葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用及药物试剂盒

葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用及药物 试剂盒

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖的新应用，特别涉及一种葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用及药物试剂盒，属于生物医药技术领域。

背景技术

排便困难是常见的肠动力障碍性疾病，慢性便秘是其中最常见疾病。慢性便秘发病率高并且呈现逐年上升趋势，特别实在人结构老龄化凸显的时代。便秘主要表现为排便次数减少、粪便干硬、和(或)排便困难。该病病因不清，症状顽固，不仅能引起痔、裂等肛门部疾病，还能诱发急性心肌梗死、脑血管意外，危及患者生命。目前临床上对慢性便秘的颇为困难，多以对症为主，停药后症状改善不明显，尚根治全部便秘的药物。部分患者最终须行结肠切除术等手术措施，但是由于便秘分类的多样化，临床表现差异很大，外科手术方式繁多。当前的现实是顽固性便秘的手术疗效并理想，严重影响患者生活质量。

目前慢性便秘的药物众多，口服药物主要有通便药(即泻药，包括容积性泻药：欧车前、聚卡波非钙、麦麸等，渗透性泻药：聚乙二醇、乳果糖、硫酸镁等，刺激性泻药：沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等)，促动力药(西沙比利、莫沙必利、普卢卡必利等)、促分泌药(鲁比前列酮、利那洛肽等)，此外还有灌肠药和栓剂，通过肛内给药，刺激肠壁，软化大便，促进大便排出，包括开塞露等。这些药物对轻中度便秘的患者短期效果尚可，但对于经规范化内科无反应或不能维持疗效的患者，则需要寻求新的药物，甚至外科手术。此外，大多数药物不良反应明显，包括氯离子通道激活剂，神经营养因子和5-羟胺(5-hy-droxytyptamine,5-HT)类制剂等，如西沙比利、替加罗等，这类药物缺乏对5-HT4受体的高度选择性，在剂量即会产生心脏不良反应。目前临床上尚缺乏一种安全高效的药物，有效促进结肠平滑肌运动，增强结肠蠕动反射和集团运动的同时，与非靶器官的相互作用小。

中药制剂也广泛用于促进肠道动力的，但是，关键的缺点是长期使用的副作用未知。中药长期使用后，消化内镜医生常在镜下发现很多患者存在结肠黑变病。

重要的是，患者在漫长的过程中，患者特别痛苦，甚至完全不能正常学习、工作和生活，付出巨大的医疗和社会成本。

除此之外，肠道动力障碍还不仅仅体现在排便困难，肠道不全梗阻、肠道清洁过程中需要用新药物来提高清洁效果，方便实现满意肠道准备，用于肠镜检查、和外科手术等。

因此，寻一种副作用小、临床疗效确切的新型促动力制剂具有很好的应用前景。

发明内容

发明目的：针对现有肠动力障碍性疾病的药物疗效差且副作用大的问题，本发明提供一种葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用，并提供一种用于结肠动力障碍性疾病的药物试剂盒。

技术方案：本发明所述的葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用。

上述应用中，由葡萄糖为活性成分制备的药物的给药方式为结直肠给药，即按照医学的表述习惯定义，包括整个大肠，其中，可以是只给药到直肠。不同的给药范围、剂量，满足不同疾病程度和需求。

该药物可为葡萄糖液体制剂或葡萄糖固体制剂。

当药物为葡萄糖液体制剂时，该葡萄糖液体制剂包括质量体积比(W/V)浓度为15～50％的葡萄糖溶液。较优的，葡萄糖液体制剂中包括浓度为17.5～50％的葡萄糖溶液。进一步的，葡萄糖液体制剂中还可包括缓冲液，该缓冲液为可溶性盐溶液，优选氯化钠、乳酸钠、磷酸钠等常用可溶性盐中的一种或几种。

葡萄糖液体制剂单次给药剂量为5～250ml之间，依据年龄、体重、浓度和疾病严重程度调整，可满足婴幼儿到成年巨型肥胖患者、轻度到严重排便困难的病情程度；其中，成人优选25％葡萄糖溶液单次给药50～200mL；儿童从幼儿到学龄儿童范围优选25％葡萄糖溶液单次给药10～30mL。葡萄糖液体制剂的给药方式可为：通过结肠植管途径、内镜孔道输注或肛门内灌注等方式进入结直肠。

