值：492.58

MS实验值：493.4

81.(2S，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

此标题化合物可以通过用下面“最终化合一章结尾处所述的柱子 对相应的外消旋物进行层析分离(实施例1)得到。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₆；MW计算值：412.49

MS实验值：413.3

82.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物83出发，按照与实施例1所述类似的方式，得到标题化 合物。

或者是，标题化合物可以用下面在“最终化合物”一章结尾处所 述的柱子，对相应的外消旋物进行层析分离(实施例1)得到。

EF：C₂₃H₂₈N₂O₅；MW计算值：412.49

MS实验值：413.3

83.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

从化合物A41出发，按照实施例18的步骤得到标题化合物。如果 需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

EF：C₂₅H₃₀N₂O₆；MW计算值：454.53

MS实验值：455.3

84.(3SR，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物85出发，按照与实施例1所述相似的方式得到标题化合 物。

EF：C₂₀H₂₂N₂O₃；MW计算值：338.41

MS实验值：339.3

85.乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

从化合物A42出发，按照实施例18中的步骤得到标题化合物。如 果需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

EF：C₂₂H₂₄N₂O₄；MW计算值：380.45

MS实验值：381.3

86.(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物87出发，按照与实施例所述相似的步骤，得到标题化合 物。

EF：C₂₃H₂₇ClN₂O₅；MW计算值；446.94

MS实验值：447.3

87.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

从化合物A41出发，按照实施例83中的步骤得到作为副产物的标 题化合物。

EF：C₂₅H₂₉ClN₂O₆；MW计算值；488.97

MS实验值：489.2

从下面明确叙述或说明的(化合物96-103)或是可以用本领域技术 人员已知的方式或与下述实施例相近或类似的方式制备的合适的酯化 合物出发，按照与实施例1中相同的步骤，得到化合物88至95以及 其它相关的、未明确说明的类似化合物。

88.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基吡啶- 3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₆N₂O₃S

计算值：398.53

实验值(MH⁺)：399.2

89.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基-2-甲硫 烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₇N₃O₃S

计算值：413.54

实验值(MH⁺)：414.2

90.(2R，4aR，10bR)-6-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S

计算值：433.96

实验值(MH⁺)：434.2和436.2

91.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₆N₂O₄

计算值：382.46

实验值(MH⁺)：383.2

92.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮

C₂₂H₂₆N₂O₄

计算值：382.46

实验值(MH⁺)：383.2

93.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₆N₂O₄

计算值：382.46

实验值(MH⁺)：383.3

94.(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2-二甲基氨基嘧啶-5-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₇ClN₄O₃

计算值：430.94

实验值(MH⁺)：431.3和433.2

95.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₃H₃₀N₄O₄

计算值：426.52

实验值(MH⁺)：427.3

从下面明确叙述或说明的相应起始化合物(化合物A43至A50)出 发，按照实施例18中的步骤，得到下列化合物96至103。如果需要， 环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氢化锡存在下进行。

96.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₄S

计算值：440.57

实验值(MH+)：441.2

97.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基-2- 甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₉N₃O₄S

计算值：455.58

实验值(MH⁺)：456.2

98.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)-9- 乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₆ClN₃O₄S

计算值：476.00

实验值(MH⁺)：476.2和478.1

99.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶 -3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅

计算值：424.50

实验值(MH⁺)：425.3

100.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-6- 氧基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅

计算值：424.50

实验值(MH⁺)：425.3

101.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅

计算值：424.50

实验值(MH⁺)：425.2

102.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2-二甲基氨基嘧啶-5-基)- 9-乙氧基-8-甲基基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

此标题化合物由化合物A50在所用的环化条件下得到。

C₂₄H₂₉ClN₄O₄

计算值：472.98

实验值(MH⁺)：473.3和475.2

103.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5- 基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₂N₄O₅

计算值：468.56

实验值(MH⁺)：469.3

由以下明确叙述或说明的(化合物111至117)或可以用本领域技术 人员已知的方式或与本文所述实施例相近或类似的方式制备的合适的 酯化合物出发，按照实施例1中的步骤，可以得到以下化合物104至 110。

104.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₅H₃₂N₂O₅

计算值：440.54

实验值(MH⁺)：441.3

105.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₃H₂₈N₂O₅

计算值：412.49

实验值(MH⁺)：413.3

106.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₈N₄O₃

计算值：396.49

实验值(MH⁺)：397.3

107.(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₃H₂₈N₂O₅

计算值：412.49

108.(2R，4aR，10aR)-9-乙氧基-6-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3 -基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₄H₃₀N₂O₅

计算值：426.52

109.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基嘧啶 -5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₂₅N₃O₃S

计算值：399.52

110.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮

C₂₁H₂₅N₃O₄

计算值：383.45

从下面明确叙述或说明的相应起始化合物(化合物A51至A57)出 发，按照实施例18中的步骤，可以得到以下化合物111至117。如果 需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

111.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₇H₃₄N₂O₆

计算值：482.58

实验值(MH⁺)：483.3

112.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₀N₂O₆

计算值：454.53

实验值(MH⁺)：455.3

113.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₃₀N₄O₄

计算值：438.53

实验值(MH⁺)：439.3

114.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₅H₃₀N₂O₆

计算值：454.53

115.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(5-乙氧基-6-甲氧基吡 啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₆H₃₂N₂O₆

计算值：468.55

116.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基 嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₇N₃O₄S

计算值：441.55

117.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-2- 氧-1，2-二氢嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₇N₃O₅

计算值：425.49

从下面明确叙述或说明的(化合物121至123)，或用本领域技术人 员已知的方式或与本文所述实施例相近或类似的方式可以制备的合适 的酯化合物出发，按照实施例中的步骤，可以得到以下化合物118至 120。

118.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-羟基吡啶-3-基)-8-甲氧 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₂₄N₂O₄

