可直接压制的聚乙烯醇类

可直接压制的聚乙烯醇类

本发明涉及用于制备片剂的可直接压制的共混物，所述共混物具有延缓的有效成 分释放，并包含聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)。本发明的主题还有相应的可直接压制 的共混物的制备方法。

背景技术

聚乙烯醇(PVA)是通过聚乙酸乙烯酯的碱性水解获得的合成柔性聚合物。聚乙酸 乙烯酯通过乙酸乙烯酯的自由基聚合获得。通过不同链长和不同水解度的聚乙酸乙烯酯可 以获得具有各种物理性能的聚乙烯醇(PVA)。PVA特别在多个应用领域(例如油漆、纸、织物、 化妆品等)中用作成膜剂、粘附凝胶和粘度调节剂。

对于制药工业而言，特别感兴趣的是PVA在制药制剂(例如眼科制剂)中作为包衣 片剂的成膜剂、作为颗粒中的粘合剂或作为膏药中的涂层组分以及在给药体系中的用途。 非常特别感兴趣的是各种类型的PVA在具有延长时间的有效成分释放的固体口服制药剂型 的制剂(例如所谓的“缓释片剂”)中的用途。在所述含聚合物的制药制剂中以如下方式实现 延缓的有效成分释放：片剂在例如口或胃肠道中的液体的存在下不直接溶解而是溶胀并且 仅通过扩散逐步释放有效成分。

通过这些盖伦改性片，能够以受控方式在延长的时间内从剂型向体内释放有效成 分，从而在延长的时间(数小时)内保持有效果的药物血液水平。不同于在服用之后立 即释放有效成分的片剂，所述缓释制剂的两个主要优点在于：一方面避免了不希望的可能 具有毒性的API血液水平/血浆水平，并且片剂的服用频率降低(例如仅1次/天，而不是3次/ 天)，因此改进所谓的“患者依从性”，同时改进药物的结果。

然而，根据各种药典(欧洲药典Ph.Eur；美国药典(USP)和日本药典(JP或JPE))专 门用于制药制剂的已知的聚乙烯醇不能或只有在特定条件下才能通过压力作用直接压片。 在本文中的一个特别的问题在于，如何以简单方式制备主要由作为活性成分赋形剂的相应 PVA组成的片剂，其中有效成分均匀分布。通常必须在较高比例的其它粘合剂(例如乳糖)和 润滑剂和可能的其它添加剂的存在下实现含PVA的制剂的可直接压片性。通常在水溶液或 醇溶液的存在下制备使用PVA作为活性成分赋形剂的制剂。例如已知通过如下方式制备具 有延长时间的活性成分释放的相应片剂：在湿法造粒之后在其它掺加剂的存在下压制活性 成分和PVA。湿法造粒的缺点在于，必须通过使用能量重新除去所需的溶剂。

目的

通过上述内容可知，为了实现希望的缓释效果，通常使用溶胀聚合物作为基质，例 如在胃和肠中润湿之后活性成分以时间受控的方式通过扩散过程和侵蚀过程从溶胀聚合 物中释放并且用于吸收。所述聚合物的已知示例特别是改性纤维素，例如羟丙基甲基纤维 素(HPMC)。然而对于所述缓释效果来说，还特别已知聚乙烯醇(PVA)。当例如活性成分和 HPMC之间存在不相容反应时或者当所使用的HPMC类型显示出不令人满意的活性成分释放 情况时，则使用PVA。为了迅速开发具有缓释效果的片剂，制剂研究员需要可直接压制并且 以时间受控的方式释放活性成分的溶胀聚合物。然而粉末状PVA本身不可直接压制，它们形 成不能在制药实践中使用的具有不足硬度的片剂，因为它们例如具有不希望的破碎倾向或 过高的磨损。

因此本发明的目的是提供可直接压制的缓释基质，所述缓释基质使得无需进行耗 时的造粒方法；即无需进行例如由如下的步骤：使用造粒液体润湿，在混合系统或流化床设 备中机械混合，以及用于除去造粒液体的后干燥方法和筛选，因此可以节省时间和能量，并 且节省特殊造粒设备中的昂贵和耗时的投资。本发明的目的还在于，提供基于PVA的如此这 样有利的可直接压制的缓释基质。本发明的目的还在于，提供可以将PVA或市售PVA品质转 化成可直接压制的状态的方法。

本发明的简要描述

制剂研究员通过本发明提供可直接压制的组合物，所述组合物具有延长时间的活 性成分释放，并包含聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的共混物。有利地，所述混合物为本 发明的主题，其中所使用的聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)满足药典(Ph.Eur.、USP和 JPE)的要求。根据本发明，相应的可直接压制的组合物可以包含18-88、26-88和40-88类型 的聚乙烯醇(PVA)和品质介于其间的所有聚乙烯醇，包括根据JPE和Ph.Eur.的28-99类型的 聚乙烯醇。特别通过可直接压制的组合物实现本发明的目的的解决方案，所述组合物包含 符合Ph.Eur.并且通过乙酸乙烯酯的聚合和之后的聚乙酸乙烯酯的部分或几乎完全水解而 获得的聚乙烯醇(PVA)。特别合适地，所述组合物包含通过85％-89ige％的水解而获得的聚 乙烯醇(PVA)。特别合适地，相应组合物包含根据USP通过下式表征的作为水溶胀性树脂的 聚乙烯醇(PVA)

(C₂H₄O)_n

其中

n表示500至5000范围内的整数，并且所述聚乙烯醇具有在20000和150000g/mol之 间的平均相对分子量，在3-70mPa.s范围内的根据Ph.Eur.的粘度(在20℃下,在4ige％的溶 液中测得)，并且所述聚乙烯醇具有不大于280mg KOH/g的酯值(水解度>72.2摩尔％)。