向便秘患者肠道内注入高浓度葡萄糖液体，能快速诱导排便，这一疗效反映在向回盲部、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠给药，以及向结肠所有部位给药，都可以直接诱导肠道蠕动增加，促进排便。

当药物为葡萄糖固体制剂时，其剂型可为粉剂、片剂或胶囊剂等。具体的，该葡萄糖固体制剂包括葡萄糖粉，进一步的，还可包括膳食纤维和/或可溶性盐，可溶性盐优选自氯化钠、乳酸钠、磷酸钠等常用盐中的一种或几种。使用时，按照葡萄糖固体制剂中葡萄糖粉含量与患者体重之比计，葡萄糖固体制剂单次给药剂量优选为：成年人0.03～2.0g/kg，儿童0.03～2.50g/kg。

葡萄糖固体制剂的给药方式可为：通过口服结肠溶胶囊、口服结肠溶药片、药片塞肛等方式进入结肠。

本发明所述的一种用于结肠动力障碍性疾病的药物试剂盒，包括独立包装的葡萄糖和溶剂，或者包括独立包装的葡萄糖、溶剂和缓冲液，缓冲液为可溶性盐。溶剂可为水、生理盐水等配制葡萄糖溶液的常用溶剂。使用时，可将葡萄糖与溶剂、电解质缓冲液临时配制成为15～50％浓度的葡萄糖液体制剂。

有益效果：与传统的便秘、促进肠蠕动的药物相比，本发明的优点在于：(1)本发明将包含葡萄糖的药物靶向结肠或直肠进行给药进入肠道内，可促进肠蠕动及肛门刺激产生便意，安全有效的增加结肠直肠动力和排便困难，起效快，有效达到临床疗效；(2)而且，将葡萄糖向全结肠内给药，不会引起血糖升高，也就是说，这满足其在结肠内不被摄取，避免发生高血糖的副作用，相较传统的便秘、促进肠蠕动的药物，如开塞露、聚乙二醇、乳果糖等，更安全，同时，成本明显低于其他泻药、辅助排便药物的生产成本；(3)另外，相较于其他药物原料加工和终产物处理带来的环境污染等问题，本发明采用的以葡萄糖为活性成分的药物用于结肠动力障碍性疾病和排便困难的更绿环保。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案作进一步说明。

本发明的葡萄糖在制备结肠动力障碍性疾病药物中的应用，将能达到效果的推荐剂量的葡萄糖靶向结肠或直肠进行给药，可有效达到临床疗效，结肠动力障碍性疾病和排便困难。

该药物可为葡萄糖液体制剂或葡萄糖固体制剂，药物活性成分为葡萄糖(Glucose)，分子式C6H12O6。

当药物为葡萄糖液体制剂时，该葡萄糖液体制剂包括质量体积比浓度为15～50％的葡萄糖溶液，如将一定质量的葡萄糖溶于水、生理盐水等常用溶剂中，配制得到15～50％的葡萄糖溶液。葡萄糖液体制剂中还可包括可溶性盐溶液、作为缓冲液，可溶性盐可选择氯化钠、磷酸钠、乳酸钠等常用盐中的一种或几种的混合盐，对于粘膜的局部有保护作用。配制的葡萄糖液体制剂要符合肠道可耐受的pH值，在不含有可溶性盐的情况下，葡萄糖液体制剂的pH在3.5～4.5之间作为优选；如果选择可溶性盐液作为缓冲液，葡萄糖液体制剂为可溶性盐液与葡萄糖溶液的混合制剂，其pH值则优选4.5～7.5。

葡萄糖液体制剂可为配制好的；也可将葡萄糖粉与溶剂(水、生理盐水等)、电解质缓冲液独立包装，做成药物试剂盒，在使用时临时配制成为15～50％浓度的葡萄糖液体制剂。

葡萄糖液体制剂单次给药剂量一般为5～250ml之间，依据年龄、体重、浓度和疾病严重程度调整，可满足婴幼儿到成年巨型肥胖患者、轻度到严重排便困难的病情程度；其中，成人优选25％葡萄糖溶液单次给药50～200mL；儿童从幼儿到学龄儿童范围优选25％葡萄糖溶液单次给药10～30mL。向便秘患者肠道内注入高浓度葡萄糖液体，能快速诱导排便，这一疗效反映在向回盲部、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和之直肠给如，及向结肠所有部位给药，都可以直接诱导肠道蠕动增加，并产生便意。