计算值：368.44

实验值(MH⁺)：369.3

119.(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₇N₃O₅

计算值：413.48

实验值(MH⁺)：414.3

120.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₇N₃O₅

计算值：413.48

实验值(MH⁺)：414.3

从下面明确叙述或说明的相应起始化合物(化合物A58至A60)出 发，按照实施例18中的步骤，可以得到以下化合物121至123。如果 需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

121.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-羟基吡啶-3-基)-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₆N₂O₅

计算值：410.47

实验值(MH⁺)：411.3

122.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₉N₃O₆

计算值：455.52

实验值(MH⁺)：456.3

123.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₉N₃O₆

计算值：455.52

实验值(MH⁺)：456.3

从下面明确叙述或说明的(化合物143至160)，或可以用本领域技 术人员已知的方式或以与本文所述实施例相近或类似的方式制备的合 适的酯化合物出发，按照实施例1中的步骤，可以得到以下化合物124 至142。

124.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-4-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₂₄N₂O₃

计算值：352.44

实验值(MH⁺)：353.3

125.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-3-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₂₄N₂O₃

计算值：352.44

实验值(MH⁺)：353.3

126.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吗啉-4- 基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₅H₃₁N₃O₄

计算值：437.54

实验值(MH⁺)：438.4

127.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡 啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₄F₂N₂O₅

计算值：434.44

实验值(MH⁺)：435.3

128.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡 啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₄F₂N₂O₅

计算值：434.44

实验值(MH⁺)：435.2

129.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二 氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₁H₁₉F₂N₃O₄

计算值：415.4

实验值(MH⁺)：416.3

130.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₇N₃O₅

计算值：413.48

实验值(MH⁺)：414.2

131.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-2，6-双二甲氨基嘧啶-4-基)- 9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₄H₃₂ClN₅O₃

计算值：474.01

实验值(MH⁺)：474.2/476.3

132.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₀H₂₃N₃O₃

计算值：353.42

实验值(MH⁺)：354.2

133.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₀H₂₃N₃O₃

计算值：353.42

实验值(MH⁺)：354.3

134.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪-7-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶 -2-醇

C₂₅H₂₉ClN₂O₄

计算值：456.97

实验值(MH⁺)：457.3/459.3

135.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1- 基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₄H₂₆N₄O₃

计算值：418.5

实验值(MH⁺)：419.3

136.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3- 基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₄H₂₆N₄O₃

计算值：418.5

实验值(MH⁺)：419.2

137.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-9-乙氧基- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₃N₃O₃S

计算值：409.51

实验值(MH⁺)：410.1

138.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[6-(2-吡咯烷 -1-基乙基)吡啶-3-基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₇H₃₅N₃O₃

计算值：449.6

实验值(MH⁺)：450.2

139.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶 -3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₂H₂₆N₂O₄

计算值：382.46

实验值(MH⁺)：383.2

140.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H -苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₃H₂₆N₄O₃

计算值：406.49

实验值(MH⁺)：407.2

141.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-喹喔啉-5-基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₄H₂₅N₃O₃

计算值：403.49

实验值(MH⁺)：404.2

142.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

C₂₃H₂₇ClN₂O₅

计算值：446.94

实验值(MH⁺)：447.3

除非另外说明，从可以按照本领域技术人员已知的方式与下述起 始化合物相近或类似地制备的相应起始化合物出发，按照实施例18中 的步骤，可以得到以下化合物143至160。如果需要，环化反应可以在 催化数量的Lewis酸如四氯化锡存在下进行。

143.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-4- 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₆N₂O₄

计算值：394.47

实验值(MH⁺)：395.3

144.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-3- 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₃H₂₆N₂O₄

计算值：394.47

实验值(MH⁺)：395.3

145.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吗啉 -4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₇H₃₃N₃O₅

计算值：479.58

实验值(MH⁺)：480.4

146.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲 氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₆F₂N₂O₆

计算值：476.48

实验值(MH⁺)：477.4

147.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲 氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₆F₂N₂O₈

计算值：476.48

实验值(MH⁺)：477.3

148.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1 -二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

149.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9- 乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₉N₃O₆

计算值：455.52

实验值(MH⁺)：456.2

150.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-2，6-双二甲氨基嘧啶-4- 基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

标题化合物由乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(双二甲氨基嘧啶-4 -基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯在所用 的环化条件下得到。

C₂₆H₃₄ClN₅O₄

计算值：516.04

实验值(MH⁺)：516.3/518.3

151.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5- 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₂H₂₅N₃O₄

计算值：395.46

实验值(MH⁺)：396.2

152.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2- 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₂H₂₅N₃O₄

计算值：395.46

实验值(MH⁺)：396.2

153.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H -苯并[1，4]嗪-7-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六 氢菲啶-2-基酯

标题化合物由乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) -4-{[1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)甲酰氧] 氨基}环己基酯在所用的环化条件下得到。

C₂₇H₃₁ClN₂O₅

计算值：499.01

实验值(MH⁺)：499.2/501.2

154.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑 -1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₆H₂₈N₄O₄

计算值：460.54

实验值(MH⁺)：461.3

155.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶 -3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₆H₂₈N₄O₄

计算值：460.54

实验值(MH⁺)：461.3

156.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-9-乙氧 基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₅N₃O₄S

计算值：451.55

实验值(MH⁺)：452.1

157.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[6-(2-吡 咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₉H₃₇N₃O₄

计算值：491.64

实验值(MH⁺)：492.3

158.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧 基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₈N₂O₅

计算值：424.5

实验值(MH⁺)：425.2

159.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基 -1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₅H₂₈N₄O₄

计算值：448.53

实验值(MH⁺)：449.2

160.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-喹喔啉-5 -基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₆H₂₇N₃O₄

