一种脂肪肝合并高血脂的中药组合物及其制备方法

一种脂肪肝合并高血脂的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种脂肪肝合并高血脂的中药组合物及其应用。

背景技术

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威 胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原 因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者 病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时常可恢复正常。正常人 的肝内总脂肪量，约占肝重的5％，内含磷脂、甘油三酯、脂酸、胆固醇及胆固醇脂。脂肪 量超过5％为轻度脂肪肝，超过10％为中度脂肪肝，超过25％为重度脂肪肝。当肝内总脂肪 量超过30％时，用B超才能检查出来，被B超检查确诊为“脂肪肝”。而脂肪肝患者，总 脂量可达40％-50％，有些达60％以上，主要是甘油三酯及脂酸，而磷脂、胆固醇及胆固醇 脂只少量增加。

根据脂肪肝的发病原因，脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)， 后者是临床常见肝病之一，其发病机制目前尚不明确，有研究认为胰岛素抵抗(IR)是导致 NAFLD的重要病因之一。随着生活方式及膳食结构的改变，NAFLD的发病率明显增高。 近十年来，亚太地区非酒精性脂肪性肝病发病率迅速增长。我国富裕地区的成人NAFLD患 病率与日本、韩国接近(12％～24％)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率<7.0％)成为慢 性肝病的首要病因。

自20世纪80年代以来，非酒精性脂肪肝(简称脂肪肝)的发病率不断增多，且发病 人逐渐呈年轻化趋势。这种疾病在日常生活中早期常被忽视，往往拖延到肝功能异常、 肝纤维化，甚至演变成肝硬化。就医学角度讲，由于人们生活习惯、饮食结构改变等因素 的影响，在目前我国脂肪肝发病率呈迅速增加的态势。据相关资料显示，脂肪肝多是糖尿 病、肥胖、肝炎病毒或其它病原体感染等引发的。现在市场上虽然有不少用于脂肪肝合并 高血脂的西药，但由于这些降脂西药大都具有潜在的肝脏毒性，且作用靶点单一，因 此并不能取得满意的的效果。研发一种对脂肪肝合并高血脂的有效药物具有十分 重要的现实意义。

中医药脂肪肝合并高血脂的历史源远流长，而且作为现代肝病综合的一个重 要方面，近年来越来越受到关注。人们从传统中草药中寻求单药有效成分或复方来癌 症具挑战性。纵观世界新药的研究方向，80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其 制剂，80年代以后开始发展生物技术和天然植物药物，药物研究方向趋于多样性。结合现 代中医药发展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选 提取和/或配伍制得的制剂，其副作用小，安全性高，具有化学合成药不能比拟的优势。

发明内容

就中医学的角度看，脂肪肝的起因大多是因为饮酒过度、过食肥甘厚味、过度肥胖或 情志失调、或感受湿热疫毒、或久病体虚等引发的。此病变部位在肝，但与胆、胃、肾、 脾等脏腑密切相关。其发病机理是肝失疏泄，脾失健运，湿热内蕴，痰浊郁结、淤血阻滞 而最终形成痰湿淤阻互结，痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝。因此，中医脂肪肝合并高血 脂多采用疏肝解郁、健脾消导、活血化淤、化痰祛湿之法。

针对目前脂肪肝和高血脂尚无非常有效的药物，本发明的第一个目的在于提供一 种脂肪肝合并高血脂的中药组合物，该中药组合物在肺癌、肝癌方面具有很好的抗癌 活性。本发明所述的中药组合物，按照重量组分计，包括如下组分：土茯苓10份、生地6 份，苦参10份、制何首乌10份，白术20份，赤芍提取物20份、元胡10份、桂枝15份， 鸡血藤30份、积雪草5份、茵陈6份、姜黄10份，其中赤芍提取物的制备方法为：取赤 芍干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水 溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏， 浸膏烘干至恒重后粉碎，即得赤芍提取物。