其给药方式可为：通过内镜孔道输注或肛门内灌注等方式进入结直肠。具体如下：

(1)结肠途径经内镜肠道植管术(transendoscopic enteral tubing,TET)

结肠途径TET是指经内镜辅助植入管道至肠道深部并将其固定于结肠深部的技术。该管道口侧端可依据患者病变程度固定于肠道回盲部及结肠各段，外端用胶布固定于患者左侧臀部，并连接单向阀门，贴上引流管标识。对口侧端固定于回盲部或升结肠的患者，通过结肠TET管推注特定浓度的葡萄糖溶液(速度≤50ml/分钟)，取右侧卧位，防止药物流出，确保药物的肠道内足够保留时间。每次灌注后应用生理盐水5-10ml冲管，预防堵管。可按需，也可以每天给药，直至不需要的时候结束。结束后，予患者拔除TET管。该管道也可自然脱落。过程无痛苦。

接受的患者通过结肠TET管在所设计的时间内序贯推注含有浓度的葡萄糖溶液，因而在结肠部位局部药物有效浓度较普通制剂高出数倍。局部药物浓度高，不但能在肠道内产生高渗环境，提高肠腔内渗透压，使水和电解质保留在肠腔中，保持粪便水分，软化粪便，润滑肠腔，使粪便易于排出，而且，葡萄糖是肠道细菌所需要的物质，在新的富含有糖的结肠环境，还能够促进肠内有益细菌的增殖，增加粪便体积，并调节神经递质的释放，刺激结肠蠕动，从而对便秘有显著的效果。肠道菌与慢性病的发生关系密切，结直肠内葡萄糖给入还可改变肠道菌的环境，进而重建新的肠道菌状态，利于疾病的。这是葡萄糖区别于其他结肠动力药物，在除外解决临床主要目标外，还对机体有益的重要特点。

(2)肛门内灌肠

同常规灌肠给药，患者取左侧或仰卧位。嘱患者深慢呼吸，轻轻插入肛管10～15cm，缓慢灌入葡萄糖溶液，观察患者反应和疗效。该法可直接作用于肠壁，促进肠动力，加快结肠转运，有助于产生便意和排便反射，有效改善患者便秘症状。

当药物为葡萄糖固体制剂时，其可为粉剂、片剂或胶囊剂等。该葡萄糖固体制剂包括葡萄糖粉，还可包括膳食纤维，膳食纤维有利于粪便成型和传输，这对于需要长期使用的患者有帮助，对于短期使用的患者，可不包括膳食纤维。葡萄糖固体制剂中还可包括可溶性盐，如氯化钠、乳酸钠、磷酸钠等。按照葡萄糖固体制剂中葡萄糖粉含量与患者体重之比计，葡萄糖固体制剂单次给药剂量为：成年人0.03～2.0g/kg，儿童0.03～2.25g/kg。

其给药方式可为：通过口服结肠溶胶囊或结肠溶药片、药片塞肛等方式进入结肠。以下分别对口服结肠溶胶囊、药片塞肛的给药方式进行具体说明：

(1)葡萄糖粉单独或与不可溶膳食纤维成分混合后用结肠释放的胶囊包装；

该胶囊由内体(如填充料或片芯等)、包覆内体的外层以及混合在内体和/或外层里的葡萄糖粉单独或与膳食纤维的组合物构成，能在pH值相对较高的结肠定位释放。该组合物外层的组分包括肠溶薄膜包衣、增塑剂和抗粘剂。所述肠溶薄膜包衣为pH依赖型，药物口服后，在通过胃和小肠时不释放，在pH值相对较高的结肠部位开始崩解或蚀解并释放出来，从而发挥局部作用。

(2)葡萄糖药片塞肛内给药

使用前患者戴上一次性手套，然后取出葡萄糖药片，塞入肛门内即可。此法作用原理同肛门内灌肠，通过在肠内逐步被肠液溶解部分或全部药片后刺激直肠肠壁，影响患者感觉神经调控，从而有效刺激排便。

临床试验1

目的：观察50％葡萄糖对健康人直肠排便的影响

条件：晚餐后2小时(晚餐与排便均无习惯关系)