在根据本发明的具有更好性能的可直接压制的组合物中，所述PVA和MCC以共混物 的形式基于重量以2:1至1:2范围内的比例，优选以2:1至1:1范围内的比例存在。在密切混 合之后，本文发现的PVA和MCC的共混物具有0.40-0.48g/ml范围内的堆积密度和0.55- 0.63g/ml范围内的夯实密度。

此外，本发明的主题还有具有数小时的延长时间的活性成分释放的含活性成分的 片剂，更确切地说包含具有上述特征的聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的共混物的片 剂。出人意料地发现，取决于所使用的活性成分和聚乙烯醇和微晶纤维素的混合比例，相应 的含活性成分的片剂具有至少2小时，优选超过至少6小时，特别优选至少8小时，特别优选 至少10小时，非常特别优选至少12小时的延缓的活性成分释放。

特别发现，基于片剂的总重量，以共混物的形式以1-99重量％的量，优选以5-95重 量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含相应的可直接压制的组合物的含活性成 分的片剂具有希望的延长时间的活性成分释放。有利地，在使用低压力时，借助这样的组合 物已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人意料地需要低 的推出力。在使用19.5kN的压力时已经可以获得具有295.7N的片剂硬度的片剂，所述片剂 仅需要约66.7N的推出力。此外，正如通过合适的试验表明的，所述片剂仅具有小于1重 量％，优选小于0.5重量％，特别小于0.1重量％的低碎脆度。

使用所述共混物可以特别容易地通过压制制备具有延缓的活性成分释放的片剂， 所述片剂单独或与其它活性成分组合地包含BCS类别I的活性成分。

然而，如果存在临床需要，也可以通过根据本发明的方法将其它BCS类别的活性成 分加工成具有缓释的活性成分释放的可直接压制的剂型。

此外，通过可直接压制的组合物的制备方法实现本发明的目的，所述组合物具有 延长时间的活性成分释放，并包含微晶纤维素(MCC)和聚乙烯醇(PVA)的共混物，其中将聚 乙烯醇研磨成细粒粉末并且通过800μm筛进行筛分，并且与具有60至250μm范围内的平均粒 度d_v50和0.22至0.38g/cm³范围内的堆积密度的微晶纤维素(MCC)密切混合。

本发明的详细描述

药剂的充分疗效通常取决于均匀剂量和每天需要多次给药，从而在较长时间内获 得临床充分的血液有效水平或者避免不希望的副作用。然而在患者依从性方面，每天多次 给药是不希望的。因此为了给药一定的活性成分，希望提供片剂制剂，通过所述片剂制剂在 数小时内缓慢地释放活性成分，从而在定期服用时在一天内建立基本上恒定的有效血液水 平，但是一天仅需要服用一次。

取决于待使用的活性成分，各种组合物的需要不同。根据待使用的活性成分的化 学和物理性能，需要使用其它活性成分赋形剂和压片助剂，因为并非每种活性成分都与每 种压片助剂相容，或者由于化学和物理性能而不能彼此在一起加工。

可以根据美国九十年代中期由Gordon Amidon研发的生物药剂分类系统(BCS)划 分活性成分的生物性，所述生物药剂分类系统同时是US-FDA(食品和药物管理局)指南 以及欧洲药品局指南二者的一部分，用于评价药剂的生物等效性。

例如，在BCS类别I中的活性成分是具有高渗透能力的易溶性活性成分。其吸收仅 受胃排空和肠排空的速率的控制。对于属于该类别但是希望在一整天内产生疗效的活性成 分，尝试研发能够实现延缓且均匀的活性成分释放的制剂。

生物药剂分类系统(简称BCS，英文：Biopharmaceutics Classification System) 描述了在口服药物时起重要作用的关联。其基于G.Amidon和同事的1995年的论文。作者在 该论文中描述了药物的口服生物利用度主要受其溶解度、溶解速率以及通过生物膜的渗透 性的影响(Amidon GL，Lennernas H，Shah VP，Crison JR.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug Classification:the correlation of in vitrodrug product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm Res.1995；12:413.)。

对于在BCS类别1中的活性成分，溶解度和渗透性二者均是高的。

这意味着当药物的溶解度和渗透性较高时，可以假设吸收速率主要由胃排空和肠 排空的速率决定。

自从2000年8月以来，美国药剂审批机关FDA(食品和药物管理局)的审批流程中开 始使用BCS系统。在一定前提下，在申请审批成品药剂(FAM)时，当使用BCS系统证实新的成 品药剂和所述药物的已经审批的FAM肯定生物等效时，可以无需进行生物利用度研究和生 物等效性研究。之后可以申请放弃(英文：waiver)进行昂贵并且在该情况下不必要的生物 利用度研究的义务。为此，药物在各种药物形式中必须满足与主要参数溶解度、渗透性和溶 解速率相关的一定要求。

溶解度：

最高剂量的药物必须完全溶解在最多250mL的pH值范围在pH 1和pH 7.5之间的含 水溶解介质中。

渗透性：

当至少90％的给药剂量被人体吸收时，药物则具有高渗透性。这必须通过合适的 数据加以证明(例如质量平衡研究)。

溶解速度：

药物形式必须保证迅速的药物释放。这必须通过合适的体外释放试验(转篮法或 转片法)加以证明。至少85％的相应剂量必须在30分钟内在三种不同的释放介质(0.1N HCL、pH 4.5缓冲液和pH 6.8缓冲液)中释放。

在此通过使用聚合的活性成分赋形剂可以实现在数小时内均匀地提供易溶性活 性成分的问题的解决方案，其中聚合的活性成分赋形剂在生理液体(例如唾液或胃液和肠 液)的存在下缓慢地形成凝胶并且从片剂基质中缓慢和受控地通过扩散释放活性成分。

