制备吡喹酮及其前体的方法

制备吡喹酮及其前体的方法

发明领域

本发明涉及用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮前体的方法和涉及包括用于 制备吡喹酮前体的方法的用于制备对映纯的或对映富集的吡喹酮的方法。本发明还涉及可 用于这样的方法中的化合物或中间体。

发明背景

驱虫的吡喹酮以外消旋物的形式在上世纪八十年代初已被注册、批准和商业化。 然而，活性分子(优对映体)为(R)-对映体(P.Andrews,H.Thomas,R.Pohlke,J.Seubert Medical Research Reviews 3,147(1983))。

外消旋的吡喹酮具有令人反感的苦味。这导致接受性问题-尤其是在幼儿的 中。(R)-吡喹酮优对映体被认为具有比(S)-吡喹酮劣对映体较不苦的味道(T.Meyer et al.(2009)PLoS Negl Trop Dis 3(1):e357)。因此存在对于对映体纯的(R)-吡喹酮的成本 有效的制造方法的强烈需求。

过去几十年已消耗许多努力以开发用于(R)-吡喹酮或其类似物的制造方法。可以 将这些方法分成两组，首先是对映选择性合成路线以及其次是使用外消旋过程与手性拆分 结合的方法。迄今为止，已报道了一些对映选择性方法，但是它们全部是费力且成本高昂 的。

Woelfle等人描述了通过(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸手性拆分吡喹酮前体吡喹胺 (Praziquanamine)(1,2,3,6,7,11b-六氢-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮)(Resolution of Praziquantel,M.Woelfle,J-P.Seerden,J.de Gooijer,Krees Pouwer,P.Olliaro, M.H.Todd,(2011)PLoS Negl.Trop.Dis 5(9):e1260.doi:10.1371/ journal.pntd.000260)。由于需要两个结晶步骤以达到足够高的光学纯度，所以该拆分实 现的收率相当低。与该方法相关的另一问题在于回收(S)-吡喹胺费时费力，其可以使用以 下顺序完成：乙酰化、氧化脱氢、氢化和最终脱酰化。除此以外，回收(-)-二苯甲酰基-L-酒 石酸也导致问题，因为其易于皂化和酯交换。这两个方面在规模生产上都是特别困难的。

Alberto Cedillo Cruz等人的Tetrahedron:Asymmetry(2014),25(2),133-140描 述了在非手性相上谱法分离非对映异构体萘普生-(R)/(S)-吡喹酰胺 (Praziquanamide)，((11bS)-和(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]-1,2, 3,6,7,11b-六氢-2-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮，其由(S)-萘普生-酰氯和外消旋的吡 喹胺合成。为了获得(R)-吡喹胺，必须将(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙 基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-2-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮中的共价键在剧烈的条件下 (85％磷酸，150℃)断开。该方法过程是费力的并且不经济。此外，没有经济有效的回收不期 望的(S)-吡喹胺。

发明描述

本发明的目的在于提供用于手性拆分外消旋的吡喹酮前体(尤其是吡喹胺和N- {[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-异喹啉-1-基]甲基}乙酰胺(下文称为吡喹乙酰胺， Praziquanacetamide))的有效方法，所述方法即使在大规模水平上也可靠的进行并且可应 用于制备对映纯的或对映富集的(R)-吡喹酮的方法中。

该目的出人意料地通过用于制备对映纯的或对映富集的(R)-吡喹胺的方法得以 解决，所述方法包括以下步骤：

●经由沉淀通过对映体(S)-(I)或(R)-(I)之一与对映纯的或对映富集的包含至 少14个C-原子的手性2-芳基-丙酸形成的非对映异构的盐，手性拆分吡喹胺的对映体(S)- (I)和(R)-(I)的混合物，

根据本发明的这种公知的吡喹酮前体吡喹胺([4-氧代-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H- 吡嗪并[2,l-a]异喹啉])(I)的对映体(S)-(I)和(R)-(I)的混合物的手性拆分提供了简单 和有效的方法，其可以被整合至现有的外消旋的吡喹酮的工艺过程中。这使得可以通过适 当地调整现有的外消旋的吡喹酮的工艺制备(R)-吡喹酮。这些现有工艺(例如Shin-Poong 工艺和原始的Merck工艺)甚至在大规模上也是非常成熟且高度优化的。根据本发明获得的 对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹胺可用于大量获得对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹 酮。

本发明的目的还已通过用于制备对映纯的或对映体富集的N-取代的[(1R)-1,2, 3,4-四氢-1-异喹啉-1-基]甲胺(N-取代的(R)-吡喹二胺(Praziquandiamine))的方法解 决，所述方法包括以下步骤：

●经由沉淀通过所述对映体(S)-(II)或(R)-(II)之一与对映纯的或对映富集的 包含至少14个C-原子的手性2-芳基-丙酸形成的非对映异构的盐，手性拆分N-取代的吡喹 二胺的对映体(S)-(II)和(R)-(II)的混合物

其中，R²表示叔丁氧羰基、苯甲酰基、环己甲酰基或乙酰基，优选乙酰基(-(C＝O)- CH₃)。

根据上文所示的化学结构，在本发明的上下文中，术语“(R)-吡喹二胺)”是指1,2, 3,4-四氢-1-异喹啉-1-基]甲胺和术语“N-取代的(R)-吡喹二胺)”是指在环外氮原子处携 带取代基R²的1,2,3,4-四氢-1-异喹啉-1-基]甲胺的衍生物。

吡喹二胺也是用于合成吡喹酮的已知前体。因此，根据上文对吡喹胺的描述，用于 制备对映纯的或对映体富集的N-取代的(R)-吡喹二胺的方法还提供简单和有效的程序，可 以在用于合成外消旋的吡喹酮的成熟和高度优化的大规模方法之一中实施所述程序。毕 竟，可以将通过根据本发明的方法获得的对映纯的或对映体富集的N-取代的(R)-吡喹二胺 用于大量获得对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹酮。

出于本发明的目的，术语“对映体的混合物”包括其中对映体比例为50:50的外消 旋的混合物以及对映富集的(对映体富集的)混合物。术语“对映纯的”(对映体纯的)意指一 种对映体以>95％ee，优选>98％ee的光学纯度存在。因此，术语“对映富集的”(对映体富集 的)在此是指两种对映体的混合物，其中对映体比例大于50:50，但是小于97.5:2.5。