药品及剂量：50％葡萄糖20ml/支(不含有可溶性盐)，39℃条件下一次性肛内给入。记录促进排便的效果和不良反应。

表1肛内给药对健康成人和儿童的影响

结果：50％葡萄糖20ml，含葡萄糖10g，可以使年龄6～41岁的健康人在3～10分钟内成功刺激排便；有效作用的剂量为0.16～0.48g/kg/次；健康志愿者在接受肛内10cm给药后，均在2分钟内开始产生便意，但明显产生强烈排便感的时间是3～10分钟；4例志愿者均未报告明显不良反应；2例在排便后30分钟～1小时内直肠仍有非常轻微的受刺激的感觉。对全部健康志愿者随访1月，排便习惯和规律均无影响，且均无不良事件发生。

该结果表明，肛内给50％葡萄糖对于健康成人和儿童，均可有效用于促进排便，其作用部位，至少发生在直肠。

临床试验2

目的：观察50％葡萄糖通过结肠TET管对严重结肠传输异常患者排便的影响

条件：所有患者接受结肠TET植管，口侧端固定于回盲部/升结肠，即药物直接精准到达最远处为结肠口侧段。对象为慢性排便困难患者，结肠动力传输障碍。

药品、剂量和方法：50％葡萄糖60ml/人(不含有可溶性盐溶液)，39℃条件下一次性向TET管内给入。患者右侧卧位。记录促进排便的效果和不良反应。

结果：患者诉排便畅快，具体见表2。

表2经结肠TET管给药严重结肠传输障碍患者的效果

安全性评价：监测血糖，26人不合并糖尿病，结肠TET管输入葡萄糖前和输入后2小时末梢血糖无升高和降低，且均在正常范围。4名合并糖尿病的患者，经结肠TET管输入葡萄糖前和输入后30分钟、2小时，分别检测末梢血糖，血糖相对基线未发生升高和降低，即对糖尿病患者同样不影响其血糖。

不良事件，特别是检测血糖变化。对全部患者随访1月，且均无不良事件发生。

该结果表明，全结肠内给药安全、有效，特别是未发现葡萄糖在结肠不吸收入血液引起高血糖；50％的葡萄糖溶液直接通过结肠TET管途径精准到达升结肠，直接发挥促进运动的作用。

进一步研究为了患者需要是否可以从等体积低浓度葡萄糖溶液获益，选择同类排便困难的患者，用10％葡萄糖溶液(不含有可溶性盐溶液)60ml经过TET灌肠，6人均无效果；用15％葡萄糖溶液(不含有可溶性盐溶液)60ml经过TET灌肠，仅仅2人少量排便。该结果表明，低于15％浓度的葡萄糖溶液疗效不可靠，而且病情越重，高浓度的葡萄糖溶液更有保障。

临床试验3

目的：观察25％葡萄糖对直肠排便的影响

条件：选择因为直肠疾病所致的排便困难，如直肠粘膜脱垂、出口梗阻型便秘，均长期使用口服乳果糖、聚乙二醇、益生菌、含有蒽醌类成分的中药、琥珀酸普卢卡必利等的病史，并需要长期使用开塞露灌肠或直肠冲洗，临床上常诊断此类疾病为顽固性排便困难。

药品、剂量和方法：用50％的葡萄糖溶液20ml和0.9％的氯化钠溶液20ml混合，配置成浓度为25％的葡萄糖溶液，共40ml，温度为39℃，左侧或右侧卧位不限，向肛内插管，深度为10～15cm，用注射器直接推注。记录促进排便和不良反应。

结果发现，15名患者均可以在10～25分钟内畅快排出粪便。调查患者选择意向，均认为葡萄糖溶液对诱导排便更畅快，不适刺激感明显弱于开塞露。

安全性评价：不良事件，特别是检测血糖变化。对全部患者随访1月，且均无不良事件发生。

该结果至少表明，肛内给25％葡萄糖溶液有效用于促进排便，在其他药物的条件下，这就成了一种非常重要而且成本不高的选择。结合本实验的结果与临床试验2，25％的葡萄糖溶液，而且总体积继续减少的条件下，对于只用于直肠给药的患者，对直肠排便困难，疗效可靠。

临床试验4

目的：观察17.5％葡萄糖对肠道促动力作用及排便的影响

患者与方法：选择考虑左半结肠不完全肠梗阻的患者3名，均为非恶性肿瘤直接站位引起的梗阻，伴有腹痛，已经无明显排便排气超过6小时，已经禁食超过36h。向肛门内插管注射17.5％葡萄糖液体250mL，溶液含有0.9％氯化钠，温度为39℃，记录促进排便和不良反应。

