一种产后缺乳合并睡眠障碍的中药组合物及其用途

一种产后缺乳合并睡眠障碍的中药组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种产后缺乳合并睡眠障碍的中药组合物及其用途。

背景技术

母乳热量高，所含蛋白质、脂肪、糖、矿物质丰富，其比例适合小儿营养需要，母乳 富含IgA、巨噬细胞及乳铁蛋白、溶菌酶、补体、双歧因子等多种非特异免疫物质，WHO 己将提高母乳喂养率达85％作为全球性战略目标。但据近几年全国母乳喂养情况调查，我 国城市母乳喂养率仅为32.5-62.6％(个别城市下降到13％，农村为46.6-78.5％)，造成母乳 喂养率低的一个重要原因就是产后缺乳。产后缺乳是指产妇在哺乳时乳汁甚少或全无，不 足够甚至不能喂养婴儿,缺乳的程度和情况各不相同：有的开始哺乳时缺乏，以后稍多但仍 不充足；有的全无乳汁，完全不能喂乳；有的正常哺乳，突然高热或七情过极后，乳汁骤 少，不足于喂养婴儿。产后缺乳的原因有如下几种：(1)先天体质生理关系；(2)气血虚弱； (3)七情过度；(4)初产乳脉末通；(5)产乳过多耗损津血。但临床上看，以气血两虚和肝郁气 滞为多。前者如身体素虚，脾胃功能差，影响营养物质吸收，或分娩时失血过多，气随血 耗，均可致气血不足，乳汁生化乏源。后者因产后情志抑郁，或紧张不安，肝失调达，气 机不畅，经脉垄滞，影响乳汁生化。

在许多的调查中，产后缺乳的妈妈经常伴随着睡眠障碍，主要原因有以下几点：1、情 绪起伏：十月怀胎，一朝分娩就会使产妇的心理发生明显的变化。有的会因为精神亢奋导 致失眠，有的则会产生抑郁的情绪，对家人的反应过于敏感而影响睡眠。2、宝宝哭闹：刚 出生的宝宝是不会表达情绪的，饿了、不舒服了都会大哭不止，而且不分昼夜。新妈妈原 本就产后体虚，再加上宝宝的打扰，就会影响到睡眠。3、饮食不当：受情绪的影响，新妈 妈们往往不能够按时吃饭，再加上各种补品，往往就会让新妈妈的肠胃功能紊乱，影响睡 眠质量。其中对于产后缺乳合并睡眠障碍的患者而言，产后缺乳为根本，睡眠障碍为产后 缺乳引发的继发性疾病。

从产后缺乳的来看，国外文献中只有少数用舒必利或灭吐灵催乳的临床报道，而 通过常规化学药物乳腺炎对于尚在哺乳产妇的产妇而言具有一定的风险，且改善效果 不佳。故致力于开发安全高效的产后缺乳合并睡眠障碍的药物己经成为当务之急，这 对于弥补现时缺乳药物之不足，提高母乳喂养率，实现我国及全球母乳喂养战略目标 具有重要意义。祖国医学在产后缺乳方面积累了丰富的临床经验，祖国医学认为乳汁 源于脏腑、气血、冲任。脏腑健旺、气血充沛、冲任通盛，则乳汁分泌正常。

中国专利公开号101803735B公开了“一种促进泌乳组合物及其制备方法”，采用炒麦 芽、莜麦组成；中国发明专利公开号CN1159333A曾公开了“一种促进泌乳的口服液及生 长方法”，采用山药、莲子、老丝瓜、枸杞、猪蹄甲和陈皮等制备促进乳汁分泌及改善乳汁 质量的口服液；中国发明专利公开号CN1895402A曾公开了“一种促进泌乳的中药制剂及 制备方法”，采用穿山龙、丹参、木瓜、月季花、茯苓、阿胶、桑椹为原料制成有效成分； 这些发明专利的治则“活血”为主，中药材组成大多集中在活血通络类药材，而对“痰” 和“湿”的病理机制未涉及。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种产后缺乳合并睡眠障碍的中药组合 物其疗效显著、安全可靠，具有广阔的临床应用前景。

本发明的技术方案为：

一种产后缺乳合并睡眠障碍的中药组合物，该中药组合物由下列重量份的原料制 成：女贞子青皮10-12份、杜仲5-8份、牛蒡子6-9份、地榆3-5份、白芨10-12份、肉苁 蓉10-12份、大枣3-5份、人参3-5份、刺五加10-12份、酸枣仁8-10份、薏苡仁6-9份、 葛根10-12份、赤芍提取物10-12份、菟丝子10-12份、黄芪12-15份、桂枝9-12份，其中 赤芍提取物的制备方法为：取赤芍干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h， 过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩 至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得赤芍提取物。