根据本发明，对映纯的或对映富集的手性2-芳基-丙酸包含至少14个-C原子，优选 介于14和20个之间的C-原子，且甚至更优选介于14和16个之间的C-原子。出于本发明的目 的，“芳基”是指包括至少一个具有6、7、8、9或10个形成体系的核心结构的碳原子的芳族烃 系统的残基。因此，“芳基”包括单环残基，其包括6个形成核心结构的碳原子，即苯基结构部 分，以及双环残基，其包括10个形成核心结构的碳原子，例如萘基或薁基结构部分。所述单 环或双环残基是未取代的或被另外的取代基，如尤其是甲基、甲氧基、F、Cl、CF₃、苯甲酰基 等取代。因此，2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸或2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸是包含至少14个C- 原子的对映纯的手性2-芳基-丙酸的具体实例。(S)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸，其为API (活物成分)萘普生，将被称为(S)-萘普生，而其对映体(R)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙 酸将被称为(R)-萘普生。因此，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的(S)-对映体将被称为(S)-酮洛 芬，而其对应的(R)-对映体酸将被称为(R)-酮洛芬。

从适当的溶剂或溶剂混合物沉淀非对映异构的盐(通过使用吡喹酮前体吡喹胺或 N-取代的吡喹酮前体吡喹二胺形成)可以在不同的温度进行。可以使用冷却以促进成盐。在 该方面，适当的溶剂或溶剂混合物为羟基溶剂如醇和水或极性非羟基溶剂如乙腈、丙酮、乙 酸乙酯及其混合物。在非常特定的实施方式中使用2-丙醇和水的混合物。

在沉淀非对映异构的盐之后将其分离并且分离对映纯的或对映体富集的(R)-吡 喹酮前体((R)-吡喹胺或N-取代的(R)-吡喹二胺。因此，本发明的重要的实施方式包括这样 的方法，所述方法还包括以下步骤：

●分离非对映异构的盐；

●分离(R)-吡喹胺。

然而，另一重要实施方式包括这样的方法，所述方法还包括以下步骤：

●分离非对映异构的盐；

●分离N-取代的(R)-吡喹二胺(优选(R)-吡喹乙酰胺)。

根据本发明，优选经由简单的液/固分离而分离沉淀的非对映异构的盐。

对于随后分离(R)-吡喹酮前体((R)-吡喹胺或N-取代的(R)-吡喹二胺，如尤其是 (R)-吡喹乙酰胺)而言，可以将现有技术过程用于分离有机铵盐的两种组分，如尤其是包括 用含水碱金属碱在有机溶剂存在下处理所述盐的方法。在这种情况下，将有机胺萃取至有 机相中，同时将有机酸保留在水相中作为碱金属盐。在其它实施方式中，将来源于(R)-吡喹 胺或N-取代的(R)-吡喹二胺，如尤其是(R)-吡喹乙酰胺的非对映异构的盐用含水无机酸处 理并且通过有机溶剂萃取有机酸，同时将有机铵无机酸盐保留在水溶液中。来源于(R)-吡 喹酮前体的有机胺可以从水溶液中通过用碱金属水溶液处理并且随后将有机胺萃取至有 机相中而分离。在将(R)-吡喹胺用作(R)-吡喹酮前体的情况下，另一可能性是使用通过添 加溶剂如二氯甲烷、甲苯、甲基-THF、THF等形成的两相体系(水/有机)将有机胺从其铵盐水 溶液直接(无需预先分离)转变成对应的环己基甲酰胺。通过含水碱，如NaOH、KOH等将pH值 调节至高于pH 8。然后，以纯的形式或溶于有机溶剂(如上文提及的那些)的形式添加有机 试剂(例如有机酰氯，优选环己烷甲酰氯)，同时通过同时添加含水碱将pH保持在高于8。在 使用(R)-吡喹乙酰胺的情况下，通过用HCl水溶液处理容易断开酰胺基团以获得(R)-吡喹 胺，这描述于用于外消旋的苯甲酰胺以及分离粗外消旋1,2,3,4-四氢-1-异喹啉甲胺的 Rupe和Frey在Helv.Chim.Acta(1939),22,673的文献中。Z.Czarnocki等人展示了在环外氮 处选择性酰化(R)-1,2,3,4-四氢-1-异喹啉甲胺(Tetrahedron Asymmetry 17(2006) 1415)。

在其中所应用的对映纯的手性2-芳基-丙酸的水溶性差的那些情况下，还可以用 含水酸(优选无机酸或有机磺酸或三氟乙酸或前述的任意混合物)酸化包含非对映异构的 盐的反应混合物，以实现非对映异构的盐的分解，由此将(R)-吡喹胺和(R)-N-[(1,2,3,4- 四氢-1-异喹啉基)甲基]-甲酰胺(优选(R)-吡喹乙酰胺)以铵盐形式保留在溶液中，同时游 离的对映纯的手性2-芳基-丙酸沉淀并且滤出。因此，(R)-吡喹胺和R-N-[(1,2,3,4-四氢- 1-异喹啉基)甲基]-甲酰胺(如尤其是(R)-吡喹乙酰胺)可以从手性酸中通过液/固分离进 行分离。在非常特定的实施方式中，用于酸化反应混合物的水溶性酸选自HCl、HBr、HI、 H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸及其所有比例的混合物。

本发明的另一特定的实施方式包括其中用作拆分外消旋的吡喹酮前体(吡喹胺或 N-取代的吡喹二胺)的手性酸的2-芳基-丙酸为(S)-萘普生[(S)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)- 丙酸]或(S)-酮洛芬的方法。使用这些手性酸是特别有利的，因为二者都是API，其易于大量 且高纯度地获得。

除此以外，已显示(S)-萘普生可容易地与根据本发明应用的吡喹酮前体(即(R)- 或(S)-吡喹胺以及N-取代的(R)-或(S)-吡喹二胺)分离，这对于直截了当和有效地回收所 述化合物而言是非常重要的。因此，本发明的非常重要的实施方式包括其中所述2-芳基-丙 酸为(S)-萘普生并且沉淀的非对映异构的盐包括(S)-萘普生和(R)-吡喹胺(R)-(I)的方 法。在特定的实施方式中，该盐具有X:1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数。在尤其 重要的实施方式中，非对映异构的盐的特征在于2:1化学计量的[(S)-萘普生:(R)-吡喹 胺]，如下所示：

