一类新型含取代基吡啶并嘧啶化合物的制备方法

一类新型含取代基吡啶并嘧啶化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一类新型含取代基吡啶并嘧啶化合物以及其制备方法研究。

背景技术

吡啶并嘧啶类化合物是一种常见的含氮杂环类化合物，以其潜在的生物活性成为 药物研究的热点之一。药理学研究表明：这类化合物可用在杀菌、消炎、抗肿瘤、痛风、心血 管疾病、抗病毒和磷酸二酯酶抑制剂等方面具有很好的作用，其中部分化合物还被开发成 了商品。吡啶并嘧啶类化合物尤以其抗肿瘤和抗菌活性而受到科研工作者关注，成为药物 研发的一个重要方向。

依据其结构特点，吡啶并嘧啶类化合物主要分为三类，吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合 物、吡啶并[1，2-a]嘧啶类化合物、吡啶并[4，3-d]嘧啶类化合物。其中，吡啶并[2，3-d]嘧啶 类化合物在药物研发领域的报道较多，其在药物研发领域的潜力更大，我们主要研究其以 及相应的制备方法。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供了一类类新型含取代基吡啶并嘧啶化合物的 制备方法。

为实现上述发明目的，本发明提供了下列通式的化合物在制备方法上的应用。

式I

其中，

R1、R2、R3、R4、R5选自芳基，杂芳基，取代杂芳基，芳基氧基，卤素，氰基，C1-6烷基， C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基；

R6选自氢或者C1-6烷基；

R7选自氢，卤素，芳基，杂芳基，取代杂芳基；

X选自硫、氧或者氮原子。

本发明中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1-8个碳原子 (即C1-8烷基)，优选1-6个碳原子(即C1-6烷基)，1-4碳原子(即C1-4烷基)或1-3个碳原子 (即C1-3烷基)。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙级、异丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。

本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团为氟、氯或溴。

本发明所用的术语“芳基”是指具有一个单环或多个稠合环的5-14个碳原子的芳 族碳环基。所述芳基优选具有5-10，5-8或5-6或6个碳原子。“芳基”的实例包括但不限于苯 基，萘基和蒽基等。

本发明所用的术语“杂芳基”是指具有5-14个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳 族和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基具有一个或多个 选独立地自N、O和S的环杂原子。本发明所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环 与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环上。“杂芳 基”实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基等。

本发明上述化合物的制备方法，包括如下步骤：

化合物的制备方法：化合物A与氰化亚铜在溶剂N-甲基吡咯烷酮中于180摄氏度下 反应0.5h得到化合物B。化合物B在四氢呋喃与饱和氯化铵溶液中与铁粉于50摄氏度下反应 1h得到化合物C。化合物C在1，4-二氧六环溶液中和三光气于105摄氏度下反应3h得到化合 物D。化合物D在三氯氧磷中回流加热过夜得到化合物E。化合物E在四氢呋喃溶液中与氨气 发生反应得到化合物F。化合物F在N，N-二甲基甲酰胺溶液中与三唑类化合物反应得到化合 物G。化合物G在N，N-二甲基甲酰胺溶液中与磺酰氯类化合物反应得到目标化合物。

其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前所述。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本发明，并且如果这些 文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语 和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语 和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所 表述的含义为准。

在本发明合成化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已 有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购 得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人 员已有知识可以做适当改变的。

具体实施方式

化合物合成方法以化合物4-溴-N-(6-氯-2-((1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑)巯基)吡 啶并[3，2-d]嘧啶)苯磺酰胺为例：

1)2-氰基-3-硝基6-氯-吡啶的制备：

取19.3g 2，6-二氯-3-硝基吡啶，200ml N-甲基吡咯烷酮作溶剂，加入17.9g氰化 亚铜，氮气保护下于180摄氏度下反应0.5h。反应完毕，向反应体系中加入乙酸乙酯1500ml， 搅拌30min，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗。所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤3次， 无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。将所得的粗产品用石油醚、乙酸乙酯体系重结晶，得到 灰白固体，干燥后称重9.1g。

2)3-氨基-6-氯吡啶-2-甲酰胺的制备：

取9.1g 2-氰基-3-硝基6-氯-吡啶，加入200ml THF，100ml饱和氯化铵溶液，16.8g 铁粉，于50摄氏度下反应1h。反应完毕，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，得到有机 溶液。所得的有机溶液分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干 燥，浓缩得到产品，干燥后称重6.8g。

3)6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备：

取6.8g 3-氨基-6-氯吡啶-2-甲酰胺，加入1，4-二氧六环220ml，三光气4.7g，于 105摄氏度下反应3h。反应完毕，冷却至室温，加入1ml的水搅拌30min，过滤，滤饼用EA洗涤 一次，干燥，得产品6.2g。

4)2，4，6-三氯吡啶并[3，2-d]嘧啶的制备：

取6.2g 6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，加入60ml的三氯氧磷，115摄 氏度下加热回流过夜。反应完毕，减压除去大量三氯氧磷，加入乙酸乙酯200ml，搅拌10min。 再向体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液300ml，搅拌30min。将混合体系分液，有机相分别用 饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。将所得的粗 产品过柱(硅胶柱)，分离得到3.4g白产品。

5)2，6-二氯-4-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶的制备：

取1.17g 2，4，6-三氯吡啶并[3，2-d]嘧啶，加入四氢呋喃20ml，于0摄氏度下搅拌 10min，再向反应体系中加入1ml的饱和氨水溶液，室温下反应2h，TLC显示反应完全。反应完 毕，减压除去THF，加入10ml水，搅拌10min后过滤，滤饼用少量水冲洗后，干燥得类白固体 产物1.03g。

6)2-((1-甲基-1H-1，2，4-三唑)巯基)-4-氨基-6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶的制备：

取0.69g 4-甲基-4H-3-巯基-1，2，4-三唑，加入10ml N-甲基吡咯烷酮溶解，0.24g 钠氢，于室温下反应0.5h。再向反应体系中加入2，6-二氯-4-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶，于 120摄氏度下反应10h。反应完毕，减压除去溶剂N-甲基吡咯烷酮，加入水5ml，搅拌10min后 过滤，滤饼用少量水冲洗后干燥得粗产品。所得的粗产品用30ml二氯甲烷打浆后过滤，干燥 后得产品1.1g。

7)化合物4-溴-N-(6-氯-2-((1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑)巯基)吡啶并[3，2-d]嘧 啶)苯磺酰胺的制备：

取0.4g 2-((1-甲基-1H-1，2，4-三唑)巯基)-4-氨基-6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶， 加入DMF10ml，于0摄氏度下搅拌10min，再向反应体系中加入0.1g钠氢，继续反应15min。再 向反应体系中加入0.42g对溴苯磺酰氯，室温下反应过夜。反应完毕，减压除去DMF，加入水 8ml，搅拌10min，用1mol/l的盐酸溶液调pH值至5左右，有白固体析出，继续搅拌30分钟后 过滤，滤饼用少量水冲洗后干燥得化合物4-溴-N-(6-氯-2-((1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑)巯 基)吡啶并[3，2-d]嘧啶)苯磺酰胺0.3g。¹H-NMR(⁶d-DMSO)：δ8.91(s，1H)，8.01-7.98(m，1H)， 7.98-7.96(m，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，3.67(s，3H)。