根据上述所述中药组合物对产后缺乳合并睡眠障碍患者的效果，所述的中药组合 物由下列重量份的原料制成：青皮11份、杜仲7份、牛蒡子7份、地榆4份、白芨11份、 肉苁蓉11份、大枣4份、人参4份、刺五加11份、酸枣仁9份、薏苡仁8份、葛根11份、 赤芍提取物11份、菟丝子11份、黄芪13份、桂枝10份。

上述所述的中药组合物中，还可以含有制何首乌5-8份和菊花12-15份。该两中中药可 以进一步增强本发明上述中药组合物的促进睡眠效果以及乳汁分泌效果。

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方 量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液， 回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即 得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物，即可得到本发明中药组合 物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，优选地， 本发明中药组合物可以进一步制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备产后缺乳合并睡眠障碍药物中的用途。 本发明实施例7表明本发明中药组合物可以显著增强溴隐亭造成的产后缺乳合并睡眠障碍 模型的血清催乳素含量，本发明中药组合物对PRL水平的影响明显，用药第14天后中药组 合物的高中低三个剂量与模型组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，说明本发明中药组合物 具有促乳作用。本发明实施例8显示，本发明中药组合物和阳性对照组与模型组相比均可 延长SWS2和REMS时间，并降低wake时间，其中本发明中药组合物各组与模型组相比 在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面具有极显著性差异，与阳性对照组相比 也具有显著性差异。本发明中药组合物在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面 呈现剂量依赖性。本发明中药组合物产后缺乳合并睡眠障碍的有效率高，疗效确切， 适合产后缺乳合并睡眠障碍患者服用。

本发明中药组合物在产后缺乳合并睡眠障碍方面，与现有技术相比具有如下优势：

1)与当前的化学药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应 和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物效果更佳，并提高了患者的 生活质量。

2)本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，药理实验显示其在改善患 者催乳素水平的同时，还可以对产后睡眠障碍具有显著地效果，从而对产后缺乳起到 标本兼治的作用，且本发明中药组合物易于制备，费用低，患者的用药依从性高。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并 不以任何方式限制本发明。下述实施例中，赤芍提取物的制备方法为：取赤芍干燥品粉碎 后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取 两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒 重后粉碎，即得赤芍提取物。

(一)制剂实施例部分

实施例1本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮10份、杜仲5份、牛蒡子6份、地榆3份、白芨10份、肉 苁蓉10份、大枣3份、人参3份、刺五加10份、酸枣仁8份、薏苡仁6份、葛根10份、 赤芍提取物10份、菟丝子10份、黄芪12份、桂枝9份

取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％ 的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2份～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用 水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物，即可得 到本发明中药组合物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药 物剂型，如片剂、胶囊剂等。

实施例2本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮12份、杜仲8份、牛蒡子9份、地榆5份、白芨12份、肉 苁蓉12份、大枣5份、人参5份、刺五加12份、酸枣仁10份、薏苡仁9份、葛根12份、 赤芍提取物12份、菟丝子12份、黄芪15份、桂枝12份。

制备方法同实施例1。

实施例3本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮11份、杜仲7份、牛蒡子7份、地榆4份、白芨11份、肉 苁蓉11份、大枣4份、人参4份、刺五加11份、酸枣仁9份、薏苡仁8份、葛根11份、 赤芍提取物11份、菟丝子11份、黄芪13份、桂枝10份。

制备方法同实施例1。

实施例4本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮10份、杜仲5份、牛蒡子6份、地榆3份、白芨10份、肉 苁蓉10份、大枣3份、人参3份、刺五加10份、酸枣仁8份、薏苡仁6份、葛根10份、 赤芍提取物10份、菟丝子10份、黄芪12份、桂枝9份、制何首乌5份、菊花13份

制备方法同实施例1。

实施例5本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮12份、杜仲8份、牛蒡子9份、地榆5份、白芨12份、肉 苁蓉12份、大枣5份、人参5份、刺五加12份、酸枣仁10份、薏苡仁9份、葛根12份、 赤芍提取物12份、菟丝子12份、黄芪15份、桂枝12份、制何首乌8份、菊花12份。

制备方法同实施例1。

实施例6本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：青皮11份、杜仲7份、牛蒡子7份、地榆4份、白芨11份、肉 苁蓉11份、大枣4份、人参4份、刺五加11份、酸枣仁9份、薏苡仁8份、葛根11份、 赤芍提取物11份、菟丝子11份、黄芪13份、桂枝10份、制何首乌6份、菊花15份。