[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐可以通过简单的液/固分离以高收率和高选择性 与母液中的(S)-吡喹胺分离，因为其在冷却时从适当的溶剂或溶剂混合物中沉淀。因此，可 以在与成盐相同的反应步骤中进行沉淀。适当的溶剂或溶剂混合物是羟基溶剂，如醇和水， 或极性非羟基溶剂，如乙腈、丙酮、乙酸乙酯和任意前述的混合物。在特定的实施方式中，使 用2-丙醇和水的混合物。

当然，上述分离方法在使用(R)-萘普生时具有镜像。那么，2:1盐[(R)-萘普生: (S)-吡喹胺]沉淀并且(R)-吡喹胺被保留在溶液中用于进一步加工成(R)-吡喹酮。该特定 的镜像方法当然是本发明的另一方面。又一方面可以是通过R-吡喹胺分离外消旋的萘普 生。然而，由于质量和可行性考虑，在优选的实施方式中，将来自[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺] 2:1盐的(R)-吡喹胺进一步加工成(R)-吡喹酮。

在尤其优选的实施方式中，经由从包含2-丙醇和水的溶剂混合物(优选比例介于 10:1和1:10之间，且更优选比例为4:1或3:2)沉淀[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐而进行 所述盐的分离。滤出沉淀的固体(非对映异构的盐)(任选洗涤滤饼，优选用冷却的2-丙醇或 2-丙醇/水的冷却的混合物(例如比例为4:1或3:2)洗涤)。(S)-对映体(S)-(I)保留在母液 中。在沉淀之后获得的[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐可以直接使用或可以将其干燥，之 后进行进一步加工。

本发明的又一实施方式包括其中2-芳基-丙酸为(S)-萘普生，N-取代的吡喹二胺 (R)-(II)为(R)-吡喹乙酰胺((R)-N[(1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基)甲基]-乙酰胺)和沉淀的 非对映异构的盐包括(S)-萘普生和(R)-吡喹乙酰胺的方法。在特定的实施方式中，该盐具 有X:1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数。在尤其重要的实施方式中，非对映异构的 盐的特征在于1:1化学计量的[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰胺]，如下所示：

在另一实施方式中，所述2-芳基-丙酸为(S)-酮洛芬，根据式(R)-(II)的N-取代的 吡喹二胺为(R)-吡喹乙酰胺和沉淀的非对映异构的盐包括(S)-酮洛芬和(R)-吡喹乙酰胺。 在本发明的特定的实施方式中，该盐具有X:1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数。在 尤其重要的实施方式中，非对映异构的盐的特征在于1:1化学计量的[(S)-酮洛芬:(R)-吡 喹乙酰胺]，如下所示：

[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰胺]盐以及[(S)-酮洛芬:(R)-吡喹乙酰胺]可以通过 简单的液/固分离以高收率和高选择性与母液中的(S)-吡喹乙酰胺分离，因为其在冷却时 从适当的溶剂或溶剂混合物中沉淀。因此，可以在与成盐相同的反应步骤中进行所述沉淀。 适当的溶剂或溶剂混合物是羟基溶剂，如醇和水，或极性非羟基溶剂，如乙腈、丙酮、乙酸乙 酯及其混合物。优选的是2-丙醇和水的混合物。

当然，上述分离方法在使用(R)-萘普生或(R)-酮洛芬时也具有镜像。那么，非对映 异构的盐(分别为[(R)-萘普生:(S)-吡喹乙酰胺]和[(S)-酮洛芬:(R)-吡喹乙酰胺])沉淀 并且(R)-吡喹乙酰胺被保留在溶液中用于进一步加工成(R)-吡喹酮。该特定的镜像方法当 然是本发明的另一方面。不过，由于质量和可行性考虑，在优选的实施方式中，将来源于对 应的[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰胺]1:1盐或对应的[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰胺]1:1盐 的(R)-吡喹乙酰胺进一步加工成(R)-吡喹酮。

从所述盐中随后分离(R)-吡喹酮前体((R)-吡喹胺或N-取代的(R)-吡喹乙酰胺) 可以通过用含水碱金属碱在有机溶剂存在下处理所述非对映异构的盐而实现。在该情况 下，将有机胺萃取至有机相中，同时有机酸以碱金属盐形式被保留在水相中。该程序可应用 于分离(R)-吡喹酮前体(例如，(R)-吡喹胺)，尽管将(R)-吡喹酮前体(例如，(R)-吡喹胺)萃 取至有机相(如二氯甲烷)中是冗长的并且伴随收率损失。

(S)-萘普生的游离酸几乎不溶于水。可以将该性质用于分离(R)-吡喹酮前体 ((R)-吡喹胺或(R)-吡喹乙酰胺)。因此，非常重要的实施方式包括其中非对映异构的盐为 [(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐并且其中从[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐分离(R)-吡 喹胺通过将所述盐悬浮在水中并且随后添加水溶性酸而完成的方法。在这样的情况下，水 溶性酸优选为无机酸或有机磺酸或三氟乙酸或任意前述的混合物。在大约pH 1时，所述盐 分解并且(R)-吡喹胺以铵盐形式保留在溶液中，同时(S)-萘普生的游离酸沉淀并且滤出。 由于游离的(S)-萘普生的非常低的溶解度，可以在不同的温度如尤其是在室温进行该过 程。所描述的过程使得可以无需任何进一步纯化而以高纯度和非常高的收率回收(S)-萘普 生。因此，根据本发明的方法提供了非常有效的方法来回收和重新使用(S)-萘普生。该概念 可应用于由(S)-萘普生和(R)-吡喹乙酰胺组成的盐并且对应的实施方式是本发明的另一 方面。

因此，根据本发明的特定方法包括以下步骤：

●经由液/固分离而分离[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1盐；

●经由反应混合物的酸化和(随后的)液/固分离从[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]2:1 盐分离(R)-吡喹胺。

以及根据本发明的另一特定方法包括以下步骤：

●经由液/固分离而分离[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰胺:]1:1盐；

●经由反应混合物的酸化和(随后的)液/固分离从[(S)-萘普生:(R)-吡喹乙酰 胺]1:1盐分离(R)-吡喹乙酰胺。

根据本发明的又一特定方法包括以下步骤：

●经由液/固分离而分离[(S)-酮洛芬:(R)-吡喹乙酰胺:]1:1盐；

●经由反应混合物的酸化和(随后的)液/固分离从[(S)-酮洛芬:(R)-吡喹乙酰 胺]1:1盐分离(R)-吡喹乙酰胺。

如上文所描述，在尤其重要的实施方式中，将无机酸或有机磺酸或三氟乙酸用于 酸化并且在非常特定的实施方式中，该水溶性酸选自HCl、HBr、HI、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、甲磺 酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸及其混合物。