计算值：445.52

实验值(MH⁺)：446.3

从下面明确叙述或说明的(化合物163至164)，或可以用本领域技 术人员已知的或与本文所述实施例相近或类似的方式制备的合适的酯 化合物出发，按照实施例1中的步骤，可以得到以下化合物。

161.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-吡啶 -3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

162.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-(6- 吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从可以按照本领域技术人员已知的方式与下述起始化合物相近或 类似地制备的相应起始物出发，按照实施例18中的步骤，可以得到以 下化合物163至164。如果需要，环化反应可以在催化数量的Lewis酸 如四氯化锡存在下进行。

163.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6 -吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₂H₂₂F₂N₂O₄

计算值：416.43

实验值(MH⁺)：417.3

164.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6 -(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

C₂₆H₂₉F₂N₃O₅

计算值：501.53

实验值(MH⁺)：502.4

165.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-6-基)吡啶-2-羧酸

与对实施例35的描述相似，在第一步中将酸性的(2R，4aR，10bR) -6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b -六氢菲啶-2-基酸(化合物172)转化成相应的亚氨基酯5- ((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b- 六氢菲啶-6-基)吡啶-2-甲亚胺酸甲酯。在第二步中，将443 mg(1.08mmol)5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)吡啶-2-甲亚胺酸甲酯溶于3ml THF中，加入51mg(2.16mmol)LiOH·H₂O，将该溶液在60℃搅拌 18小时。用磷酸和磷酸氢二钠将pH调节至5。除去溶剂，固体残余物 用氯仿/甲醇萃取。过滤后除去挥发物，得到350mg(82％)标题化合物。

C₂₂H₂₄N₂O₅

计算值：396.45

实验值(MH⁺)：397.2

166.(2S，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

标题化合物可以通过相应的外消旋物(实施例42)用在“最终化合 物”一章结尾处描述的柱子进行层析分离得到。

C₂₂H₂₆N₂O₅

计算值：398.46

实验值(MH⁺)：399.3

167.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

标题化合物可以通过相应的外消旋物(实施例42)用下面在“最终化 合物”一章结尾处所述的柱子进行层析分离得到。

C₂₂H₂₆N₂O₅

计算值：398.46

实验值(MH⁺)：399.2

168.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

从化合物A61出发，标题化合物可按与实施例44类似的方式得 到。

169.(3SR，4aRs，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基 -8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇

从化合物170出发，标题化合物可按与实施例1类似的方式得到。

170.乙酸(3SR，4Rs，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙 氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

从下述的合适起始物出发，标题化合物可以与实施例85类似地得 到。

从上述的合适化合物和合适的酸出发，根据以下的通用步骤或与 其相近或类似的步骤，可以得到相应的盐：

约1g的游离碱在室温下溶于约10ml合适的溶剂中。在搅拌下向 此溶液一次加入1.1当量合适的酸。将该混合物搅拌过夜，此时盐沉 淀。滤出该盐。用约2ml合适的溶剂洗，在约50℃真空干燥过夜。例 如，在盐酸的情形用醚或者醇溶剂(例如二烷、THF、乙醚、甲醇、 乙醇等)，或者在有机酸的情形(例如富马酸、酒石酸或氧代戊二酸)用 酮溶剂(例如丙酮)，可能合适。

按照上述步骤或与其相近或类似的步骤，得到了以下的盐。

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇盐酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸 盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮盐酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇硫酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮硫酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇甲磺酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮甲磺 酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮甲磺 酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇柠檬酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮柠檬 酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮柠檬 酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-酒石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-酒 石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-酒 石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐；m.p实验 值：107℃开始分解

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-酒石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-酒 石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-酒 石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇中酒石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮中酒 石酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮中酒 石酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-苹果酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-苹 果酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-苹 果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇L-苹果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇L-苹果酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-苹 果酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-苹 果酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐；m.p实验值： 172℃开始分解

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇富马酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮富马 酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮富马 酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇马来酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮马来 酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮马来 酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐；mp实验 值：110℃开始分解

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇氧化戊二酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮氧化 戊二酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮氧化 戊二酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)- 8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇草酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮草酸 盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮草酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡 啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3 -基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9 -乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸 盐

(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8 -甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇D-葡糖酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-葡 糖酸盐

5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-葡 糖酸盐

上述的盐可任选地利用合适的碱在合适的溶剂中转化成游离化合 物，它们可以用本身已知的方法分离。

层析分离：

对于使用对映异构纯的起始化合物的上述合成步骤，另一种作法 是，其中R41或R51是氢的对映异构纯的最终式I化合物可以由相应 的外消旋物利用具有一个或多个以下手性柱的层析分离法得到。

CHIRALPAK^AD-H 5μm(250×20mm)，25℃

庚烷/2-丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；20ml/min，在340nm检测；

CHIRALPAK^AD 20μm(285×110mm)，30℃，乙腈/异丙醇 ＝95∶5；570ml/min，在250nm或280nm检测；

CHIRALPAK^AD 20μm(250×50mm)，室温，庚烷/异丙醇＝95∶5， 120ml/min，在330nm检测；或

CHIRALPAK^50801 20μm(250×50mm)，25℃，甲醇，120 ml/min，在330nm检测。

起始物质

A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰 氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

将555mg 2，6-二甲氧基烟酸和581mg N-乙基-N’-(3-二甲 基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐在氮气下置于烧瓶中，加入778mg乙酸 (1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯 (化合物B1)和2mg 4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液，将该溶液在 40℃搅拌1小时，室温下42小时。用5ml水使反应猝灭，相分离后用 2.5ml饱和碳酸氢钾溶液洗有机层。用硫酸镁将有机层干燥，然后去除 溶剂，得到1.227g粗制的标题化合物，不作进一步纯化直接用于下一 步骤。