聚乙烯醇(PVA)适合于该目的，聚乙烯醇作为合成聚合物为水溶胀性树脂并且具 有出的成膜性能和乳化性能，并且在水溶液中形成凝胶。PVA根据USP通过下式表征

(C₂H₄O)_n

其中

n表示500至5000范围内的整数。根据聚合物的分子尺寸及其化学组成，其性能(特 别是关于水溶性以及可压片性)大幅变化。PVA由聚乙酸乙烯酯制成，其中乙酸酯基团部分 或完全水解从而获得醇基团。随着水解度的增加，聚合物在含水介质中的溶解度增加，但是 聚合物的结晶度和熔点也增加。此外，玻璃化转变温度也依据水解度而变化。

例如，38％水解的材料不具有熔点，但是具有约48℃的玻璃化转变温度，相反75％ 水解的材料具有约178℃的熔点，88％水解的材料具有约196℃的熔点，并且99％水解的材 料具有约220℃的熔点，但是其中聚合物倾向于在高于200℃的温度下迅速分解。

为了制备根据本发明的组合物，可以使用18-88、26-88和40-88类型的聚乙烯醇 (PVA)和品质介于其间的所有聚乙烯醇，包括根据JPE和Ph.Eur.的28-99类型的聚乙烯醇。

尽管聚乙烯醇溶于水，但除了少数溶剂之外(例如以低溶解度溶于乙醇)其几乎不 溶于几乎所有有机溶剂。聚合物的所述性能使得非常难以制备包含高比例PVA并且可直接 压片的片剂制剂。

为了用在制药制剂中，根据各种药典列举了具有不同水解度的聚乙烯醇。

欧洲药典规定，用在制药制剂中的经审批的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯值 和在20000和150000之间的平均相对分子量。水解百分比(H)可以通过如下方程计算：

H＝((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100

其中EV对应于聚合物的酯值。酯值表示皂化1g样品中的酯所需的氢氧化钾量的单 位为mg的数据。酯值通过皂化值和酸值的差值计算。

因此根据欧洲药典的专题论文，仅可使用水解百分比大于72.2％的PVA聚合物。

根据美国药典，适合用在制药剂型中的聚乙烯醇必须具有在85和89％之间的水解 度百分比和500至5000的聚合度。聚合度(DM)通过如下方程计算：

DM＝(摩尔质量)/((86)-(0.42(水解度)))

根据欧洲药典专题论文可以用在制药制剂中的PVA为水解度在72.2％和90％之间 的PVA，因此包括根据Ph.Eur.的PVA(水解度大于72.2％但是小于90％)和根据USP的PVA(水 解度在85-89％之间)。这些PVA品质具有14000g/mol至250000g/mol范围内的分子量。

如上所述，具有相应的高水解度的聚乙烯醇只有在特定条件下才能直接压片，即 其必须预先进行造粒步骤或者所使用的PVA必须与其它压片助剂和易压缩粘合剂混合，因 此在整体组合物中的聚乙烯醇的比例降低。

目前通过试验发现，对于片剂制剂的易加工性，不仅所使用的聚乙烯醇的水解度 和因此的结晶度起作用，而且所使用的市售PVA品质的物理性能和外观形式也起作用。

出人意料地发现，所使用的PVA品质的粒度明显对可压片性产生影响。就此而言进 一步发现，取决于PVA粉末的平均粒度可以制备可直接压片的混合物，其中PVA含量可以大 于60％。

所述问题的解决方案在于，使市售粉末状聚乙烯醇以合适的方式与极易压缩的组 分组合，由此获得主要由所使用的PVA组成的可直接压制的粉末状产物。之后能够通过简单 混合根据本发明的产物和希望的活性成分并且使用合适压力压制从而制备片剂，而无需进 行其它处理。任选地可以在压制混合物之前加入少量其它掺加剂(例如润滑剂)和其它添加 剂。重要的是不需要其它处理即可将获得的粉末混合物压制成片剂。

通过试验出人意料地发现，当使经研磨粉末状PVA与微晶纤维素(MCC)混合时，可以将各种聚乙烯醇转化成可直接压制的压片基质。在本文中特别出人意料地发现，正如本申请人的研究表明，非常明显只有MCC适合实现所述可直接压制的性能；其它常规的促进直接压制的赋形剂例如可直接压制的磷酸氢钙(包括本身极易直接压片的)、可直接压制的山梨醇(例如Sl 400)、可直接压制的甘露醇(例如M200)或可直接压制的淀粉(例如淀粉1500)在与PVA组合时不显示该作用并且不能与PVA形成可直接压制的粉末混合物。

通过所述出人意料发现的效果，制剂研究员目前可以提供用于制备片剂的主要由 PVA组成并且可直接压制的预混物，加速了新的片剂制剂的研发过程。

微晶纤维素(MCC)为制备药剂的压片助剂并且优选用作活性成分赋形剂，并且是 几乎所有类型的口服剂型(例如片剂、胶囊、袋剂、颗粒等)的组分。

具有通式(C₆H₁₀O₅)_n的微晶纤维素(MCC)在纯净形式下为白可自由流动的粉末状 纤维素，其可以以不同粒度市售获得。微晶纤维素在制药标准下满足常见药典(例如 Ph.Eur.、USP/NF或JP)的标准。微晶纤维素特别充当减少卡路里的食品(例如沙拉酱、甜点 和冰淇淋)的不可消化且不可吸收的纤维，充当隔离剂或赋形物质。如上所述，微晶纤维素 在药剂中充当用于制备片剂的粘合剂或赋形物质。在本文中，微晶纤维素被证明适合直接 压片并且导致对于合适的制剂具有较短分解时间的硬质片剂。MCC由木质植物部分获得(并 非来自废纸)。在此，使用稀盐酸在超过100℃的温度下使植物纤维素不含非结晶的纤维素 部分。亦即，能够通过高纯度纤维素的部分水解和之后的纯化和干燥获得制药品质的MCC。 在水解之后可以任选进行羧化，从而改进亲水性能。

