取代的苯并二氧杂环庚烯

取代的苯并二氧杂环庚烯

本发明涉及式I的取代的苯并二氧杂环庚烯

其中

R¹彼此独立地选自烷基、(CH₂)_mOD、(CH₂)_mCN、(CH₂)_mCOR⁵或(CH₂)_mCH₂R⁵， 其中m＝0或1，

R²，R³彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基，

R⁴彼此独立地选自具有1至5个C原子的烷基、具有1至5个C原子 的杂烷基、具有1至5个C原子的烷氧基、具有2至5个C原子的烷 氧基烷基、Hal、CN、COR⁵或OH，

R⁵代表OD、NH₂、NHD或ND₂，

A代表C_nH_2n，其中n＝2、3或4，

B代表C_pH_2p，其中p＝0、1、2、3或4，

D彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基、具有2至5个C原子的烷氧基烷基、芳基或芳烷基，

a，b代表0、1或2，以及

Hal代表F、Cl、Br或I， 及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。

取代的苯并二氧杂环庚烯及其作为药物活性成分高血压的用 途例如描述在DE 2847623、BE 613210、BE 613212和BE 613215中。

本发明基于这样的目标，发现具有宝贵性质的新化合物，特别是 适合于制备药物的那些。

现已发现，式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物具有 特别宝贵的药理性质。特别是它们对中枢神经系统表现特定的效应， 尤其是5HT再摄取抑制性和5HT-1A激动性作用，和在有些情况下对 5HT4受体亚型的非常高的亲和性。根据本发明的化合物此外表现血清 素激动或拮抗性质。

式I化合物具有特别宝贵的药理性质。这些化合物特别适合于制 备抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和高渗药。式I化 合物适合于和/或预防各种中枢神经系统疾病，例如中风，脑缺血 与减少由缺血所致继发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴 呆，运动障碍，神经变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏 病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习 与记忆减退和睡眠障碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状 态(低氧症)。

式I化合物此外可以用于和/或预防炎性肠疾病与有关疾病 症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠 易激综合征(IBS)，或者非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、特别 是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激性皮 肤疾病，痛经和纤维肌痛。

式I化合物也适合于和/或预防疼痛状态、特别是出现在背部 病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，和经常出现 在腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻。另外，式I化合物优选地具有 止痛、抗炎、抗哮喘、利尿、抗惊厥、神经保护和/或镇咳作用，因此 优选地适合于炎症诱发的痛觉过敏、脑水肿、供氧不足(低氧症)、 疼痛和改善缺血继发损伤。

式I化合物进一步可用于和/或预防膀胱疾病，特别是刺激性 膀胱、cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。术语刺激性膀 胱代表下部尿道的慢性刺激症，特别见于女性。症状有排尿困难、强 迫性排尿欲望、频尿、就座时耻骨弓上扩散性疼痛。在主诉与客观发 现之间经常存在突出的不符之处。最常见地原因是精神植物或内分泌 系统的障碍。刺激性膀胱应当与其他临床表现区分开来，例如尿道感 染与下部尿道改变、邻近骨盆器官疾病或者CNS或脊髓疾病(例如多 发性硬化)。

就血清素再摄取抑制作用的来自体内检测而言，例如可以采用突 触体摄取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)， 23-33)和对-氯拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 212(1980)，115-119)。

式I化合物的结合性质例如可以借助5-HT1A(血清素)结合试验 加以测定(Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特别 是1156页对Eur.J.Pharmacol.140(1987)，143-155的参考)。

就式I化合物与5-HT4受体的结合性质的测定而言，可以采用 Grossman等人的试验(Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)， 618-24)。

本发明涉及作为5HT1A受体和/或5HT4受体的配体、同时具有强 大的血清素再摄取抑制作用的式I化合物和/或其对映体、非对映体、 外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物。

本发明因此涉及作为5HT1A受体和/或5HT4受体的配体、同时具 有强大的血清素再摄取抑制作用、和/或预防各种疾病的式I化合 物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂 化物，所述疾病例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继发损伤，创伤， 低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经变性疾病，例如 帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征， 图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退，睡眠障碍，炎症诱发的痛 觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)，炎性肠疾病与有关疾病 症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠 易激综合征(IBS)，和/或预防非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、 特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激 性皮肤疾病，痛经，纤维肌痛，疼痛状态、特别是出现在背部病痛、 灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，经常出现在腹部手术之 后的术后疼痛与肠梗阻，膀胱疾病、特别是刺激性膀胱、cytalgia、 膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。

本发明因此也涉及式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋 物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物 用于和/或预防各种疾病，例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继 发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经 变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或 亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退，睡眠障 碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)，炎性 肠疾病与有关疾病症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃 肠疾病、特别是肠易激综合征，和/或预防非溃疡相关性消化不良、 顽强便秘、特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣 或其他刺激性皮肤疾病，痛经，纤维肌痛，疼痛状态、特别是出现在 背部病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，经常出现在 腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻，膀胱疾病、特别是刺激性膀胱、 cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。

式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐 受的盐与溶剂化物可以用作人类与动物医学中的药物活性成分。

式I化合物和其制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如 文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart)，确切而言在已知的和适合于所述反应的反应条件下进行。 这里还可以采用本身已知这里未作更详细解释的变化。

