一种抑郁症的组合物及其制备方法和质量控制方法

一种抑郁症的组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及一种抑郁症的组合物及其制备方法和质量控制方法，属于药品的 技术领域 。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神障碍，是人类高发病率的主要疾病之一。调查发现 ，抑 郁的时点患病率为4.3％，终生患病率为8％～20％。据美国政府和医药行业统计数字表明 ，美国每年约有1100万患抑郁症，重型抑郁致残比高血压、糖尿病等通科疾病还严重，即便 是单纯的抑郁症状，其致残程度超过高血压、糖尿病等的也不少。随着我国经济快速发展， 人们的工作压力愈来愈大，生活节奏愈来愉快，工作紧张、竞争激烈造成人们精神压力大大 增大。据专家预测，我国抑郁症的发病率也将比80年代有大幅度提高。

目前国外市场上抗抑郁药大多为西药，但部分病人对其反应不佳，且有多种副作 用和禁忌症，使病人不能耐受而难以达到满意疗效，复发率也高，而且各种抗抑郁药都有可 能诱发燥狂。

现有技术中，专利200510200474.1和CN200510200866.8提供了抑郁症的药物 制剂的质量控制方法，但该现有技术制备工艺简单，未对提取物进行纯化处理，产品杂质含 量高，影响药物疗效。

发明内容

本发明的目的在于为解决现有技术的不足，提供一种抑郁症的组合物及其制 备方法和质量控制方法。

本发明是所述的一种抑郁症的组合物，由广藿香1000份、陈皮334份、豆蔻500 份、草豆蔻500份和麸炒苍术666份制成的胶囊剂、片剂、 颗粒剂、软胶囊、口服液或糖浆剂

本发明所述的一种抑郁症的组合物的制备方法为：

1）、称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10～15倍量药材的 水煎煮2～ 4次，每次2～3小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.15的清膏，加乙醇使含醇量达60～70％， 在5～10℃下冷藏24～36小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离 纯化，上样，上样质量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的6-10倍量的溶剂即pH为 1-3的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉 ，即得到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制 备成所需的制剂。

优选地，本发明所述一种抑郁症的组合物的制备方法为：

1）、称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加12倍量药材的 水煎煮3次，每 次2小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.10的清膏，加乙醇使含醇量达65％，在5～10℃下 冷藏30小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质 量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的8倍量的溶剂即pH为2的水和60%乙醇洗脱； 洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.33的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉 ，即得 到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成 所需的制剂。

本发明还提供了一种本发明组合物制剂的质量控制方法，所述质量控制方法包括 对广藿香、苍术 、草豆蔻、陈皮的鉴别和对橙皮苷的含量测定。

具体地，广藿香的鉴别方法为：

1）、取郁枢达制剂，研细，称3.0g，加入25ml，在功率150W、频率20kHz条 件下 超声处理10分钟，冷却至室温，过滤，滤液蒸干，加入1ml醋酸乙酯使溶解，作为供试品溶液； 取广藿香空白制剂3.0g，同法制成广藿香空白溶液；另取广藿香对照药材3.0g，同法制成对 照药材溶液；

2）、吸取供试品溶液、空白溶液各4μl，对照药材溶液4μl，点于同一硅胶GF254薄层板 上，以甲苯 ∶醋酸乙酯∶正己烷∶甲酸之比为2∶4∶8∶0.1的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干， 置365nm紫外光灯下检视；供试品谱中，在与对照药材谱相应的位置上，显相同颜的 荧光斑点；阴性样品则不显示；

具体地，苍术的鉴别方法为：

1）、取郁枢达制剂，研细，称4.0g，加入25ml，在功率150W、频率20kHz条件下超 声处理10分钟，冷却至室温，过滤，滤液蒸干，加入1ml醋酸乙酯使溶解，作为供试 品溶液； 取苍术空白制剂4.0g，同法制成苍术空白溶液；另取苍术对照药材0.5g，同法制成对照药材 溶液；

2）、吸取供试品 溶液、空白溶液各10μl，对照药材溶液6μl，点于同一硅胶G薄层板上， 以甲苯∶醋酸乙 酯∶正己烷之比为1.5∶0.3∶7的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷 铝酸-乙醇溶液，105℃加 热至斑点显清晰；供试品谱中，在与对照药材谱相应的位 置上，显相同颜的斑点，阴性样品则不显示；

具体地，草豆蔻的鉴别方法为：

1）、取郁枢达制剂，研细，称2.0g，加甲醇15ml，置水浴中加热振摇5分钟，滤过， 滤液置 分液漏斗中，加醋酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并提取液，蒸干，残渣加醋酸 乙酯1ml 使溶解，作为供试品溶液；取草豆蔻空白制剂2.0g，同法制成草豆蔻空白溶液；取草豆蔻对 照药材2.0g，同法制成对照药材溶液；另取山姜素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg 的溶液， 作为对照品溶液；