总之，本发明的尤其重要的实施方式包括这样的方法，其中

●所述2-芳基-丙酸为(S)-萘普生并且沉淀的非对映异构的盐包括(S)-萘普生和 (R)-吡喹胺(R)-(I)；

●非对映异构的盐为[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]，其具有X:1的化学计量，其中X为 介于1和3之间的实数；

●所述方法还包括以下步骤：

■经由液/固分离而分离非对映异构的盐[(S)-萘普生:(R)-吡喹胺]；

■经由反应混合物的酸化和(随后的)液/固分离而分离(R)-吡喹胺。

类似地，本发明的另一尤其重要的实施方式包括这样的方法，其中

●所述2-芳基-丙酸为(S)-萘普生或(S)-酮洛芬，根据式(R)-(II)的N-取代的 (R)-吡喹二胺为(R)-吡喹乙酰胺；

●非对映异构的盐具有X:1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实数；

●所述方法还包括以下步骤：

■经由液/固分离而分离非对映异构的盐；

■经由反应混合物的酸化和(随后的)液/固分离而分离(R)-吡喹乙酰胺(以铵盐 水溶液的形式)。

可以经由N-酰化使用环己烷甲酸的反应性衍生物将经分离的(R)-吡喹胺转变成 (R)-吡喹酮。

因此，本发明的另一方面包括这样的方法，其组合了如上文所描述用于制备(R)- 吡喹胺的方法与以下步骤：

●使(R)-吡喹胺与环己烷甲酸衍生物反应。

在特定的简单实施方式中，将在(S)-萘普生沉淀之后获得的含水滤液直接或在真 空浓缩之后应用于N-酰化反应而无需在先的后处理程序如萃取和/或(部分)溶剂蒸除。这 在以下情况下是特别有利的：在双相溶剂体系中进行N-酰化反应，其中一种溶剂是水(优选 在Schotten-Baumann条件下)。在这样的情况下，优选将含水滤液与有机溶剂(例如二氯甲 烷)混合，以形成双相体系并且使用适当的碱(例如NaOH的水溶液)将pH调节至5.6以上，然 后添加反应性环己基甲酸衍生物。可以根据已知过程进行N-酰化反应的所有后续步骤。

在本发明的尤其优选的实施方式中，用于N-酰化反应的反应性环己烷甲酸衍生物 为环己烷甲酰氯，但是也可以使用其它反应性衍生物如混合的酸酐或适当的酰胺成键方法 进行所述反应，所述酰胺成键方法由肽键形成已知并且描述于文献(例如，Madeleine M.Joulliéand Kenneth M.Lassen ARKIVOC 2010(viii)189-250)中。

在其中吡喹酮前体为N-取代的(R)-吡喹二胺，其中R²表示叔丁氧羰基、苯甲酰基 或乙酰基的实施方式中，可以例如将经分离的N-保护的(R)-吡喹二胺经由以下反应顺序转 变成(R)-吡喹酮，其中可以例如类似于由Rupe和Frey在Hev.Chim.Acta 1939,22,673中和 Z.Carnocky等人Tetrahedron Asymmetry 17(2006)1415中描述的程序进行不同的反应步 骤：

因此，本发明的另一实施方式包括用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹酮 的方法，所述方法包括如上文所描述的方法和以下步骤：

●使N-取代的(R)-吡喹二胺(R)-(II)脱保护；

●使在a)中获得的未保护的(R)-吡喹二胺与反应性环己基甲酸衍生物反应；

●将在b)中获得的甲酰胺用氯乙酰氯环化。

在非常特别的实施方案中，N-取代的(R)-吡喹二胺(R)-(II)的取代基R²是乙酰 基。在该特定的情况下，反应顺序如下(再一次地，所述步骤可以例如类似于由Rupe和Frey 在Hev.Chim.Acta 1939,22,673中和Z.Carnocky等人在Tetrahedron Asymmetry 17(2006) 1415中描述的过程进行)：

在其中R为环己甲酰基的实施方式中，不需要进行脱保护步骤并且可以紧随分离 吡喹二胺衍生物之后进行所述甲酰胺的环化。

本发明的另一重要实施方式包括用于制备对映纯的或对映体富集的(R)-吡喹酮 的方法，还包括以下步骤：

●(S)-吡喹胺或其衍生物的外消旋化

可以在沉淀和分离非对映异构的盐之后从母液获得所述(S)-吡喹胺。手性拆分与 外消旋步骤的组合提供了非常有价值的回收程序，其可以在根据本发明的制备过程中仅进 行一次或依次进行若干次(several times in a row)。回收不想要的(S)-吡喹胺减少了废 弃物并且因此明显改进了总体效率。根据本发明的方法提供了用于制备对映纯的或对映体 富集的(R)-吡喹胺并且因此用于制备(R)-吡喹酮的简单和有效的方法，可以将其整合到已 经存在和成熟的外消旋生产方法中，以提高它们的效率。

根据本发明的方法包括其中使起始原料完全或部分外消旋化的过程。部分外消旋 化可用于使副反应保持得低并且仍然可以将这样的程序有效用于例如循环过程(cyclic procedures)，其中将外消旋化/手性拆分顺序依次进行若干次。

根据本发明，(S)-吡喹胺的衍生物尤其包括根据式(S)-(I)-PG的氮保护的衍生 物：

其中

保护基团PG表示叔丁氧羰基、苯甲酰基或乙酰基，优选叔丁氧羰基。

因此，本发明的另一方面涉及包括以下步骤的方法：

●使对映体纯的或对映体富集的式(I’)的化合物外消旋化

其中

使用碱，和

R¹表示H、叔丁氧羰基、苯甲酰基或乙酰基，优选H或叔丁氧羰基。

再一次地，根据本发明的该方法包括其中使起始原料完全或部分外消旋化的过 程。部分外消旋化可用于使副反应保持得低并且仍然可以将这样的程序有效用于例如循环 过程(cyclic procedures)，其中将外消旋化/手性拆分顺序依次进行若干次。在用于制备 (R)-吡喹酮的过程中，可以将外消旋过程用于回收在手性拆分之后获得的(S)-对映体(S)- (I’)，从而提高总体效率。