MCC不溶于水、醇和有机溶剂。MCC在水中形成由大量不溶微晶组成的三维基质，所 述微晶形成稳定的触变凝胶即使在由温度造成的相态变化时(例如在转变成冻结状态时或 者在加热至较高温时)，MCC仍然保持其有利性能，使得MCC非常适合用于进一步加工的成品 混合物。

被证明适合实现足够的片剂硬度的MCC是平均粒度D_v50(通过激光衍射确定)在60 至250μm范围内，优选在80至200μm范围内，特别优选在80至150μm范围内，非常特别优选在 90至140μm范围内的市售类型。在此，这些类型的MCC优选具有在0.22至0.38g/cm³范围内， 优选在0.24至0.35g/cm³范围内，特别优选在0.28至0.33g/cm³范围内的堆积密度。满足这些 标准并且有资格用在制药制剂中的合适的市售MCC品质例如为Vivapur 102(在空气流中干 燥，通过激光衍射确定的平均粒度约100μm，堆积密度0.28-0.33g/cm³)、Avicel PH 102(平 均粒度约100μm，堆积密度0.28-0.33g/cm³)以及Emcocel 90M(喷雾干燥，通过激光衍射确 定的平均粒度约100μm，堆积密度0.25-0.37g/cm³)。

然而根据本文描述的发明也可以使用本文未提及的满足本文描述的要求的其它 市售产品。

特别出人意料的是，通过在各种PVA品质(特别是具有不同粘度的PVA)中加入合适 的微晶纤维素获得主要由PVA组成的可直接压制的混合物。

被证明特别有利的是，在根据本发明的组合物中，所述PVA和MCC的基于重量的比 例在2:1至1:2的范围内，优选在2:1至1:1的范围内。所述共混物被证明特别适合制备具有 延缓的活性成分释放的片剂。在密切混合之后，本文发现的PVA和MCC的共混物具有0.43- 0.45g/ml范围内的堆积密度和0.58-0.60g/ml范围内的夯实密度。

由于PVA和MCC的组合的所述有利性能，制剂研究员在制药工业以及食品工业或其 它技术领域中获得材料，所述材料显著简化了具有延长时间的活性成分释放的固体压制剂 型的研发工作。制剂研究员只需要混合待缓释的活性成分和PVA-MCC组合，任选加入一些助 剂(特别是润滑剂)然后在压片机上压制所述混合物。由于所述基质的特别好的压片性能， 也能够开发具有活性成分的缓释片剂，所述缓释片剂本身实际上不适合直接压制并且必须 在以常规方式进行的工艺中造粒。PVA-MCC基质的使用节省了研发时间和设备投资，并且导 致在研发和生产中的改进的工艺可靠性。

在压片过程中，在使用根据本发明的共混物时，一个有利的副作用在于，根据本发 明的混合物造成相对低的推出力，由此相比于压片中通常使用的量，能够使用明显更少量 的润滑剂进行加工。因此代替通常使用的1％的硬脂酸镁的加入量，只需要约四分之一的 量，任选地甚至需要更少的量。在特定条件下，还可以完全无需加入所述润滑剂。这造成颗 粒间结合力的额外改进，即在相同的压力下获得更硬的片剂，其中可以实现可重现的活性 成分释放。可重现的活性成分释放的原因在于，释放基本上受PVA含量的控制，加入更少的 疏水性硬脂酸镁仅对释放行为产生轻微影响。

本发明还涉及用于影响仅具有低压制性的细粒PVA品质(特别是经研磨PVA)的压 片性能的方法。通过试验发现，PVA通过与MCC组合可以转变成可直接压制的形式。

细粒PVA特别适合作为缓释基质，因为其通常极易加工从而制备具有待缓释的活 性成分的均匀混合物。为了在每个单独片剂中始终获得相同的活性成分量，均匀混合物对 于单次剂量精确度“含量均匀度”来说具有重要意义。

此外具有细粒PVA品质的这种类型的制剂的优点在于，细PVA颗粒的较大表面造成 在胃肠道中润湿之后形成均匀的凝胶层，当患者服用片剂时，这造成活性成分以可重现的 并且还任选延长扩散通过凝胶。

工序

为了制备根据本发明的共混物，使合适的细粒经研磨聚乙烯醇(PVA)与微晶纤维 素(MCC)密切混合并且转化成共混物，所述共混物出地适合作为可直接压制的压片基质。 这是特别出人意料的，因为所述PVA与市面上的其它(本身也极易压制的)可直接压片的助 剂的掺合物不能与粉末状PVA显示出所述直接压制效果。在之后的试验中借助于具有粉末 状抗坏血酸作为模型活性成分的制剂发现，这样制备的PVA-MCC共混物非常适合差压制性 的活性成分的直接压制。通过所制备的包含相应共混物作为活性成分赋形剂的片剂还发 现，这样制备的片剂可以在极长的时间内以受控方式释放活性成分。进行的试验表明，取决 于所使用的活性成分和聚乙烯醇与微晶纤维素的混合比例，相应的含活性成分的片剂具有 至少2小时，优选超过至少6小时，特别优选至少8小时，特别优选至少10小时，非常特别优选 长达12小时的延缓的活性成分释放。

由于关于片剂制剂的制备并没有以结合方式定义术语“可直接压制”，在本说明书中使用市面上的极易直接压制的甘露醇(M 200(甘露醇)，适合用作赋形剂exp Ph Eur，BP，JP，USP，E 421，货号1.00419，Merck KGaA，达姆施塔特，德国)的压制行为作为对比标准。目的是通过包含更大量PVA的可直接压制的共混物特别使其压制性尽可能地接近M 200的行为。