土茯苓和生地能够起到化痰祛湿、保肝退黄。苦参、制何首乌活血祛瘀、破积通络； 白术和赤芍提取物能够消食健胃、消除脘腹胀满症状。元胡和桂枝嫩够清热燥湿、散结解 表。积雪草和茵陈能够养血柔肝、养血安神。姜黄调和诸药。诸药合用，共奏疏肝解郁、 健脾消导、活血化淤、化痰祛湿之功效。

制备本发明中药组合物的方法如下：取各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60 分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液在60摄氏度下减压浓缩至相对 密度1.05-1.25的浸膏，加入乙醇至含醇量为60-90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回 收乙醇至浓缩，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物， 即可得到本发明中药组合物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用 中药药物剂型优选为合剂、片剂或胶囊剂。

本发明还公开上述中药组合物的一种用途，即上述中药组合物在制备或预防脂肪 肝合并高血脂药物中的用途。本发明通过考察本发明中药组合物对大鼠非酒精性脂肪肝模 型的实验，发现本发明提供的中药组合物能够明显降低脂肪肝大鼠模型的AST和ALT， 能够显著降低脂肪肝大鼠模型的TG、TC和LDL-C，并且能够显著降低模型大鼠的肝脏指 数。这表明本发明的中药组合物对或预防脂肪肝疾病时作用全面、具有明显协同作用， 取得了预料不到的药物疗效。其对脂肪肝合并高血脂的效果优于现有药物水飞蓟 宾。

总之，本发明与现有技术相比，具有很好脂肪肝合并高血脂的活性，并且可以本 发明为纯中药制剂，对人体特别是对肝脏无毒性。本发明作为脂肪肝合并高血脂药物 使用时，药物作用全面，在疏肝解郁、健脾消导的同时，还能够取得活血化淤、化痰祛湿 的功效，能够迅速使脂肪肝患者病情好转；并且本发明中药组合物制备简单，基本无毒， 原料易得，适于大众化使用，具有很好的应用前景。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发 明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述的中药组合物进行 适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为 包括在本发明的范围之内。下述实施例中，赤芍提取物的制备方法为：取赤芍干燥品粉碎 后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取 两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒 重后粉碎，即得赤芍提取物。

第一部分，本发明中药组合物的制备

实施例1 本发明的中药组合物合剂

处方：土茯苓10份、生地6份，苦参10份、制何首乌10份，白术20份，赤芍提取 物20份、元胡10份、桂枝15份，鸡血藤30份、积雪草5份、茵陈6份、姜黄10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮 2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是 在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置24小时，取上清液，回 收乙醇浓缩，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物，即 可得到本发明中药组合物。加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

实施例2 本发明的中药组合物片剂

处方：土茯苓10份、生地6份，苦参10份、制何首乌10份，白术20份，赤芍提取 物20份、元胡10份、桂枝15份，鸡血藤30份、积雪草5份、茵陈6份、姜黄10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎 煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密 度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80％(v/v)，静置24小时，取上清液， 回收乙醇至浓缩，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物， 即可得到本发明中药组合物，真空干燥、制粒，压片即得。

实施例3 本发明中药组合物胶囊

处方：土茯苓10份、生地6份，苦参10份、制何首乌10份，白术20份，赤芍提取 物20份、元胡10份、桂枝15份，鸡血藤30份、积雪草5份、茵陈6份、姜黄10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮 4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度 是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液， 回收乙醇至浓缩，干燥后即得中药浸膏；将其粉碎制成干膏粉后加入处方量的赤芍提取物， 即可得到本发明中药组合物，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

第二部分，本发明中药组合物的药效学考察

实施例4 本发明中药组合物对非酒精性脂肪肝的

1 非酒精性脂肪肝模型的制备

SD大鼠，雄性，体重221±20g，采用灌胃高脂乳剂联合腹腔注射四环素的方法造模。 除正常对照组外，其余各组在造模第1天予以腹腔注射四环素150mg/kg，后每隔6d腹腔注 射四环素110mg/kg1次，共6次。除正常组外，每组于每天上午9：30灌胃高脂乳剂，剂 量10ml·kg^-1·d^-1。高脂乳剂配方：猪油20g，胆固醇10g，果糖5g，蔗糖5g，胆盐1g， 谷氨酸钠1g，丙二醇15ml，少许土温80，蒸馏水定容至100ml。灌胃给高脂乳持续8W。