已非常出人意料地发现，通过用适当的碱在适当的条件下处理而使对映纯的(R)- 或(S)-吡喹胺以及对映纯的N-保护的吡喹胺如(S)-(I)-PG外消旋化。

可以使用不同的碱，以实现用于对映体纯的或对映体富集的根据式(I’)的吡喹酮 前体的外消旋化的适当碱性条件。然而已显示，鉴于可能的副反应(其经常导致起始原料分 解)，碱的适当选择是重要因素。

本发明的非常重要的实施方式包括这样的方法，其中用于根据式(I’)的吡喹酮前 体的外消旋化的碱是碱金属叔烷氧化物。碱金属叔烷氧化物如碱金属叔丁氧化物或碱金属 叔戊氧化物以及它们的更高级的同系物是容易获得的标准试剂，但最重要的是，它们允许 以非常好的收率和低水平的不想要的分解反应进行所述外消旋化反应。在本发明的特别有 利的实施方式中，将叔丁醇钠或优选叔丁醇钾用于所述外消旋化。该试剂允许在非常短的 反应时间内以非常高的收率进行所述外消旋化。

在本发明的另一特定的实施方式中，根据式(I’)的吡喹酮前体的外消旋化在偶极 非质子反应介质中进行。在特定的实施方式中，所述偶极非质子反应介质选自N-甲基-2-吡 咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(甲基-THF)、二氧六环及其所有 比例的混合物，优选所述反应介质为四氢呋喃。适当的混合物包括例如四氢呋喃与二甲亚 砜的混合物(尤其是四氢呋喃与0.3当量至1.0当量的二甲亚砜组合)，其可用于加速所述外 消旋化反应。然而，最优选地，所述偶极非质子介质为单独的四氢呋喃。已注意到，如果反应 混合物包含仅一点水或不包含水，则可以减少不想要的副反应。

影响外消旋化反应的其它参数是碱化学计量和温度。本发明的重要的实施方式包 括这样的方法，其中用于外消旋化过程的碱的量在介于0.05当量至1.5当量之间，优选介于 0.3当量至1.0当量之间，并且最优选0.4当量至0.8当量范围内。此外，根据式(I’)的吡喹酮 前体的外消旋化优选在介于-50℃和+40℃之间，更优选介于-25℃和+30℃之间的范围内的 温度进行，并且尤其在R¹为H的情况下，所述温度最优选在介于0℃和30℃之间。

总之，本发明的非常特定的实施方式涉及使用碱性条件的用于对映体纯的或对映 体富集的根据式(I’)的化合物的外消旋化的方法

其中

●R¹表示H、叔丁氧羰基、苯甲酰基或乙酰基，优选H或叔丁氧羰基；

●所述碱为碱金属叔烷氧化物，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾，且甚至更优选叔丁醇 钾；

●所述偶极非质子反应介质选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环及其所有比例的混合物，优选所述反应介质为四氢呋 喃；

●用于外消旋化的碱的量在介于0.05当量至1.5当量，优选0.3当量至1.0当量，且 最优选0.4当量至0.8当量之间的范围内；

●所述外消旋化在介于-50℃和+40℃之间，优选介于-25℃和+30℃之间的范围内 的温度进行，并且其中在R¹为H的实施方式中，最优选在介于0℃和30℃之间的温度进行。

在该特定实施方式中，用于外消旋化的对映体可以尤其为(S)-吡喹胺。如上文所 指出，如果反应混合物仅包含一点水或不包含水，则可以减少副反应。优选利用该特定外消 旋化过程，以通过将对映纯的或对映体富集的(S)-吡喹胺转变成其外消旋物(或接近外消 旋的组合物)，然后使其经受手性拆分而改进基于手性拆分外消旋的吡喹胺制备对映纯的 或对映体富集的(R)-吡喹酮的方法。

本发明的又一方面涉及由(R)-吡喹胺和(S)-萘普生的组成的盐或其溶剂合物。优 选该盐的特征在于X:1化学计量的((S)-萘普生:(R)-吡喹胺)，其中X为介于1至3之间的任 意实数，但优选X为2，如下所示：

本发明的另一方面涉及由(R)-吡喹胺和(S)-萘普生组成的具有2:1的((S)-萘普 生:(R)-吡喹胺)的优选化学计量的盐及其溶剂合物在如上文所描述的根据本发明的方法 中的用途。

本发明的另一方面涉及由(R)-吡喹乙酰胺衍生物和(S)-萘普生或(S)-酮洛芬组 成的盐及其溶剂合物。优选这些盐的特征在于X:1的化学计量，其中X为介于1和3之间的实 数，但优选X为1，例如下文所示，(a)(S)-萘普生盐和b)(S)-酮洛芬盐)：

本发明的另一方面涉及由(R)-吡喹乙酰胺和(S)-萘普生或(R)-吡喹乙酰胺和 (S)-酮洛芬组成的盐或任意前述的溶剂合物在如上文所述的根据本发明的方法中的用途。

术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与溶剂、优选药学上可接受的溶剂的加成形 式，其包含化学计量或非化学计量的量的溶剂。一些化合物具有在结晶固体状态下捕陷固 定摩尔比的溶剂分子，因此形成溶剂合物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物为水 合物，例如一水合物或多水合物。如果溶剂是醇，则所形成的溶剂合物为醇合物，例如甲醇 合物或乙醇合物。如果溶剂是醚，则所形成的溶剂合物为醚合物，例如乙醚合物。

本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的过程，使用适当的原料制备，并且 通过以下具体实施例进一步例示。

本发明将通过参考在以下实施例中描述的具体实施方式进行阐释而非限制。除非 在方案中另有指明，否则变量具有与上述相同的含义。

用于制备本发明的化合物的起始原料可以通过实施例中所描述的方法或通过有 机合成化学的文献中描述的并且对本领域技术人员已知的本身已知的方法制备，或商业上 获得。

除非另有指明，否则除吡喹酮前体例如rac-吡喹胺以外的所有起始原料获自商业 供应商并且未经进一步纯化直接使用。吡喹酮前体(例如吡喹胺和吡喹二胺)是用于合成吡 喹酮的已知方法中(如尤其是原始Merck方法中以及在rac-吡喹酮的Shin-Poong方法中)的 中间体。除非另有指明，否则全部温度以℃表示并且所有反应在RT进行。