MW计算值：472.54  MS实验值：473.1

从合适的市售的或本领域已知的杂芳基羧酸和合适的化合物B1、 B2、B3、B4或B5出发，根据实施例A1中的步骤，得到了与化合物 A1类似的、未明确说明的其它相关的起始化合物，它们也被用来通过 上述的环化步骤得到上述的化合物。

以下化合物可以由下述的合适起始物或合适的市售或本领域已知 的杂芳基羧酸按照实施例A1中的方法制备。

A2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：415.49  MS实验值：416.1

A3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1- (2-吡啶-3-基噻唑-4-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：495.60  MS实验值：496.0

A4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1- 异唑-5-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：402.45  MS实验值：402.8

A5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-吡啶-4 -基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：398.46  MS实验值：399.2

A6.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-吡啶-3 -基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：398.46  MS实验值：399.2

A7.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[1-(6-吗啉 -4-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：483.57  MS实验值：484.4

A8.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨 基]-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯

MW计算值：475.45  MS实验值：475.9

A9.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨 基]-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯

MW计算值：489.48  MS实验值：489.9

A10.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧) 氨基]-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯

MW计算值：475.45  MS实验值：476.0

A11.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-2：3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯 -6-基甲酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：469.54  MS实验值：470.1

A12.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲 酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：455.51  MS实验值：456.1

A13.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并噻唑-6-基甲酰氧)氨基]-3 -(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：468.58  MS实验值：469.0

A14.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-喹啉-6 -基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：448.52  MS实验值：449.3

A15.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯 -5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：477.47  MS实验值：478.0

A16.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧) 氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：453.50  MS实验值：454.0

A17.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1 -(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：415.49  MS实验值：416.1

A18.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(6-氰基吡啶-3-基)甲酰氧]氨 基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A19.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基-4-甲氧基苯基) -4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：508.52  MS实验值：509.1

A20.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：478.50  MS实验值：479.1

A21.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6 -(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯

MW计算值：533.58  MS实验值：534.3

A22.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-4-[(1-吡啶-3-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：448.47

A23.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-4-{[1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：509.51

A24.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯 基]-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：508.52  MS实验值：509.2

A25.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[1-(2，6- 二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：458.52  MS实验值：459.1

A26.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰 氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：472.54  MS实验值：473.1

A27.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-{5-(2，2-二氟乙氧基)-2- [1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰氧]-4-甲氧基苯基}环己基酯

MW计算值：508.52

A28.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-嘧 啶-5-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：413.48  MS实验值：414.1

A29.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6 -吡唑-1-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：478.55

A30.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1- 3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5’-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：495.62  MS实验值：496.2

A31.6-[(1R，2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 环己基氨基甲酰]烟酸甲酯

MW计算值：470.53  MS实验值：471.2

A32.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2 -甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：443.50  MS实验值：444.2

A33.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1- (2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：503.65  MS实验值：504.2

A34.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧基] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：473.53  MS实验值：474.2

A35.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧基] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：427.50  MS实验值：428.2

A36.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲酰氧] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：473.53  MS实验值：474.1

A37.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6 -咪唑-1-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

MW计算值：478.55  MS实验值：479.3

A38.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-吡 嗪-2-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：413.48  MS实验值：414.2

A39.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-吡 嗪-2-基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：466.54

A40.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4 -甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酰氧]氨 基}环己基酯

MW计算值：510.60  MS实验值：511.2

A41.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰 氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

MW计算值：472.54  MS实验值：473.2

A42.乙酸(1SR，3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[(1-吡啶-3 -基甲酰氧)氨基]环己基酯

MW计算值：398.46  MS实验值：399.2

A43.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2 -甲硫烷基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A44.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4 -甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A45.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)甲 酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A46.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2 -甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环乙基酯

A47.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(1 -甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A48.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6 -甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A49.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基-4-氧代-1，6-二 氢吡啶-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己 基酯

A50.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5- 基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A51.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)甲酰氧] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A52.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A53.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)甲酰氧] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A54.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧] 氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A55.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基) 甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氨基苯基)环己基酯

A56.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-甲硫烷基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨 基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

A57.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(1 -甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A58.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6 -羟基吡啶-3-基)甲磺酰]氨基}环己基酯

A59.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1- (3，6-二甲氧基哒嗪-4-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A60.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1- (4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}环己基酯

A61.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(6-氰基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}- 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯

用于上述最终实施例的其它相关的起始物可以由下述的合适起始 物和市售的合适商品或本领域已知的杂芳基羧酸，按照实施例A1的方 式制备。

B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 环己基酯

从下述的化合物C1出发，按照与实施例B2相似的步骤得到标题 化合物。

EF：C₁₇H₂₅NO₄；MW：307.39

MS：308.0(H⁺)

B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环 己基酯

将24.0g(55.0mmol)标题化合物的焦谷氨酸盐(化合物B1b)悬浮于 150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入饱和KHCO₃溶液直至 气体停止放出。分相后，再萃取水层，合并的有机层用硫酸钠干燥， 除去溶剂，得到无盐的标题化合物。分析型柱层析法(CHIRALPAK AD -H 250×4.6mm 5μNo.ADH0CE-DB030，洗脱剂：正己烷/异丙醇 ＝80/20(v/v)+0.1％＝乙胺)：保留时间：6.54分。

B1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环 己基酯，与L-焦谷氨酸的盐

溶液A：55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基 -3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物B1)溶于540ml乙 酸异丙酯中。

溶液B：18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸在加热下溶于260ml的异 丙醇中，然后小心地加入290ml乙酸异丙酯。