通过进行的试验发现，基于片剂的总重量，以共混物的形式以1-99重量％的量，优 选以5-95重量％的量，非常特别优选以10-90重量％的量包含根据本发明的组合物的含活 性成分的片剂具有希望的延长时间的活性成分释放。有利地，在使用低压力时，借助所述组 合物正如希望的已经可以获得具有特别高的片剂硬度的片剂，所述片剂在制备过程中出人 意料地需要低的推出力。正如通过制备安慰剂的试验发现，在使用19.5kN的压力时已经获 得具有295.7N的片剂硬度的片剂，所述片剂仅需要约66.7N的推出力。此外正如通过合适的 试验表明，所述片剂仅具有低的碎脆度。

因此，通过本发明提供制备具有延长时间的活性成分释放的可直接压制的组合物 的方法，由此制备微晶纤维素(MCC)和聚乙烯醇(PVA)的共混物，其中将聚乙烯醇研磨成平 均粒度D_v50在50至260μm范围内、堆积密度在0.55至0.62g/ml范围内、夯实密度在0.72至 0.85g/ml范围内并且休止角在35至38°范围内的细粒粉末并且通过800μm的筛进行筛选，并 且使获得的粉末与平均粒度D_v50在60至250μm范围内、堆积密度在0.22至0.38g/cm³范围内 的微晶纤维素(MCC)密切混合。通过这种方式获得堆积密度在0.40至0.48g/ml范围内、夯实 密度在0.55至0.63g/ml范围内并且休止角在35至38°范围内的可直接压制的共混物，所述 共混物可以根据需要与不同的活性成分混合并且压制成具有延缓的活性成分释放的片剂。

下文给出的实施例公开了制备根据本发明的PVA-MCC共混物的方法和条件。对于 本领域技术人员不言而喻的是，除了本文描述的方法之外，还可以使用其它方法来研磨和 混合起始物质。

相比于通过PVA与其它(也特别适合压片的)赋形物质的组合获得的不足的压制 性，通过实施例可知PVA-MCC组合的特别的优点。

在掺合根据本发明的PVA-MCC基质和本身差压制性的粉末状抗坏血酸(作为模型 活性成分)并且加入非常少量的硬脂酸镁作为润滑剂时，可以通过简单的直接压片获得具 有足够硬度和低机械磨损的片剂，所述片剂可以无问题地进行进一步处理，例如装入泡罩 包装或者被患者从推挤式包装中无损坏的取出。相应的含抗坏血酸的片剂表明，可以保证 在数小时内从所述PVA-MCC基质片剂中延长地释放抗坏血酸。

附图列表：

图1：图1中以图表方式显示了根据表1的数据的压力-硬度特性。

图2：图2中以图表方式显示了根据表1的数据的压力-磨损特性。

图3：图3中显示了根据表4的组成数据的压力-硬度特性。

图4：图4中以图表方式显示了根据表4的数据的压力-磨损特性。

图5：图5中以图表方式显示了通过表9的数据表征的根据式样1的缓释片剂的抗坏 血酸的释放。

图6：图6中以图表方式显示了通过表9的数据表征的缓释片剂(式样2)的抗坏血酸 的释放。

实施例

本说明书使得本领域技术人员能够全面地实施本发明。虽然没有其它论述，因此 假设本领域技术人员可以在最宽的范围内利用上述说明。

当描述不清楚时，不言而喻应当参见所引用的出版物和专利文献。因此这些文献 被视为是本说明书的公开的一部分。

为了便于理解和说明本发明，下文给出实施例，所述实施例落入本发明的保护范 围内。实施例也用于说明可能的变体形式。然而由于所描述的发明原理的普遍适用性，实施 例不用于缩小本申请的保护范围。

此外，对于本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例和其它说明中，组合物 中包含的组分的量始终合计100重量％或100摩尔％，以整个组合物计，即使当通过给出的 百分比范围得出更高的值时也不能超过100重量％或100摩尔％。如果没有另外声明，百分 比数据为重量％或摩尔％，除了以体积数据给出的比例之外。

在实施例和说明书以及权利要求书中给出的温度以℃表示。

用于表征物质性能的设备/方法

1.堆积密度：根据DIN EN ISO 60：1999(德国版本)

-数据单位为“g/ml”

2.夯实密度：根据DIN EN ISO 787-11：1995(德国版本)

-数据单位为“g/ml”

3.休止角：根据DIN ISO 4324：1983(德国版本)

-数据单位为“度”

4.根据BET确定的表面积：根据S.Brunauer等人的文献“BET Surface Area by Nitrogen Absorption”(Journal of American Chemical Society，60，9，1983)的评估和 程序，设备：Micromeritics Instrument Corporation公司(美国)的ASAP 2420；氮气；样品 重量：约3,0000g；加热：50℃(5h)；加热速率3K/min；通过三次确定得到算术平均数据

5.通过激光衍射使用干式分散确定粒度：具有分散单元Scirocco 2000的 Mastersizer 2000(英国Malvern Instruments Ltd.公司)，在1、2和3bar的背压下确定； Fraunhofer评估；分散剂RI：1.000，遮蔽极限：0.1-10.0％，托盘类型：一般目的，背景时间： 7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据ISO 13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册 和说明书的信息；数据单位为体积％

6.通过激光衍射使用湿式分散确定粒度：具有湿式分散单元Hydro 2000SM的 Mastersizer 2000(英国Malvern Instruments Ltd.公司)；分散介质：稀液硅油(生产商： 德国Evonik Goldschmidt GmbH；生产商名称：Tegiloxan3，生产商货号：9000305)；分散剂 RI：1.403；搅拌速度：2500rpm；托盘类型：一般目的；背景时间：7500毫秒；测量时间：7500毫 秒，遮蔽极限：7.0-13.0％；根据ISO 13320-1的程序以及来自设备生产商的技术手册和说 明书的信息；数据单位为体积％