实验部分：

缩写

缩写：

ee 对映体过量

rac 外消旋的

HPLC 高效液相谱

J 偶合常数

KOtBu 叔丁醇钾

m 多重峰

mL 毫升

mp 熔点

MS 质谱

(S)-PZQ (S)-吡喹酮

(R)-PZQ (R)-吡喹酮

RT 室温

s 单峰

t 三重峰

THF 四氢呋喃

实施例1：基于外消旋的吡喹胺利用循环过程制备(R)-吡喹胺

1.1：通过形成(R)-吡喹铵(S)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸盐(化学计量1:2)手 性拆分外消旋的吡喹胺

将520g(2.54mol)外消旋的吡喹胺(HPLC纯，98.8％)和585g(2.54mol)(S)-萘普生 在由2-丙醇(4010g)和去离子水(1005g)制成的溶剂混合物中在搅拌下加热直至65℃，直到 完全溶解。将所产生溶液搅拌并且冷却至-19℃，同时在约45℃开始盐沉淀。当满足目标温 度时，滤出沉淀物，将滤饼用780g冷却(-20℃)的2-丙醇和水(4/1)的溶剂混合物洗涤一次， 然后每次用780g冷却(-20℃)的2-丙醇洗涤两次。在干燥(24h于50℃，在真空下)之后以白 固体形式获得746.7g(1.13mol)的R-吡喹胺/萘普生盐(R/SS)(理论的88.7％)，关于(R)- 吡喹胺的对映体过量为98.6％。

在蒸发母液和洗涤部分之后，分离351.1g黄残余物，其包含残余的(S)-萘普生 和(S)-吡喹胺，关于(S)-吡喹胺的对映体过量为70.2％。

C₄₀H₄₂O₇N₂(662.77g.mol-1)，mp.157-159℃。

¹H NMR(CD₃OD)：6.14-6.19(m,6Harom),5.87(dt,J＝8,2Hz,2Harom),5.62-5.72 (m,6Harom),5.56(ddd,J＝8,4,2Hz,2Harom),3.31(dd,J＝8,4Hz,1H),3.14-3.18(m,1H), 2.35(s,6H),2.28(dd,J＝12,8Hz,2H),2.23(dd,J＝8,4Hz,1H),1.98(AB,J＝18Hz,2H), 1.77-1.79(m,4H),1.21-1.38(m,4H),0.01(d,J＝8Hz,6H)。

¹³C NMR(CD₃OD)：177.2(s,2CO₂H),167.5(s,1C＝O),157.6(s,2COMe),136.2(s, 2qC_arom),134.5(s,1qC_arom),133.7(s,2qC_arom),133.6(s,1qC_arom),129.0(s,2qC_arom),128.8 (s,1C_arom),128.7(s,2C_arom),126.7(s,1C_arom),126.6(s,2C_arom),126.4(s,1C_arom),125.8(s, 2C_arom),125.4(s,2C_arom),124.5(s,1C_arom),118.4(s,2C_arom),105.2(s,2C_arom),55.7(s,1CH), 54.3(s,2OCH₃),48.3(s,1CH₂),48.1(s,1CH₂),45.3(s,2CH),38.8(s,1CH₂),28.2(s,1CH₂), 17.6(s,2CH₃)。

XRD-分析：衍射仪/检测器：SuperNova(Agilent),Atlas CCD检测器；辐射：Cu KαX射线镜；温度200K；晶系：正交；空间：P2₁2₁2₁；晶格参数：a,b,c:α,β,γ:90.00°,90.00°,90.00°。

1.2：释放(R)-吡喹胺，沉淀(S)-萘普生并且将(R)-吡喹胺转化成(R)-吡喹酮

将300g(0.453mol)根据1.1可获得的(R)-吡喹胺/(S)-萘普生盐在搅拌下悬浮于 1200g去离子水中。在20℃滴加145.2g(1mol)盐酸水溶液(25重量％)。混合物的pH降低至约 1，同时悬浮液的搅拌变得更容易。在完成添加之后，将混合物搅拌另外30min，然后过滤。然 后将滤饼洗涤三次，每次采用200g去离子水。在干燥(24h于50℃，在真空下)之后，以白固 体形式分离204.8g(0.890mol)的萘普生(理论的97.9％)并且可以将其重新用于拆分(R)- 吡喹胺。

收集含水滤液和洗涤部分并且添加二氯甲烷(1330g)。在搅拌的同时于室温添加 113.2g(0.906mol)NaOH水溶液(32重量％)，同时pH升高至约5.6。继之，在30分钟内滴加环 己烷甲酰氯(69.60g,0.475mol)，同时通过平行添加56.3g(0.453mol)NaOH水溶液(32重 量％)将pH保持在介于7.5和11.5之间的范围内。在完全添加之后，添加20g(0.16mol)另外 的NaOH水溶液(32重量％)，达到13的pH并且将双相混合物搅拌另外90min。最后停止搅拌并 且使相沉降。分离有机相并且将水相萃取两次，每次采用332.5g二氯甲烷。将合并的有机相 反复地和彻底地用去离子水洗涤并且蒸发。将残余物在乙醇(129g)和正庚烷(300g)的混合 物中提取并且在搅拌下于55℃溶解。将所得到的溶液冷却至-35℃并且在-35℃搅拌30min， 然后过滤。将滤饼洗涤三次，每次采用143g冷(-25℃)的由正庚烷/乙醇(7/3w/w)制成的混 合物。在干燥(于40℃下16h，真空)之后，以白固体形式分离122.9g(0.391mol)的(R)-吡 喹酮(理论的86％)，其HPLC纯度为99.6％并且对映体过量为99.8％(R)。

C₁₉H₂₄N₂O₂(312.42g.mol-1)，mp.109-110℃。

1.3：来自拆分的母液的(S)-吡喹胺的外消旋化

将来自可根据1.1获得的由母液和rac-吡喹胺拆分的洗涤物的浅棕残余物 (351.1g)在搅拌下悬浮于1400g去离子水中。在20℃滴加386.4g(2.65mol)盐酸水溶液(25 重量％)。混合物的pH降至约1，同时棕固体溶解。在搅拌3h之后，仅留下悬浮的白固体， 将其过滤。将滤饼用稀HCl水溶液洗涤并且干燥(24h/40℃，真空)，产生60.7g(0.264mol)白 至浅红固体，表征为(S)-萘普生。