2 分组与给药

模型大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常组、模型组以及给药组，具体分组情况见 下表，每组10只。每天下午14：30时灌胃药物，剂量如下：

正常对照组：灌胃给予同体积的蒸馏水；

模型对照组：灌胃给予同体积的蒸馏水；

水飞蓟宾组：灌胃给予25mg/(kg.d)水飞蓟宾；

低剂量组：灌胃给予本发明实施例1所制备中药组合物合剂，生药给药量0.5g/(kg.d)；

中剂量组：灌胃给予本发明实施例1所制备中药组合物合剂，生药给药量2.5g/(kg.d)；

高剂量组：灌胃给予本发明实施例1所制备中药组合物合剂，生药给药量10g/(kg.d)；

3 检测指标

末次给药后，钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定生化指标，取肝脏进行 称重。

3.1.肝功能

试验结果表明(详见表1)，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比大幅 度升高，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比明显下降，尤其是，复方各剂 量组与模型组相比具有极显著性差异，与水飞蓟宾组相比有极显著性差异，这说明本发明 中药组合物各中药在对大鼠脂肪肝的预防或上取得了协同性的作用。

表1 本发明中药组合物对大鼠模型肝功能的影响

组别 ALT(U/L) AST(U/L)

正常对照组 31.63±5.92 58.34±8.54

模型对照组 275.11±70.46 437.24±79.21

水飞蓟宾组 196.22±39.02 ^* 332.54±53.54 ^*

低剂量组 78.33±16.25 ^**##▼▼ 94.52±9.25 ^**##▼▼

中剂量组 61.41±13.43 ^**##▼▼ 81.21±7.15 ^**##▼▼

高剂量组 57.14±15.28 ^**##▼▼ 76.23±5.19 ^**##▼▼

与模型组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01；

与水飞蓟宾组比较，^#P＜0.05；与水飞蓟宾组比较，^##P＜0.01；

3.2血脂

试验结果表明(详见表2)，复方各剂量组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固 醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有显著性差异或极显著性差异， 与水飞蓟宾组或低分子量肝素组相比也具有显著性差异或极显著性差异(高密度脂蛋白水 平除外)，这说明本发明中药组合物中中药联合应用，在大鼠脂肪肝模型上，在降低TG、 TC和LDL-C上取得了很好的协同作用。

表2 本发明中药组合物对大鼠血脂的影响

与模型组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01；

与水飞蓟宾组比较，^#P＜0.05；与水飞蓟宾组比较，^##P＜0.01；

3.3.肝指数

试验结果表明(详见表3)，脂肪肝模型组大鼠肝指数与正常组相比有极显著性差异， 各给药组的大鼠的肝指数与模型组相比有极显著性差异，尤其是，复方各剂量组与吡组或 低分子肝素组相比有显著性差异或极显著性差异，这说明本发明中药组合物各中药在大鼠 脂肪肝模型上，在降低肝脏指数这个指标上取得了很好的协同作用。

表3 本发明中药组合物对大鼠脏器指数的影响

组别 体重(g) 肝湿重(g) 肝指数(％)

正常组 421±24 10.94±0.17 2.61±0.32

模型组 481±38 22.14±0.34 4.62±0.68 ^￥￥

水飞蓟宾组 459±42 18.52±0.25 4.04±0.42 ^￥￥

低剂量组 464±39 15.13±0.17 3.23±0.38 ^￥**#▼

中剂量组 447±31 13.22±0.21 2.94±0.24 ^**##▼▼

高剂量组 459±46 12.93±0.19 2.83±0.30 ^**##▼▼

与正常组比较，^￥P＜0.05；与正常组比较，^￥￥P＜0.01；

与模型组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01；

与水飞蓟宾组比较，^#P＜0.05；与水飞蓟宾组比较，^##P＜0.01。