将溶液B加到溶液A中，放置48小时。滤出固体，用少量乙酸异 丙酯洗，干燥后得到32.48g无晶体，对映体比例为97∶3，富集标题 化合物。

M.p.：165-167℃。

B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯

将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝 基环己酯(化合物C2)在240ml乙醇中的溶液加到由16.8g锌粉和920 mg乙酸铜(II)-水合物在乙酸中制得的锌铜偶中，形成的悬浮液回流 并用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。形成的混合物再回流 15分钟。抽气过滤出沉淀，除去溶剂。在硅胶上用比例为2/7/1的石油 醚/乙酸乙酯/三乙胺层析纯化，将相应的洗胶液浓缩，得到5.13g(理论 值的55％)标题化合物，为浅棕油状物。

R_f＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)

B3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-{4-(1，1-二氟甲氧基)-3- 甲氧基苯基}环己基酯

由下述的化合物C3出发，按照与实施例B2类似的步骤得到标题 化合物。

EF：C₁₆H₂₁F₂NO₄；MW：329.35

MS：330.0(MH⁺)

B4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4- 甲氧基苯基]环己基酯

从下述的化合物C4出发，按照与实施例B2类似的步骤得到标题 化合物。

EF：C₁₆H₂₁F₂NO₄；MW：329.35

MS：330.0(MH⁺)

B5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4- 甲氧基苯基]环己基酯

从下述的化合物C5出发，按照与实施例B2类似的步骤得到标题 化合物。

B5a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧 基苯基]环己基酯

标题化合物由它的焦谷氨酸盐(化合物B5b)出发，利用碳酸氢钠溶 液，按照与对化合物B1a所述相似的步骤得到。

B5b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧 基苯基]环己基酯，与L-焦谷氨酸的盐

343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2- 二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B5)溶于3ml异丙醇 中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2ml异丙醇中的溶液。过 滤和干燥后，分离出162mg焦谷氨酸盐，对映异构体比例97∶3，富集 标题化合物。

B6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 环己基酯

3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物C6)溶于6ml 4M的HCl/ 二烷中，搅拌30分钟。除去溶剂后，将残余物溶在二氯甲烷中，小 心地加入25ml饱和碳酸氢钠溶液。分相后，再萃取水层，将合并的有 机层脱水(Na₂SO₄)，除去溶剂，得到2.25g标题化合物。

EF：C₁₇H₂₅NO₄；MW：307.39

MS：308.1(MH⁺)

B7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯

此标题化合物可以按照与实施例B6所述相似的方式由化合物C7 得到。

C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基 环己基酯

从以下所述的化合物D1出发，按照与实施例2中的步骤得到标题 化合物。

C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯

10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇 (化合物D2)溶于100ml乙酸酐中，将该溶液在100℃加热1-2小时。 除去溶剂后，残余物在硅胶上用比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯层折。 相应的洗脱级分浓缩后得到10.37g(理论值的89％)标题化合物，为油 状物。

R_f＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)

从下述的起始物出发，按照实施例C2中的步骤，得到以下化合 物：

C3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基] -4-硝基环己基酯

C4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基] -4-硝基环己基酯

C5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氧乙氧基)-4-甲氧基苯基] -4-硝基环己基酯

C6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4- 甲氧基苯基)环己基酯

22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 环己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物D6)溶于180ml THF中，逐 滴加入(30分钟)50ml BH₃(1M的THF溶液)。搅拌2小时后，用冰浴 将混合物冷却，加入30ml H₂O₂(30％)和60ml NaOH水溶液(3M)的 混合物。室温下搅拌该混合物30分钟。加入400ml水和200ml二氯 甲烷。分相后，再萃取水层，合并的有机层用Na₂SO₄脱水，除去溶剂， 粗产物(23.42g，两种所述区域异构体的约1∶1的混合物，富集标题化 合物)直接使用不作进一步纯化。

将以上的粗物质溶于50ml吡啶中，加入50mg 4-二甲氨基吡啶 和60ml乙酸酐，将混合物在100℃搅拌90分钟。除去溶剂和乙酸酐(饱 和碳酸氢钠溶液)。层析纯化得到9.4g无泡沫状标题化合物。

EF：C₂₂H₃₃NO₆；MW：407.51

MS：308.1(MH⁺-Boc)，407.8(MH⁺)，430.1(MNa⁺)

C7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基苯 基)环己基酯

标题化合物可由化合物D7按照对化合物C6所述类似地得到。

D1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基环乙 醇

从下述的化合物E1出发，按照实施例D2中的步骤得到标题化合 物。

D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

10g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇 (化合物E2)溶于170ml无水1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml 浓度30％的甲醇钠/甲醇溶液。加完后，继续搅拌10分钟，加入85％ 磷酸和甲醇的混合物至pH 1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液将所形成的 悬浮液中和。用水和二氯甲烷稀释该混合物，分离有机层，用二氯甲 烷萃取。减压除去溶剂，得到浅黄油状标题化合物，该化合物晶化。 此标题化合物直接用于下一步骤，不作进一步纯化。

R_f＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

M.p.：126-127℃

从下述的合适起始物出发，按照实施例D2中的步骤，得到以下化 合物：

D3.(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

D4.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

D5.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

D6.[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己-3-烯基]氨基 甲酸叔丁酯

从(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己-3-烯基胺 (化合物E6)出发，按照与对化合物D7所述的类似方式，得到标题化合 物。

EF：C₂₀H₂₉NO₄；MW：347.46

MS：370.1(Mna⁺)

D7.[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)环己-3-烯基]氨基甲酸叔 丁酯

15.18g(65.06mmol)(±)-顺-6-(3，4-二甲氧基苯基)环己-3 -烯基胺(化合物E7)和14.21g(65.11mmol)Boc₂O在二氯甲烷中搅拌 2.5小时，然后除去溶剂，残余物自乙酸乙酯/庚烷中结晶，得到19.1g 标题化合物。

EF：C₁₉H₂₇NO₄；MW：333.43

MS：334.2(MH⁺)