从含水滤液取三分之二的等分试样并且在搅拌和控制在约25℃的温度下添加99g (2.47mol)固体NaOH，pH达到12-13。将因此释放的吡喹胺用二氯甲烷充分萃取，最终蒸发合 并的有机层，提供167.6g(0.829mol)微黄橙吡喹胺残余物，HPLC纯度为96.4％并且对映 体过量为ee＝78.9％(S)。

将来自该残余物的40g(0.191mol)等分试样在搅拌下于35℃溶于250gTHF，然后冷 却至室温。在惰性气氛(排除氧气和水分)下，在温度控制下滴加溶于140g THF的11g (0.098mol)叔丁醇钾的溶液。反应混合物立即变成深紫并且在完全添加之后在23℃搅拌 6小时。最后添加56g(0.383mol)HCl水溶液(25重量％)，然后通过添加NaOH水溶液(35重 量％)将pH调节至9-10。添加600g水和700g二氯甲烷，相分离并且将水层用二氯甲烷充分萃 取。蒸发合并的有机层，提供34.9g(0.167mol)外消旋化的吡喹胺的橙油状残余物，HPLC 纯度为96.8％并且对映体过量为2％(S)(外消旋化收率：理论的87.4％)。

1.4：通过(R)-PZQ-胺/萘普生盐的形成拆分外消旋化的吡喹胺

如已在上文描述那样，根据非对映异构的盐形成的过程处理17g(0.084mol)可根 据1.3获得的外消旋化的吡喹胺和19.35g(0.084mol)萘普生。获得21.3g(0.0317mol)的白 固体形式的(R)-吡喹胺/萘普生盐(R/SS)(理论的76％)，对映体过量为99.2％(R)。

重新计算显示，包括回收错误的(false)(S)-对映体的上文描述的反应顺序使得 总体拆分收率与没有回收步骤的过程相比增加至高达60％(理论上可能的总体收率为 75％)。

假如应当将根据式(I’)或(S)-(I)-PG的其它化合物用于所述外消旋化过程，则可 以容易地修改该实施例中所描述的循环过程。举例而言，假如将BOC保护的吡喹胺(R¹＝叔 丁氧羰基)用于所述外消旋化，则使外消旋的原料脱保护，以生成吡喹胺(R¹＝H)，然后手性 拆分。此外，也可以将所述循环状过程用于合成任意的根据式(I’)的吡喹酮前体，在该情况 下，在手性拆分步骤之后进行对映体纯的或对映体富集的(R)-吡喹胺(R¹＝H)的相应化学 转化。

实施例2：合成4-氧代-1,3,4,6,7,11b-六氢-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁 酯(BOC保护的吡喹胺)

在室温将10.8g(0.049mol)叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯在20ml二氯甲烷中的溶液缓 慢添加至溶于60ml二氯甲烷中的10g(0.049mol)rac-吡喹胺(1,2,3,6,7,11b-六氢-吡嗪并 [2,1-a]异喹啉-4-酮)。将反应混合物搅拌4小时。在用50ml二氯甲烷稀释之后，将反应混合 物用72g(0.049mol)HCl水溶液(2.5重量％)洗涤，并且然后用去离子水洗涤。蒸发有机层， 提供14.52g(0.048mol)白固体形式的BOC保护的rac-吡喹胺，HPLC纯度为99.6％(理论的 98％)。

C₁₇H₂₂N₂O₃(302.38g.mol-1)，mp.118-121℃

¹H NMR(CDCl3)：7.16-7.28(m,4H_arom),4.81-4.88(m,2H),4.63-4.76(m,1H),4.50 (AB,J＝18Hz,1H),3.87(AB,J＝18Hz,1H),2.74-3.03(m,4H),1.51(s,9H)。

¹³C NMR(CDCl3)：165.3(s,1C＝O),153.8(s,1C＝O),135.0(s,1qC_arom),132.8(s, 1qC_arom),129.3(s,1C_arom),127.4(s,1C_arom),126.8(s,1C_arom),125.3(s,1C_arom),81.0(s, 1qC),55.3(s,1CH),47.8(s,1CH₂),46.5(s,1CH₂),38.9(s,1CH₂),28.8(s,1CH₂),28.4(s, 3CH₃)。

类似地从例如可由手性拆分的母液获得的富集的(S)-吡喹胺开始，可以制备对映 体富集的(S)-BOC保护的吡喹胺。

实施例3：对映体富集的(S)-BOC保护的吡喹胺的外消旋化

在排除水分和氧气下，向对映体富集的(S)-Boc保护的吡喹胺16.7g(0.054mol， HPLC纯度为97.9％，R/S＝11/89)在130ml THF中的溶液缓慢添加1.5g(0.013mol)叔丁醇钾 在14ml的THF中的溶液。将深橙混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物倒入100ml包 含1.1g(0.018mol)乙酸的水中。在添加二氯甲烷之后，分相并且用二氯甲烷萃取，蒸发合并 的有机层，提供16.2g(0.052mol)黄/橙固体形式的BOC保护的rac-吡喹胺，HPLC纯度为 96.7％并且对映体过量为1.6％(S)(理论的96％)。

通过标准条件将BOC保护的rac-吡喹胺最终脱保护成rac-吡喹胺，并且可以将其 重新用于新的如上文所描述的拆分步骤。

实施例4：基于外消旋的吡喹乙酰胺(N-((1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基)甲基)-乙酰 胺)制备(R)-吡喹酮

4.1.制备Rac-吡喹乙酰胺(N-((1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基)甲基)-乙酰胺)

¹H NMR(CD₃SOCD₃)：7.9(t,J＝8Hz,1NH),7.05-7.15(m,4Harom),3.89(dd,J＝8Hz, 4Hz,1H),3.43-3.51(m,1H),3.11-3.20(m,1H),2.99-3.08(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.67 (t,J＝8Hz,2H),1.85(s,3H)。

根据例如DE 2504250中所描述的已知的Merck过程进行制备。

4.2：手性拆分Rac-吡喹乙酰胺(N-((1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基)甲基)-乙酰胺) 和分离(R)-吡喹乙酰胺/萘普生盐

将8g(39.2mmol)外消旋的吡喹乙酰胺和9g(39.1mmol)萘普生在搅拌下在乙腈 (125g)中加热至最高80℃，直至完全溶解。将所产生的溶液搅拌并冷却至10℃，同时发生盐 沉淀。当满足目标温度时，立即滤出沉淀物并将滤饼用20g冷乙腈(4℃)洗涤一次。在干燥 (24h/40℃，真空)之后，获得4.5g(10.4mmol)白固体形式的(R)-吡喹乙酰胺/萘普生盐 (R/S)(理论的53％)，对映体过量为97.4％(R)对映体。