工序：用稀液硅油填充悬浮室，按份加入样品直至达到目标遮蔽范围(7.0- 13.0％)，并且在2分钟的等待时间之后开始测量

7.通过干式筛选经由筛选塔确定粒度：Retsch AS 200对照，Retsch公司(德国)； 物质量：约110.00g；筛选时间：30分钟；振幅强度：1mm；间隔：5秒；根据DIN ISO 3310的具有 金属丝织物的分析筛；网孔宽度(单位μm)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、 75、50、32；表格中的每个筛选粒度级的分布量的单位为“样品重量的重量％”

8.以如下方式进行压片试验：

具有根据试验部分给出的组成的混合物在封闭的不锈钢容器(容积：约2L，高度： 约19.5cm，外部直径：约12cm)中在实验室滚筒混合器(瑞士Turbula T2A，Willy A.Bachofen公司)中混合5分钟。

作为硬脂酸镁，使用通过250μm筛的Parteck LUB MST(植物性硬脂酸镁)EMPROVE exp Ph Eur，BP，JP，NF，FCC货号1.00663(德国Merck KGaA)。

在具有评估系统Catman 5.0(德国Hottinger Baldwin Messtechnik –HBM公司) 的仪表化偏心压片机Korsch EK 0-DMS(德国Korsch公司)上压制成500mg片剂(11mm冲模， 圆形，平面，具有棱边)。

根据试验的压力(标称设置：～5、～10、～20和～30kN；有效测得的实际压力在实 施例中给出)，制备至少100个片剂从而评估压制数据和盖伦特征值。

片剂硬度、直径和高度：Erweka Multicheck 5.1(德国Erweka公司)；对于每个压 力分别由20次片剂测量获得的平均数据(算术平均值)。在制备片剂一天之后进行测量。

片剂磨损：碎脆度试验设备TA420(德国Erweka公司)；根据Ph.Eur.第7版“von nichtüberzogenen Tabletten”的设备参数和测量程序。在制备片剂一天之后进行测量。

片剂质量：具有天平Sartorius CPA 64(德国Sartorius公司)的Multicheck 5.1 (德国Erweka公司)。称重20个片剂/压力获得平均值(算数平均值)的数据。在制备片剂一天 之后进行测量。

9.抗坏血酸释放试验：包含抗坏血酸的压片(通过用20kN的压力压制获得)在 SOTAX公司(瑞士，阿尔施维)的体外释放装置上使用<711>USP 36中描述的“装置2(桨式装 置)”和该处描述的用于“缓释剂型”的条件进行测量(USP＝美国药典)。通过软管泵系统进 行自动取样，然后在分光仪8453(美国Agilent Technologies)和流动池中进行测量。

分别通过6个用20kN的压力压制的包含抗坏血酸的压片的释放试验获得平均值。

压片所使用的抗坏血酸：L(+)-抗坏血酸，Ph Eur，USP，NF，产品83568.290(德国 VWR)

测量装置和测量参数：

1.-配备有装置2(根据USP 36的桨式装置)的释放装置Sotax AT7s

-温度：37℃+/-0.5℃

-桨转速：100Upm

-每个测量容器的释放介质的体积：900ml

-片剂质量：500mg

-测量的总运行时间：720分钟(在15、30、45、60、120、180、240、300、360、420、480、 540、600、660、720分钟之后取样)

2.-用于取样的软管泵：Sotax CY 7-50(瑞士公司SOTAX)

3.-分光仪8453(美国Agilent Technologies)

-在2mm流动测量池中在244nm处进行测量

-通过Excel评估

-准备介质：Dosa Prep X8(德国DOSATEC GmbH公司)

释放介质的组成(单位为重量％)：

所使用的材料的表征

1.所使用的PVA类型及其性能：

1.1待研磨原料

1.1.1PVA 4-88，聚乙烯醇4-88，适用于赋形剂exp Ph Eur，USP，JPE，货号1.41350，德国达姆施塔特Merck KGaA

1.1.2PVA 18-88，聚乙烯醇18-88，适合用作赋形剂exp，JPE，货号1.41355，德国达姆施塔特Merck KGaA

1.1.3PVA 26-88：聚乙烯醇26-88，适合用作赋形剂exp Ph Eur，USP，JPE，货号1.41352，德国达姆施塔特Merck KGaA

1.1.4PVA 40-88，聚乙烯醇40-88，适合用作赋形剂exp Ph Eur，USP，JPE，货号1.41353，德国达姆施塔特Merck KGaA

1.1.5PVA 28-99，聚乙烯醇28-99，适用于赋形剂exp Ph Eur，USP，JPE，货号1.41356，德国达姆施塔特Merck KGaA

这些PVA类型以数毫米大的粗颗粒的形式存在，其在所述形式下不能用作可直接 压制的压片基质。

由于大颗粒不允许可重现地填充冲模，因此在(循环)压片机的高旋转速度下也不 允许恒定的片剂重量。此外，只有细粒可以保证活性成分在片剂中均匀分布而不会出现分 离效应；为了保证生产的每个片剂中的活性成分的单剂量精确度(含量均匀度)，这是必不 可少的。此外，只有通过细粒PVA才可以保证对于可重现缓释来说必不可少的整个片剂本体 中的均匀的凝胶形成。