E1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基环己 醇

从下述化合物F1出发，按照实施例E2中的步骤得到标题化合物。

E2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

在氮气氛下将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4- 硝基环己酮(化合物F2)溶于300ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78 ℃，逐滴加入75ml的1M三仲丁基硼氢化钾/四氢呋喃溶液。再搅拌1 小时后，加入含30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲液的混合物。再继续 搅拌10分钟，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃 取，合并的有机相浓缩后得到泡沫状物，将其用比例为1∶1的石油醚/ 乙酸乙酯在硅胶上层析纯化，得到10.18g(理论值的60％)标题化合物。

EF：C₁₄H₁₉NO₅；MW：281.31

MS：299.1(MNH₄ ⁺)

R_f＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

由下述的合适起始化合物出发，按照实施例E2中的步骤，得到以 下化合物：

E3.(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

E4.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

E5.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4 -硝基环己醇

E6.(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己-3-烯基胺

从2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基环己-3-烯 基)苯(化合物F6)出发，按与对化合物E7所述的类似方式，得到标题 化合物。

E7.(±)-顺-6-(3，4-二甲氧基苯基)环己-3-烯基胺

将40g(±)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯 (化合物F7)溶在400ml乙醇中，加入40g碎粉。加热至沸腾温度后， 逐滴加入65ml冰乙酸。然后将反应混合物过滤和浓缩。残余物再溶于 稀盐酸中，用甲苯萃取。水层用6N NaOH溶液碱化，用甲苯萃取几 次。合并的碱性萃取液的有机相用硫酸钠脱水后浓缩。残余物在硅胶 上层析，得到11.5g标题化合物。

F1.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基环己酮

从下述的化合物G1出发，按照实施例F2中的步骤，得到标题化 合物。

F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮

90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)、90ml 2-三 甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml无水甲苯放在高压釜中，在140 ℃搅拌2天后冷却。加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下滴加300ml 2N 盐酸。分相后，水层用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用饱和 碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁脱水，减压除去溶剂，得到150g粗制标题 化合物。用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上层析， 进行进一步纯化，得到81.5g(理论值的67％)纯的标题化合物。

EF：C₁₄H₁₇NO₅；MW：279.30

MS：279(M⁺)，279.1(MNH₄ ⁺)

R_f＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

m.p.：147-148℃

从下述的合适起始化合物出发，按照实施例F2中的步骤，得到以 下化合物：

F3.(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4-硝 基环己酮

F4.(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝 基环己酮

F5.(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝 基环己酮

F6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基环己-3-烯基) 苯

从2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基环己-3-烯 基)苯(化合物G6)出发，按照与对化合物F7所述类似的方式，得到标 题化物。

F7.(±)-顺-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯

将10.0g(±)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基) 苯(化合物G7)和20.0g氢氧化钾溶于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰 胺中。然后逐滴加入17.5ml浓硫酸在60ml乙醇中的溶液，使得内温 不超过4℃。搅拌1小时后，将该混合物加到1升冰水中，抽气过滤出 沉淀，用水洗后干燥，粗产物在乙醇中重结晶。得以8.6g标题化合物， 熔点82.5-84℃。

G1.3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

从本领域已知的起始化合物出发，按照实施例G2中的步骤，得到 标题化合物。

G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯

将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲 烷在1.0升冰乙酸中加热至沸3-4小时。在冰浴中冷却后，抽气滤出 沉淀物，用冰乙酸和石油醚淋洗，干燥。熔点：140-141℃。产量： 179.0g。

从本领域已知的或是可以用与本领域已知化合物类似的方法或用 本领域已知方法(例如WO 95/01338中所述的或与其相近或类似的方法) 得到的起始化合物出发，按照实施例G2中的步骤，得到以下化合物：

G3.4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

G4.3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

G5.3-(2，2-二氟乙氧基-4)甲氧基-ω-硝基苯乙烯

标题化合物由3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物 H1)出发，按照实施例G2中的步骤得到。

M.p.：164-165℃

G6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基环己-3-烯基) 苯

从3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G1)出发，与 对化合物G7所述类似地得到标题化合物。

G7.(±)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯

50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)和1.0g(9.1 mmol)氢醌悬浮在200ml无水甲苯中，在-70℃用55.0g(1.02mol)液 体1，3-丁二烯处理。将该混合物于高压釜中在160℃搅拌6天，然后 冷却。在旋转蒸发仪上除去部分溶剂，抽气滤出形成的沉淀，在乙醇 中重结晶。M.p.：113.5-115.5℃。

H1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛

10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于高压釜中。加入50ml DMF 和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。关闭高压釜，在60℃加热20小时。 然后滤出固体，用120ml DMF洗。蒸馏出约120ml溶剂，残余物倒 在200ml冰/水上使产物沉淀。将该浆体搅拌30分钟后滤出产物，干 燥后得到13.69g所要的产物。

M.p.：66-68℃

工业应用

本发明的化合物具有使其工业上可利用的有效的药理性能。作为 选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(尤其是4型)，它们一方面 适合作为支气管药物(用于气道阻塞，这是基于其扩张作用以 及增加呼吸速率或呼吸动力的作用)和用于消除勃起功能障碍(基于其 血管扩张作用)，但另一方面，特别是用于病症，尤其是由诸如组 胺、RAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、 细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-、和γ-干扰素、肿瘤坏死因 子(TNF)或氧自由基和蛋白酶等中介体介导的炎性病症，例如气道(哮 喘预防)、皮肤、肠、眼、中枢神经系统和关节的炎性病症。在这方面， 本发明化合物的特点是低毒性，良好的肠吸收(高生物利用度)、范 围宽和没有严重的副作用。