2）、 吸取供试品溶液、空白溶液、对照药材溶液各10μl，对照品溶液2μl，点于同一硅胶 G薄 层板上，以∶甲醇之比为9∶0.5的溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫 外光灯下检视 ；供试品谱中，在与对照药材谱相应的位置上，显相同颜的荧光斑点； 显相同颜的荧光斑点；阴性样品则不显示；

具体地，陈皮的鉴别方法为：

1)、取郁枢达制剂，研细，称4.0g，加入甲醇25ml，在功率150W、频率20kHz条件下超声处 理30分钟，冷却至室温，过滤，滤液作为供试品溶液；取陈皮空白制剂4.0g，同法制成陈皮空 白溶液；取陈皮对照药材2.0g，同法制成对照药材溶液；另取橙皮苷对照品，加甲 醇制成每 1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；

2）、吸取供试品溶液、空白溶液、对照药材溶液各6μl，对照品溶液8μl， 点于同一硅胶G 薄层板上，以醋酸乙酯∶甲醇∶水之比为6∶1.5∶3的溶剂的上层溶液为展开剂，展开， 取出， 晾干，喷以三氯化铝试液，置365nm紫外光灯下检视；供试品谱中，在与对照药材谱相应 的位置上，显相同颜的荧光斑点；阴性样品则不显示。

本发明还提供了橙皮苷含量测定方法为：

1）、谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶1％乙酸水 溶 液＝20∶80为流动相；检测波长为283nm；柱温30℃；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于 2000 ；

2）、对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液， 即得；

3）供试品溶液的制备取郁枢达制剂约0.2g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加 入甲醇50ml，密塞，称定重量，在功率150W、频率20kHz条件下超声处理1小时，放冷，再称定 重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液30ml，蒸干，用甲醇溶解 并转移 至5ml量瓶内，加甲醇至刻度，摇匀，过滤，取续滤液用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；

4）、测定法分别精密吸取对照品溶液3μl、6μl与供试品溶液8μl，注入液相谱仪，测 定，外标两点法计算，即得。

本发明所述的抑郁症的组合物的制备方法制备而得的制剂，每最小单位含陈 皮以橙皮苷以C28H34O15计，不得少于6.70mg。

本产品具有醒脾化湿，理气解郁的功效，主要用于湿浊困脾、气机郁滞所致的情绪 郁闷 、低落，思维迟钝，食少纳呆，夜睡不实、倦怠乏力，舌苔白腻或灰腻，脉滑或弦滑等症 的 。方中广藿香，辛香、性温，入中焦能燥湿浊以健脾胃，除秽浊以悦脾气，解湿郁以畅 达 气机，其切合脾失健运、痰湿内困的基本病机，为方中君药；陈皮，辛散苦降性温，芳香醒 脾，长于理气健脾化痰；豆蔻、草豆蔻辛温气味芳香，均为芳香化浊要药，善理中焦湿浊痰 涎，醒脾快胃，三药共为臣药，与广藿香配伍，增加广藿香醒脾化湿之功，同时又可以调畅 气机，达到“气顺则痰消”之目的；麸炒的苍术，辛香、苦温，擅入中焦，增强君药、臣药 的醒 脾燥湿的作用，为佐使药。

本发明在现有技术基础上，通过树脂纯化技术，对提取物进行纯化出来，使所得产 品杂质少，有效成分含量高，有利于吸收，具有抗抑郁效果显著、且毒副作用小，质量可控， 性能稳定的优点。

具体实施列

实施例1：片剂的制备

1）、称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10倍量药材的 水煎煮2次，每 次2小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.15的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下 冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质 量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的10倍量的溶剂即pH为1-3的水和60%乙醇洗 脱；洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉 ，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、 微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁 3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥，压制成1000片。

实施例2 胶囊剂的制备

1）、称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻 500g和麸炒苍术666g，加10倍 量药材的 水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.15的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下 冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质 量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的10倍量的溶剂即pH为1-3的水和60%乙醇洗 脱；洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细 粉，混匀 ，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。

实施例3 颗粒剂的制备

1）、称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加12倍量药材的 水煎煮3次，每 次2小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.10的清膏，加乙醇使含醇量达65％，在5～10℃下 冷藏30小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质 量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的8倍量的溶剂即pH为2的水和60%乙醇洗脱； 洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.33的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉 ， 然 后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。

实施例4 软胶囊的制备

1）、称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加12倍量药材的 水煎煮3次，每 次2小时，合并煎液，过滤，收集滤液；

2）滤液浓缩至50℃时测相对密度为1.10的清膏，加乙醇使含醇量达65％，在5～10℃下 冷藏30小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原体积1/4, 过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质 量与树脂体积之比为 1∶10；分别用滤液体积的8倍量的溶剂即pH为2的水和60%乙醇洗脱； 洗脱速度为每平方厘米1.0 mL /min，收集合并洗脱液；

3）、洗脱液浓缩至50℃时测相对密度为1.33的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入 吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。