制备方法同实施例1。

(二)药效实施例部分

实验例7本发明中药组合物促进泌乳作用的功效评价

1.实验动物及分组

SD雌性受孕大鼠60只，清洁级动物，体重250±10克；动物分为5组，即空白对照 组，模型组，高、中、低中药组合物水煎液三个剂量组，每组12只。

2.给药方法

除空白组外，其余四组大鼠分娩后第3天以0.5mg/kg/d的剂量给母鼠服用溴隐亭，用 药组给予分别灌胃给药不同剂量的按照本发明实施例3处方制备的中药组合物，用药组包 括中药高组(10g/kg)，中药中组(5g/kg)，中药低组(1g/kg)分别灌胃给药，其余各组灌服等量 生理盐水，实验连续给药共14天。

3.检测指标及方法

母鼠血清催乳素含量：子鼠出生后每窝留8只供母鼠喂养，分娩后第7和14天，母鼠 断尾尖采血共2次，取血清用PRL药盒测定血清催乳素(PRL)，每个样品测定3次，取平均 值表示。

4.实验结果

本发明中药组合物对PRL水平的影响明显，用药第14天后中药组合物的高中低三个剂 量与模型组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，说明本发明中药组合物具有促乳作用。结果 见下表1。

表1本发明中药组合物对产后大鼠PRL水平的影响

与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01

实施例8本发明中药组合物对对自由活动大鼠睡眠时相的影响

1、模型制作

采用钠将大鼠麻醉(40mg/kg，ip)后，用脑立体定位仪固定，头部剪毛，消毒 后，剪去头部皮肤，充分暴露颅骨，剥离骨膜。分别于颅骨上(AP-2，R2；AP+2，R2)钻孔， 将2个直径1mm不锈钢螺丝钉植入颅骨内，使之与硬脑膜接触，但不穿透硬脑膜，作为皮 层电极；在额骨正中(AP+5，R0)钻孔安置接地电极，并将电极螺丝钉制成微型插座，以牙 科水泥固定。术后将实验动物置于特制的有机玻璃筒内，置于屏蔽室内单笼饲养。连续3d  ip 4万单位青霉素，恢复7d待测。在正式进行脑电描记前将附有导线的插头与大鼠头部电 极插座相连，进行大鼠对电极插座连接的适应性训练，训练4.5h。将手术恢复后的大鼠24 只随机分成百麦安神冲剂低剂量组、中剂量组、高剂量组。

2、实验动物分组与给药

将手术恢复后的大鼠50只随机分成模型组、阳性对照组，中药组合物低组、中药组合 物中组、中药组合物高组。术后第8d给予3组大鼠与药量同等体积的0.5％的CMC-NA溶 液，记录给药前的自由活动大鼠的脑电(EEG)信号。描记时间为9：00—17：00，共计8h。 次日上午8：30经ig分别给予实验动物下述药物，连续给药7d，于末次给药30min后， 再对大鼠进行8h的脑电描记。

模型组：灌胃给予等体积的蒸馏水

阳性对照组：灌胃给予CN 101485864B具体实施方式中中药，给药量为1g/kg；

中药低组:灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为1g/kg；

中药中组：灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为5g/kg；

中药高组：灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为10g/kg；

3、观察指标与数据分析

据大鼠脑电图，并参考有关文献将大鼠觉醒-睡眠周期分为觉醒(Wake)、慢波睡眠I期 (SWSl)、慢波睡眠Ⅱ期(SWS2)和快动眼睡眠(REMS)4个时相。分别计算此描记时间段内给 药前后高中低剂量组正常大鼠Wake，SWSI，SWS2，REMS，TST(睡眠总时间)内各自 的总时间。实验结果以均数±标准差表示，应用自身配对t检验法进行统计分析。

4、实验结果

表2本发明中药组合物对自由活动大鼠睡眠时相的影响

组别 Wake/min SWS1/min SWS2/min REMS/min TST/min

模型组 292.4±15.8 147.3±16.5 36.3±8.9 6.3±2.0 192.4±19.9

阳性对照组 259.6±15.6 ^* 140.3±14.4 65.4±7.8 ^* 12.6±1.3 217.6±15.4 ^*

中药低组 221.6±12.7 ^** 147.6±13.2 93.3±11.4 ^** 16.4±2.8 ^* 257.6±12.9 ^**

中药中组 186.6±20.9 ^** 144.6±12.3 118.9±9.4 ^** 17.4±1.5 ^* 281.4±20.2 ^**

中药高组 170.6±17.2 ^** 150.4±16.7 131.3±11.1 ^** 17.9±2.2 ^* 299.6±17.8 ^**

与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；

由表2可以看出，本发明中药组合物和阳性对照组与模型组相比均可延长SWS2和 REMS时间，并降低wake时间，其中本发明中药组合物各组与模型组相比在延长SWS2和 REMS时间和降低Wake时间方面具有极显著性差异，与阳性对照组相比也具有显著性差异。 本发明中药组合物在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面呈现剂量依赖性。