由于它们的PDE抑制作用，本发明化合物可以作为药物用于 人用或兽用医药，例如，它们可用于和预防以下疾病：急性和慢 性(特别是炎性和变应原诱发的)各种起源的气道障碍(支气管炎，变应 性支气管炎，支气管哮喘，肺气肿、COPD)；皮肤病(尤其是增生型、 炎型和变应型)，例如牛皮癣(寻常型)、毒性和变应性接触性湿疹、特 应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛门生殖器区瘙痒、局 限性脱发、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和广泛性脓皮病、内 源和外源性痤疮、玫瑰痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病；基 于TNF和白三烯过量释放的疾病，例如关节炎型疾病(类风湿性关节 炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎和其它关节症状)，免疫系统疾病(艾滋 病，多发性硬皮症)，移植物抗宿主反应，异体移植物排斥反应，各种 类型的休克(脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休 克综合症和ARDS(成人呼吸窘迫综合症))，以及在胃肠区域的广泛性炎 症(克罗恩病和溃疡性结肠炎)；基于上气道(咽、鼻)区域和相邻区域(鼻 旁窦、眼)的变应性和/或慢性免疫假反应的病症，例如变应性鼻炎/鼻 窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性结膜炎和鼻息内；以及可以用PDE抑 制剂的心脏疾病，例如心功能不全，或可以基于PDE抑制剂的组 织松弛作用的疾病，例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾和输 尿管绞痛。此外，本发明化合物可用于尿崩症和与大脑代谢抑制 有关的症状，例如大脑衰老、老年性痴呆(阿尔兹海默氏病)、与帕金森 氏病有关的记忆损伤或多发性脑梗塞痴呆；以及中枢神经系统疾病， 例如抑郁或动脉硬化性痴呆；以及用于增强认知能力。还有，本发明 化合可用于糖尿病、白血病和骨质疏松。

本发明还涉及一种用于患有上述疾病之一的哺乳动物(包括人) 的方法。该方法的特点在于，对患病的哺乳动物施用活性和药理 有效并可耐受的数量的一种或多种本发明化合物。

本发明还涉及使用本发明化合物和/或预防疾病，尤其是所述 的疾病。

本发明还涉及使用本发明化合物制造用于和/或预防所述疾病 的药物组合物。

本发明还涉及使用本发明化合物制造药物组合物，用于由磷 酸二酯酶介导的疾病，特别是PDE-4介导的疾病，例如，在本发明 说明书中叙述的或者对专业人员是显然的或已知的疾病。

本发明还涉及使用本发明化合物制造具有PDE 4抑制活性的药物 组合物。

本发明还涉及用于和/或预防所述疾病的含有一种或多种本发 明化合物的药物组合物。

本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和一种可药用载体的 组合物。该组合物可用于，例如、预防或缓解一种或多种上 述疾病。

本发明另外还涉及根据本发明的具有PDE、特别是PDE4抑制活 性的药物组合物。

此外，本发明涉及一种制品，它包括包装材料和装在此包装材料 内的药剂，其中该药剂对于对抗4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作 用和缓解PDE4-介导的疾病的症状是上有效的，该包装材料包括 一个标签或包装插页，它指示该药剂可用于预防或PDE4介导的 疾病，并且该药剂包含一种或多种本发明的式I化合物。该包装材料、 标签和包装插页在其它方面与通常用于相关用途的药物的标准包装材 料、标签及包装插页相应或者类似。

该药物组合物用本身已知的并且本领域专业人员熟悉的方法制 备。作为药物组合物，本发明化合物(即，活性化合物)或是原样使用， 或是优选与合适的药物辅剂和/或赋形剂结合成例如片剂、包衣片剂、 胶囊剂、胶囊药片、栓剂、贴剂(例如透皮系统)、乳剂、混悬剂、 凝胶或溶液剂的形式使用。活性化合物的含量以0.1-95％为宜，通过 适当选择辅剂和/或赋形剂，可以实现准确适合该活性化合物和/或理想 的开始作用时间的投药形式(例如，缓释型或肠溶型)。

本领域技术人员基于其专业知识，熟悉适合所要的药物制剂的辅 剂、赋形剂、载体、媒液、稀释剂或助剂。除溶剂外，还可以使用凝 胶形成剂、膏料和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、 乳化剂、防腐剂、增溶剂、着剂、络合剂或渗透促进剂。

本发明药物组合物的施用可以用本领域中现有的任何普遍接受的 给药方式完成。合适的给药方式的实例包括静脉内、口服、经鼻、肠 道外、局部，透皮和直肠给药。优选口服给药。

为呼吸道疾病，本发明化合物还优选以气溶胶形式吸入给 药；固体、液体或混合的组合物的气溶胶粒子的直径优选为0.5-10 μm，最好是2-6μm。

气溶胶的生成可以可以利用压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器 进行，但最好是使用椎进剂驱动的计量化气溶胶或者无推进剂服用来 自吸入胶囊的微粒化活性化合物。

根据使用的吸入器系统，除活性化合物外，给药形式还含有所需 要的赋形剂，例如，推进剂(例如在计量化气溶胶中的Frigen)、表面活 性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、香料、填料(例如粉末吸入器中的 乳糖)，或者适当时的其它活性化合物。

为实现吸入，有大量的装置可供采用，藉助这些装置可以产生最 佳粒子大小的气溶胶，并以对患者尽可能适当的吸入技术给药。除了 使用接合器(隔离物，膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator^，Volumatic^) 及发射烟雾的自动装置(Autohaler^)以外，对于计量化气溶胶，特别是 粉末吸入器的情形，有许多技术方案可供采用(例如 Diskhaler^，Rotadisk^，Tubohaler^或在欧洲专利申请EP 0 505 321中描 述的吸入器)，使用它们可以实现活性化合物的最佳给药。

为皮肤病，本发明化合物特别是以适合局部施用的药物组合 物形式施用。为制备这种药物组合物，本发明化合物(即，活性化合物) 优选与合适的药物辅剂混合，并进一步加工成合适的药物制剂。合适 的药物制剂是例如粉剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、油 膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂或溶液剂。