申请人进行了一系列的相关试验研究，其结果如下：

一、急性毒性试验

小鼠单次灌胃给本品提取物药粉(不含辅料)浓度为0.4g/ml( 最大浓度)，给药体积为 0.4ml/10g体重，最大给药量为16g/kg(相当于160.48g生药/kg体 重)，相当于临床成人日 服用剂量(提取物1.8g/60kg，相当于18g生药/60kg)的534.9倍。 在连续7天观察期中仅见 给药15min后动物有轻度自主活动减少，6h后动物自主活动基本正常 ，其他时间点动物行 为活动、精神状态、食量、体重增长、粪便排泄等均无异常，无明显中 毒症状，7天内动物无 死亡。大体解剖未发现器质性病变。

二、长期毒性试验

本品提取物药粉(不含辅料)对大鼠连续灌胃给药26周，相当于 人临床用药周期(3个 月)的2倍。本品提取物药粉3个剂量组的剂量单位是提取物g/kg体重 ，分别为0.8g/kg， 2.0g/kg，5.0g/kg，分别相当于成人临床日用剂量(提取物1.8g/60kg， 相当于18g生药/ 60kg)的26.74倍、66.85倍和167.13倍。本品提取物药粉大鼠长期毒性试验 设低、中、高三 个剂量组。低剂量组略高于主要药效学研究的药效剂量，高剂量组药物已达 到较高浓度， 接近最大给药量，在高低剂量之间设一中剂量，同时设正常对照组。每组40只 动物，雌雄各 半。

各给药组与正常对照组在26周给药期及停药恢复4周期间对动物一般行为、体重 增长、食量消耗、血液学、血液生化检查、尿常规检查、心电图、系统尸解及组织病理学检查， 均按规定时间进行检测，给药各组与正常对照组计量数据以单因素方差分析及组间t检验 统计 比较；组织病理学分级数据以秩和检验进行统计比较。本品三个剂量组在26周给药期 中，未见药物中毒引起的死亡及明显病理组织学损害。恢复期4周末，各项检验指标与正常 对照组比较无显著差异，未见迟缓毒性。本品在26周给药期及4周恢复期末各项检测指标与 正常对照组比较结果如下：

本品低剂量组(0.8g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行为活 动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测、血 液 生化指标检测、尿常规检查、心电图检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞ 0.05)；系 统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞ 0.05)。停药恢 复4周各项检测指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)。本品提取物药 粉0.8g/kg为安全剂量。

本品中剂量组(2.0g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行 为活 动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液生化 指标检测 、尿常规检查、心电图检查、系统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正 常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测：给药13周时各项检测指标与正常对照组比 均无显著差异 (P＞0.05)；给药26周时，外周血红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞 容积( HCT)低于正常对照组(P＜0.01)，红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋 白浓 度(MCHC)高于正常对照组(P＜0.01)。对网织红细胞及骨髓涂片粒红比值无明显影响 (P＞0.05)，对血液学HGB降低在4.9％，仍在正常生理范围。停药恢复4周各项指标与正常对 照 组比均无显著差别(P＞0.05)。以上结果表明本品中剂量(2.0g/kg)所引起的血液学指 标 改变是可复性改变，药物无迟缓毒性。本品提取物药粉2.0g/kg剂量为相对安全剂量。

本品高剂量组给大鼠灌胃给药13周、26周动物行为活动正常、食量消耗、体重增 长、尿 常规检查、心电图检查，主要脏器病理组织学检查与同期对照组比无显著差别(P＞ 0.05)；血 液生化指标测定仅给药13周GLU高于正常对照组(P＜0.05)，但仍为正常生理范 围，其他生 化指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组在给药期中对血液 学检测指标的 影响为：给药13周、26周血液RBC、HCT均低于正常对照组，MCH、MCHC高于正常 对照组 (P＜0.05或P＜0.01)。其余各项血液学指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。 停药恢复4周 血液学各项指标与正常对照组比均无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组对 系统尸解主要实 质性脏器系数的影响为：给药26周肝(♀♂)系数、肾系数(♂)高于正常对照 组( P＜0.05或P＜0.01)。其余脏器系数与对照组比较无明显差别(P＞0.05)。停药恢复4周 本品 高剂量组所有检测指标与正常对照组比无显著差异(P＞0.05)，对25种脏器组织的病 理组织 学检查未见药物引起的病理形态学改变。表明本品高剂量组所引起的血液学指标 改变及脏器 系数增高是可复性改变，药物无迟缓毒性。

结论：本品低、中、高三个剂量组在26周给药期中未见药物中毒引起的死亡及明显 病理 组织学损害。恢复期4周末，各项检测指标与正常对照组比较无显著差异，未见迟缓毒 性。

以上研究结果表明：本品低、中剂量(0.8g/kg、2.0g/kg)(相当于人临床日用剂量 的 26.74倍和66.87倍)连续灌胃给药26周，未显示明显的不良反应与毒性，为相对安全剂 量；本品高剂量引起的主要毒副作用为对血液学指标(RBC、HCT)及脏器系数(肝、肾)有一定 的影响，建议临床研究时对血常规及肝、肾功能变化予以注意。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易 见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护 的范围。