出于这些原因，在用作可直接压制的缓释基质之前，上述粗粒PVA类型必须进行粉 碎，即研磨。

1.2经研磨PVA类型

1.2.1.经研磨PVA 4-88，获自聚乙烯醇4-88，货号1.41350，德国达姆施塔特Merck KGaA

1.2.2.经研磨PVA 18-88，获自聚乙烯醇18-88，货号1.41355，德国达姆施塔特 Merck KGaA

1.2.3.经研磨PVA 26-88，获自聚乙烯醇26-88，货号1.41352，德国达姆施塔特 Merck KGaA

1.2.4.经研磨PVA 40-88，获自聚乙烯醇40-88，货号1.41353，德国达姆施塔特 Merck KGaA

1.2.5.经研磨PVA 28-99，获自聚乙烯醇28-99，货号1.41356，德国达姆施塔特 Merck KGaA

研磨：

在德国奥格斯堡公司Hosokawa Alpine的200AS型Aeroplex螺旋喷射磨机上在液 氮中以低温研磨的方式在0℃至负30℃的温度范围内进行PVA类型的研磨。

经研磨PVA类型的所得产品性能(特别是粉末特征值例如堆积密度、夯实密度、休 止角、BET表面积、BET孔体积以及粒度分布)列于下表：

堆积密度、夯实密度、休止角、BET表面积、BET孔体积：

(测量方法的细节参见如下方法)

*经研磨PVA

通过激光衍射使用干式分散(1bar背压)确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

*经研磨PVA

通过激光衍射使用干式分散(2bar背压)确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

*经研磨PVA

通过激光衍射使用干式分散(3bar背压)确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

*经研磨PVA

通过激光衍射使用湿式分散(在稀液硅油中)确定粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

式样PVA Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90

4-88* 10.03 20.10 38.02 47.82 58.31 110.91 231.64 390.95

18-88* 17.19 30.25 50.06 59.22 68.47 111.89 212.70 357.70

26-88* 15.42 26.76 45.50 54.83 64.47 110.50 212.91 353.68

40-88* 20.41 34.80 60.35 73.32 86.96 154.96 299.57 490.08

28-99* 14.68 25.96 47.49 58.88 70.80 127.68 240.70 376.70

*经研磨PVA

通过塔式筛分确定粒度分布：

单位为重量％(测量方法的细节参见如下方法)

*经研磨PVA

*经研磨PVA

2.用于制备具有聚乙烯醇(经研磨)的共混物的可直接压制的赋形物质

2.1Sl 150(山梨醇)，适合用作赋形剂exp Ph Eur，BP，JP，JSFA，NF，E 420，货号1.03583，德国达姆施塔特Merck KGaA

2.2M 200(甘露醇)，适合用作赋形剂exp Ph Eur，BP，JP，USP，E 421，货号1.00419，德国达姆施塔特Merck KGaA

2.3Mg DC(碳酸氢氧化镁)，适合用作赋形剂exp Ph Eur、BP、USP、E 504，货号1.02440，德国达姆施塔特Merck KGaA

2.4无水磷酸氢钙，DCPA，USP/NF，EP，JP(日本Fuji Chemical Industry Co,,Ltd，被德国科隆SEPPIC GmbH收购)

2.5乳糖单水合物(乳糖)，用于压片的特定产品，适合用作赋形剂exp Ph Eur，BP，NF，JP，货号1.08195，德国达姆施塔特Merck KGaA

2.6淀粉(预糊化玉米淀粉)USP/NF，Ph Eur，JPE，IN 516247，英国Colorcon Limited

2.7102Premium，MCC(微晶纤维素)Ph Eur，NF，JP，德国罗森贝格JRS Pharma

2.8PH 102，MCC(微晶纤维素)Ph Eur，NF，JP，美国FMC BioPolymer

2.990M,MCC(微晶纤维素)Ph Eur，NF，JP，德国罗森贝格JRS Pharma

3.粉末状抗坏血酸(用作模型活性成分)

L(+)-抗坏血酸，Ph Eur，USP，NF，Prod，83568，290，Ch,：11D180012，德国VWR

通过激光衍射使用干式分散和1bar背压确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

通过激光衍射使用干式分散和2bar背压确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

通过激光衍射使用干式分散和3bar背压确定的粒度分布：

单位为μm(测量方法的细节参见如下方法)

步骤：

1.压制经研磨聚乙烯醇而不加入任何掺加剂

2.制备由市面上的各种可直接压制的赋形物质和经研磨PVA类型26-88的掺合物

3.压制掺合物并且进行片剂表征

4.制备经研磨PVA 26-88或40-88与微晶纤维素102的共混物

5.制备4.中获得的两种共混物与粉末状抗坏血酸的掺合物

6.压制掺合物并且进行片剂表征

7.这样获得的压片中的抗坏血酸的延缓体外释放的试验

A)试验结果：

1.压制经研磨PVA而不加入任何掺加剂

在压片机Korsch EK 0-DMS上压制经研磨PVA类型4-88、18-88、26-88、40-88和28- 99而不加入其它掺加剂(也不加入润滑剂)。在压制之前，使经研磨PVA类型穿过800μm手筛 (直径20cm；德国哈恩公司Retsch)从而除去可能的PVA颗粒团块。

与1％LUB MST混合的M200充当对比样。备注：由于所得的极高推出力，在不加入任何润滑剂的情况下不能压制M200

表1：无掺加剂的经研磨PVA的压片数据

说明：

A：压力[kN]

B：1天之后的片剂硬度[N]

C：片剂质量[mg]

D：片剂高度[mm]

E：磨损[％]

F：推出力(N)