本发明的药物组合物按照本发明已知的方法制备。活性化合物的 剂量按照PDE抑制剂的常用量级执行。例如，用于皮肤病的局部 施用形式(例如软膏剂)含活性化合物的浓度为例如0.1-99％。吸入给 药的剂量通常为每天0.01-3mg。系统疗法(口服或静脉内)的常用剂量 为每天每Kg 0.003-3mg。在另一实施方案中，吸入给药的剂量为每 天0.1-3mg，系统疗法(口服或静脉内)的剂量为每天每Kg 0.03-3 mg。

生物学研究

第二信使环腺苷-磷酸(cAMP)以抑制炎性和免疫活性细胞著称。 PDE4同I酶广泛表达在参与炎性疾病的发作和进展的细胞内(H Tenor 和C Schudt在“Phosphodiesterase nhibitors”，21-40页，“The Hand -book of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它们的抑 制导致胞内cAMP浓度增加和对细胞活化的抑制作用(JE Souness等， Immunopharmacology 47：127-162，2000)。

PDE 4抑制制在各种动物模型内的体内抗炎效力已被测定(MM Teixeira，TiPS 18：164-170，1997)。为了在细胞水平上研究PDE 4抑制 作用(体外)，可能测量许多种促炎响应。实例是可以作为鲁米诺增强的 化学发光测量的嗜中性(C Schudt等，Arch pharmacol.344：682-690， 1991)或嗜酸性(A Hatzelmann等，Brit J pharmacol 114：821-831，1995) 粒细胞的超氧化物产生，或肿瘤坏死因子-α在单细胞、巨噬细胞或树 枝状细胞内的合成(Gantner等，Brit J pharmacol 121：211-231，1997， 和Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386，1999)。此外，PDE4抑 制剂的免疫调节效力由T细胞响应如细胞因子合成或增殖的抑制清楚 可见(DM Essayan，Biochem pharmocol 57：965-973，1999)。抑制上述 促炎中介体的分泌的物质是那些抑制PDE 4的物质。因此，本发明化 合物对PDE 4的抑制作用是抑制发炎过程的中心指示物。

测定PDE 4活性抑制的方法

PDE 4B2(GB No.M97515)蒙M.Conti教授(美国斯坦福大学)赠 送。它是由原始质粒(pCMV5)经由聚合酶链式反应用引物Rb9(5’- GCCAGCGTGCAAATAAT-GAAGG-3’)和Rb10(5’- AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3”)扩增，并克隆到pCR-Bac载 体(Invitrogen，Groningen，NL)中。

重组杆状病毒是用同源重组法在SF9昆虫细胞中制备。用标准方 案(Pharmingen，Hamburg)将表达质粒用Bac-N-Blue(Invitrogen， Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(pharmingen，Hamburg)共转染。 用噬斑试验法选择无Wt病毒的重组病毒上清液。然后，通过扩增3次 制备高效价病毒上清液。通过在无血清的SF900培养基(Life Technologies，Paisley，UK)中感染2×10⁶细胞/毫升，感染复数1-10， 使PDE表达在SF21细胞内。将该细胞在28℃培养48-72小时，然后 在1000g和4℃下离心成粒。

将SF 21昆虫细胞以约10⁷细胞/ml的浓度再悬浮于冰冷的(4℃)均 化缓冲液(20mM Tris，pH 8.2，含以下添加物：140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl₂，10mMβ-巯基乙醇，2mM苯甲脒、 0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM抑胃酶肽A，5μM胰 蛋白酶抑制剂)中，超声分散。然后将该均化物在1000×g下离心，上清 液在-80℃贮存直至后来使用(见下)。蛋白质含量用Bradford方法 (BioRad，Munich)测定，使用BSA作为标准。

在96孔微滴定板(MTP)中进行由Amersham Biosciences提供的(见 程序性说明书“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶试验，编号TRKQ 7090”) 一项改良的SPA(闪烁亲近测定法)试验，测定所述化合物对PDE 4B2 活性的抑制。试验体积为100μL，含有20mM Tris缓冲液(pH 7.4)， 0.1mg BSA(牛血清蛋白)/ml，5mM Mg²⁺，0.5μM cAMP(包括约50,000 cpm的[3H]cAMP)，1μL各物质在DMSO中的稀释液和足够的重组 PDE(1000×g上清液，见上)，以保证10-20％的cAMP在该实验条件 下转化。此试验中DMSO的最终浓度(1％v/v)基本上不影响所研究的 PDE的活性。在37℃下预培养5分钟后，加入底物(cAMP)以开始反应， 将试验物再温育15分钟；然后加入SPA珠(50μM)使反应停止。根据 制造商的说明，SPA珠事先已再悬浮于水中，但然后用水按1∶3稀释， 稀释液中还含有3mM IBMX以保证PDE活性完全停止。在珠子沉降 (＞30分)后，用市售的发光检测装置分析MTP。由浓度-效果曲线，利 用非线性归一法，确定化合物抑制PDE活性的相应的IC₅₀值。

对本发明化合物测得的典型的抑制作用数值是根据以下表A得到 的，其中化合物的编号与实施例号码相对应。

                     表A

               PDE4活性的抑制

  化合物   -log IC ₅₀(mol/l)   1   列出的这些化合物1-16的   抑制值在7.24-9.32的范围内   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   35至40，52，53，55   至67，70至72，和   82   列出的这些化合物35-42，52，   53，55-67，70-72，以及80的   抑制值在6.19至9.17的范围内   86，88至95，98，   101，102，118，119，   124 to 127，129至   141，145，156，158   至160，165，和167   列出的这些化合物86，88-95，   98，101，102，118，119，   124-127，129-141，145，   156，158-160，165和167的   抑制值在7.02至9.4的范围内