替代性地，也可以例如由丙酮或异丙醇/水混合物分离该盐。

可以从乙腈中重结晶该盐，从而使对映体过量增加至高达100％。对于合成对映纯 的R-吡喹酮无论如何是没有必要的，这是由于有许多的后续步骤，而所述中间体的对映纯 度将会通过纯化步骤得到提高。

C₂₆H₂₉O₄N₂(434.53g.mol-1)，mp.155-156℃。

¹H NMR(CD₃OD):6.14-6.17(m,3H_arom),5.93(dd,J＝8,2Hz,1H_arom),5.70-5.72(m, 3H_arom),5.63-5.65(m,2H_arom),5.56(m,1H_arom),2.88(dd,J＝12Hz,4Hz,1H),2.37(s,3H), 2.23(dd,J＝14,8Hz,1H),2.14-2.18(m,1H),2.01-2.07(m,1H),1.86-1.92(m,1H),1.78- 1.82(m,2H),1.60-1.66(m,1H),1.37-1.47(m,2H),0.42(s,3H),0.01(d,J＝8Hz,3H)。

¹³C NMR(CD₃OD)：181.4(s,1CO₂H),173.1(s,1C＝O),157.4(s,1COMe),138.1(s, 1qC_arom),133.5(s,1qC_arom),132.9(s,1qC_arom),131.2(s,1qC_arom),129.0(s,1qC_arom),128.9 (s,1C_arom),128.7(s,1C_arom),127.4(s,1C_arom),126.5(s,1C_arom),126.4(s,1C_arom),126.3(s, 1C_arom),126.2(s,1C_arom),125.2(s,1C_arom),118.2(s,1C_arom),105.2(s,1C_arom),55.1(s,1CH), 54.3(s,1OCH₃),47.5(s,1CH),42.5(s,1CH₂),38.7(s,1CH₂),26.0(s,1CH₂),21.1(s,1CH₃), 18.1(s,1CH₃)。

XRD分析：衍射仪/检测器：SuperNova(Agilent),Atlas CCD检测器；辐射：Cu KαX射线镜；温度200K；晶系：正交；空间：P2₁2₁2₁；晶格参数：a,b,c:α,β,γ:90.00°,90.00°,90.00°。

4.3.分离(R)-吡喹乙酰胺和制备(R)-吡喹酮

(R)-吡喹乙酰胺容易由其盐(与萘普生或酮洛芬)通过将过量(4当量)的酸(例如 盐酸)添加至所述盐在水中的悬浮液而获得。在过滤释放的游离手性酸(萘普生或酮洛芬) 并且用水充分洗涤滤饼之后(手性酸回收率：至少97％)，定量释放(R)-吡喹乙酰胺盐酸盐 并且可以仅通过加热至95-100℃维持几小时而将其原位转变成(R)-吡喹二胺。在冷却，用 氢氧化钠中和以及用甲基-THF萃取之后，根据所描述的过程(J.Seubert(Merck Patent GmbH)，DE2504250(A1))，(R)-吡喹二胺直接用于相应甲酰胺前体的合成。

然后还根据例如以下报道的过程，从所述甲酰胺前体通过用氯乙酰氯环化制备 (R)-吡喹酮：

Houben-Weyl,Vol.XI/2,Stuttgart 1958,518-546；

J.Seubert(Merck Patent GmbH),DE 2504250；或

R.Pohlke,F.Loeblich,J.Seubert,H.Thomas,P.Andrews(Merck Patent GmbH), US 3,993,760。

实施例5：(R)-吡喹乙酰胺/酮洛芬盐((R)-N-((1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基)甲 基)-乙酰胺-(S)-2-(3-苯甲酰基-苯基-2-基)-丙酸盐)

将8g(39.2mmol)外消旋的(吡喹乙酰胺和9.96g(39.2mmol)酮洛芬在搅拌下在乙 腈(340g)中加热直至80℃，直到完全溶解。将所产生的溶液搅拌并冷却至-20℃。当满足目 标温度时，将混合物另外搅拌2h以让盐沉淀。然后滤出沉淀物并且将滤饼用16g冷乙腈(-20 ℃)洗涤一次。在干燥(24h/40℃，真空)之后，获得3.5g(7.6mmol)白固体形式的(R)-吡喹 乙酰胺/酮洛芬盐(R/S)(理论的39％)，对映体过量为93.9％(R)对映体。

C₂₈H₃₀O₄N₂(458.55g.mol-1)，mp.116-118℃。

¹H NMR(CD₃OD)：6.2-6.32(m,3Harom),6.11-6.18(m,3Harom),6.03-6.07(m, 2Harom),5.95-5.99(t,J＝8Hz,1Harom),5.76-5.82(m,3Harom),5.71-5.74(m,1Harom), 3.02(dd,J＝8,4Hz,1H),2.20-2.28(m,2H),2.11-2.17(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.84- 1.86(m,1H),1.73-1.79(m,1H),1.47-1.60(m,2H),0.47(s,3H),0.01(d,J＝8Hz,3H)。

¹³C NMR(CD₃OD):197.2(s,1C＝O),180.0(s,1CO₂H),173.2(s,1C＝O),143.8(s, 1qCarom),37.5(s,1qCarom),137.3(s,1qCarom),132.6(s,1qCarom),132.3(s,1Carom), 131.7(s,1Carom),130.6(s,1qCarom),129.6(s,2Carom),128.9(s,1Carom),128.8(s, 1Carom),128.0(s,2Carom),127.9(s,1Carom),127.7(s,1Carom),127.6(s,1Carom),126.5 (s,1Carom),126.3(s,1Carom),55.1(s,1CH),50.3(s,1CH),42.3(s,1CH₂),38.7(s,1CH₂), 25.7(s,1CH₂),21.1(s,1CH3),18.2(s,1CH₃)。

替代性地，该盐也可以例如由乙酸乙酯分离。

可以从乙腈中重结晶该盐，从而使对映体过量增加至高达100％。对于合成对映纯 的(R)-吡喹酮无论如何是没有必要的，这是由于有许多的后续步骤，而所述中间体的对映 纯度将会通过纯化步骤得到提高。