*经研磨PVA

图1中以图表方式显示了根据表1的数据的压力-硬度特性。

图2中以图表方式显示了根据表1的数据的压力-磨损特性。

结果：

a)由于获得不允许进行安全处理的具有不足硬度的片剂(不足的压力/硬度特 性)，经研磨PVA类型不能进行直接压制

b)特别是在使用低压力时，片剂磨损极高。

c)经研磨PVA的相对低的推出力(“自润滑效果”)；理论优点：片剂中更强的颗粒间 结合力；然而对于试验的PVA，该效果不足以获得具有足够硬度和低磨损的片剂。

2.可直接压制的赋形物质与经研磨PVA类型26-88的掺合物的制备

一般说明：使经研磨PVA 26-88穿过800μm手筛。称重300g筛选的物料并且将其置 入2L涡流混合容器，加入300g相应的赋形物质A至I(参见表2)并且在涡流混合器T2A中混合 5分钟。

表2：实施例A-C和对比例D-I的组成

*经研磨PVA

表3：实施例A-C的堆积密度、夯实密度和休止角

堆积密度 夯实密度 休止角

实施例A 0.43g/ml 0.58g/ml 36.4°

实施例B 0.44g/ml 0.60g/ml 35.3°

实施例C 0.45g/ml 0.59g/ml 35.6°

3.掺合物的压制和片剂表征

一般说明：在涡流混合容器中分别使498.75g如上制得的实施例A-C或对比例D-I 的共混物与1.25g硬脂酸镁混合，在涡流混合器T2A中再混合5分钟并且在偏心压机Korsch EK 0-DMS上压片。

表4：经研磨PVA 26-88与赋形物质的共混物的压片数据

说明：

A：压力[kN]

B：1天之后的片剂硬度[N]

C：片剂质量[mg]

D：片剂高度[mm]

E：磨损[％]

F：推出力(N)

图3中显示了根据表4的组成数据的压力-硬度特性。

图4中以图表方式显示了根据表4的数据的压力-磨损特性。

结果：

a)在所有4个试验压力的情况下，只有基于经研磨PVA 26-88和三种试验MCC类型(实施例A-C)的共混物形成具有足够硬度并且压制性非常接近内部标准M 200的片剂；所有其它共混物在相同的压力下显示出明显更低的片剂硬度

b)相比于其它基质，基于实施例A-C的片剂特别在低压力下显示出降低的碎脆度。

4.经研磨PVA 26-88和经研磨PVA 40-88与102的共混物的制备说明

实施例A：使经研磨PVA 26-88穿过800μm手筛。称重300g筛选的物料并且将其置入2L涡流混合容器，与300g型102混合并且在涡流混合器T2A中混合5分钟。

实施例D：使经研磨PVA 40-88穿过800μm手筛。称重300g筛选的物料并且将其置入2L涡流混合容器，与300g型102混合并且在涡流混合器T2A中混合5分钟。

表5：实施例A和D的组成

*经研磨PVA

表6：实施例A和D的堆积密度、夯实密度和休止角

堆积密度 夯实密度 休止角

实施例A 0.43g/ml 0.58g/ml 36.4°

实施例D 0.43g/ml 0.59g/ml 36.3°

表7：实施例A和实施例D的压片数据

说明：

A：压力[kN]

B：1天之后的片剂硬度[N]

C：片剂质量[mg]

D：片剂高度[mm]

E：磨损[％]

F：推出力(N)

5. 4.中获得的共混物与粉末状抗坏血酸的掺合物的制备说明

式样1：使450g实施例A的共混物与150g抗坏血酸混合并且在涡流混合器T2A中混 合5分钟。通过250μm的筛将1.25g硬脂酸镁筛入498.75g所述混合物并且在涡流混合器T2A 中混合5分钟

式样2：使450g实施例D的共混物与150g抗坏血酸混合并且在涡流混合器T2A中混 合5分钟。通过250μm的筛将1.25g硬脂酸镁筛入498.75g所述混合物并且在涡流混合器T2A 中混合5分钟

6.式样1和2的压制以及片剂表征

表8：式样1和2的压片数据

说明：

A：压力[kN]

B：1天之后的片剂硬度[N]

C：片剂质量[mg]

D：片剂高度[mm]

E：磨损[％]

F：推出力(N)

结果：

1.在使用根据本发明的实施例A和D的共混物的情况下，即使与差直接压制性的粉 末状抗坏血酸组合也可以获得具有足够硬度和低碎脆度并且可以无问题地处理的片剂；由 此可以无需使用常见的可直接压制的抗坏血酸类型

2.即使在仅加入极少量的硬脂酸镁的情况下，具有实施例A和实施例D的混合物的 推出力仍然特别低；这造成冲模工具和压片机的较少磨损。

3.由于加入相对少量的硬脂酸镁，目标缓释的活性成分释放基本上仅由所使用的 PVA的量和性能决定；疏水性硬脂酸镁对活性成分释放行为的已知的干扰影响达到最小化。

7.如此获得的压片中的抗坏血酸的延缓的体外释放的试验

表9：式样1和试样2的缓释片剂(使用20kN的压力压制)中的抗坏血酸释放的结果 (单位为重量％的释放的抗坏血酸量，基于每个片剂预期的抗坏血酸总量，每个式样分别测 量6个片剂)

图5中以图表方式显示了通过表9的数据表征的根据式样1的缓释片剂的抗坏血酸 的释放。

图6中以图表方式显示了根据表9的数据的根据式样2的缓释片剂的抗坏血酸的释 放。

结果：能够实现数小时的模型活性成分抗坏血酸的缓释体外释放

B)结论

1.经研磨PVA与MCC的共混物造成极好的可直接压片的片剂基质。在相对低的压力 下已经可以制备具有足够硬度和机械稳定性的片剂。

2.借助所述基质还可以在直接压片过程中将本身差压片性的活性成分加工成具 有良好盖伦性能(特别是关于硬度和机械稳定性)的片剂。

3.借助于所述基质可以通过直接压片以迅速和无问题的方式制备具有超过数小 时的活性成分持续释放的缓释片剂。