结果：患者在5～30分钟成功排除粪便，排除较长时间聚集的恶臭粪便，腹胀明显减轻，有效缓解肠梗阻。这是该17.5％葡萄糖溶液诱发肠道蠕动和肛门排便的结果。

这表明左半结肠输入该浓度的葡萄糖能够刺激肠道蠕动的发生。此类符合有机会通过灌肠的患者相对发生率较低，所以，该结果只是提示，对非占位性狭窄引起的肠道不全梗阻，有效。此类疾病，主要是需要至少全结肠的整体运动得以加强，适度的蠕动就可以达到目标，也不适合剧烈的肠道运动，否则，还会蠕动不协调而出现梗阻加重的可能。因此，17.5％葡萄糖溶液对于不全肠梗阻的有价值。3人接受单次灌肠即可，满足左半结肠镜检查，常常准备清洁程度良好，其中1人顺利完成全结肠检查，结果结肠清洁程度满意。

临床试验5

目的：观察15％葡萄糖对肠道准备效果极差患者肠道影响

条件：选择常规剂量肠道清洁准备效果只能达到1级(最佳为4级)的患者，观察追加15％葡萄糖溶液灌肠的效果。

药品、剂量和方法：向肛门内插管注入15％葡萄糖盐(含0.9％氯化钠)液体250mL，温度为39℃，交代患者灌入后2～5分钟即排便，记录促进排便效果和不良反应。

结果：21名患者接受，15人单次灌肠，6人需要2次灌肠，均在10～30分钟内完成快速诱导排便，排便效果达到3～4级。在灌肠结束后30分钟内开始肠镜检查，内镜检查证实肠道清洁效果良好。无不良反应。医生对肠道清洁效果满意。

进一步，为了验证这一效果的强度，针对常规需要清洁灌肠的患者，继续开展了一下研究：1.样本量10人，单纯用0.9％生理盐水、5％葡萄糖溶液均不能产生排便结果，甚至结肠将全部液体吸收；2.如果需要达到清洁肠道的作用，一般需要加入开塞露40～80ml，样本量超过100人；3.如果使用10％的葡萄糖溶液250ml灌肠，患者在30分钟几乎没有反应或者极其微弱，样本量6人。

该结果至少表明，肛内给15％葡萄糖溶液对于促进肠道运动不强烈，对辅助支持肠道运动有益，有助于加快肠道排泄，避免肠液在肠道内停留过长时间而被吸收，对于提高廓清有重要价值。肠镜检查结果证明，这种肠道准备提高了清洁效果，是一种可靠的提高肠道准备效果的方法，方便实现满意肠道准备，用于肠镜检查、和外科手术等。

综合临床试验5中17.5％葡萄糖溶液的灌肠效果，本试验中采用15％葡萄糖溶液的效果相对较弱，但是，临床可依据安全性选择是否需要促进肠道运动稍微强烈一些的浓度和总体积，比如，比较强烈的肠道运动可能会引起腹痛加重，肠瘘加重等，则选择稍低浓度的溶液。然而，进一步的对比研究数据表明，比15％更低浓度的葡萄糖溶液对达标无显著价值。

临床试验7

目的：观察口服结肠释放葡萄糖胶囊对便秘的效果

条件：轻微便秘患者，且是常规服用膳食纤维并积极摄入粗纤维饮食，均不能获得满意疗效。体重选择40～70kg/人。

药品、剂量和方法：口服结肠释放葡萄糖粉的胶囊，1g/粒，8粒/次，1次/日，连续服用7天，记录促进排便的效果和不良反应。

结果：32名患者接受，18名患者在服用后8～12小时排便，即在需要解决排便时，按需服用，无不良反应；对14名疗效不佳的患者，嘱继续口服同剂量结肠释放葡萄糖粉的胶囊的同时，使用原来疗效不佳的膳食纤维，结果9名能够满足每2～3天排便1次；对无反应的5名患者，嘱加倍摄入结肠释放葡萄糖粉的胶囊，均可以获得临床显效，即每1～3天排便1次，无不良反应。其中，3名为糖尿病血糖控制稳定的患者，服用后2小时手指末梢血糖未出现高于11.1mmol/L的结果。

该结果至少表明，口服结肠释放葡萄糖粉的制剂有效，如果结合膳食纤维，能实现协同增强疗效的效果；在遇到困难时，加上膳食纤维，疗效优于单纯使用葡萄糖粉或单纯使用膳食纤维。