式I化合物可以优选地这样制得，使式II化合物与式III化合物 反应，优选地与式IIIa化合物反应，或者使式IV化合物与式V化合 物反应。

本发明因此涉及制备式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂 化物的方法，其特征在于

a)使式II化合物

其中L¹表示H或金属离子，R¹、R²、R³、A和a具有如上下文关于式I 化合物所示含义，

b)与式III化合物反应，

优选地与式IIIa化合物反应，

其中在式III和IIIa中，R⁴和b具有如上下文关于式I化合物所示含 义，

c)可选地进行还原步骤，

d)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。

本发明此外涉及制备式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂 化物的方法，其特征在于

a)使式IV化合物

其中L²表示Cl、Br、I、OH、反应性酯化的OH基团或重氮基团，R¹、 R²、A和a具有如上下文关于式I化合物所示含义，

b)与式V化合物反应，

其中R³、R⁴、B和b具有如上下文关于式I化合物所示含义，

c)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。

根据本发明的方法可以按“一锅煮”反应方式进行，也就是说， 尽可能省略分离和/或纯化步骤，仅仅分离和/或纯化所需的终产物。 作为替代选择，可以在每一所述反应步骤之后进行纯化和/或分离步 骤。上述工艺的混和形式也是可以想象的。

适合的纯化和分离步骤是本领域技术人员已知的，例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)， Georg Thieme Verlag，Stuttgart。

如果需要的话，原料、例如式II、III、IIIa、IV或V化合物也 可以是就地生成的，以便不从反应混合物中分离它们，而是立即进一 步转化为式I化合物。

式II化合物与式III化合物、优选式IIIa化合物的反应和式IV 化合物与式V化合物的反应一般都是在惰性溶剂中进行的。

适合的惰性溶剂例如有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二 甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二 氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例 如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类， 例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳； 羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类， 例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

式IV化合物与式V化合物的反应一般是在酸结合剂的存在下进行 的。适合的酸结合剂是有机合成化学中所有常见的碱，包括无机和有 机碱，优选有机碱。适合的有机碱的实例有三乙胺、二异丙胺(DIPEA)、 二甲基苯胺、吡啶或喹啉。无机碱的加入也可能是可取的，例如碱金 属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金 属的其它弱酸盐，所述金属优选钾、钠、钙或铯。

式II化合物与式III或IIIa化合物的反应一般同样是在上述惰 性溶剂之一中进行的。可能同样有利的是在式II化合物与式III或 IIIa化合物的反应之后可进行还原步骤。适合的还原步骤是本领域技 术人员已知的。还原步骤可以优选地用金属氢化物进行，例如复合金 属氢化物。所用金属氢化物的实例有氢化钠、氢化钙、硼氢化钠、氢 化铝锂、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂以及乙，如果需 要的话加入催化剂，例如BF₃、AlCl₃或LiBr。优选用复合金属氢化物 还原，例如NaBH₄和LiAlH₄。特别优选用NaBH₄还原。适合于这种目的 的溶剂特别是醚类，例如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二 甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，以及烃类，例如苯。就用NaBH₄还原而言， 伯醇、例如甲醇或乙醇、此外还有水和含水醇是适合作为溶剂的。

根据所用的条件，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在约 -30℃与180℃之间，正常情况下在-20℃与140℃之间，优选在-10℃ 与130℃之间，特别是在约0℃与约120℃之间。

式I碱可以用酸转化为有关的酸加成盐，例如当量碱与酸在惰性 溶剂，例如乙醇中反应，随后蒸发。适合于该反应的酸特别是生成生 理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸，硝 酸，氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，氨基磺酸，此 外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或 多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙 酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹 果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、 乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺 酸、月桂基硫酸。生理学上不可耐受的酸的盐、例如盐可以用 于式I化合物的分离和/或纯化。

本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有 如上下文所示优选含义之一。

出于本发明的目的，烷基表示直链或支链烷基基团，优选直链烷 基基团，它具有1、2、3、4或5个C原子，优选1、2或3个C原子， 并且可以被卤素(Hal)单或多取代，例如全氟取代。如果烷基基团被卤 素取代，它优选地独立于烷基基团碳原子数地具有1、2、3、4或5 个卤原子。因而例如，甲基(具有1个碳原子的烷基基团)可以被卤 素单、二或三取代，乙基(具有2个碳原子的烷基基团)可以被卤素 单、二、三、四或五取代。就具有2个以上碳原子的烷基而言，优选 地适用与乙基相同的情况。烷基特别优选地代表甲基、乙基、三氟甲 基、五氟乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔 丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。

术语烷氧基涵盖基团-O-烷基，其中烷基具有上述含义。优选甲氧 基、乙氧基和丙氧基。

术语“烷氧基烷基”优选地涵盖式C_uH_2u+1-O-(CH₂)_v-的直链基团， 其中u和v各自彼此独立地表示1、2、3或4，不过u与v之和不超 过5。特别优选地，u＝1，v＝1、2、3或4。

术语“芳基”优选地涵盖未取代的或者单或多取代的苯环，例如 未取代或取代的苯基基团或者未取代或单或多取代的苯环系统，例如 蒽、菲或萘环系统。适合的取代基的实例包括烷基、烷氧基、氧代、 羟基、巯基、氨基、硝基、氰基和卤素基团。

术语“芳烷基”优选地涵盖如上所定义的芳基基团，与如上所定 义的烷基基团连接。适合的芳烷基基团的实例包括但不限于苄基、苯 丙基、苯丁基等。

术语“杂烷基”优选地涵盖如上所定义的烷基基团，其中一个或 多个碳原子被至少一个氧、氮或硫原子代替，例如烷氧基，例如甲氧 基或乙氧基，或者甲氧基甲基、氰基或2，3-二氧乙基，聚氧乙烯或丙 烯基团或者聚硫乙烯或丙烯基团。

在式II化合物中，L¹优选地表示H或活化氨基官能的基团，例如 金属离子。在特别优选的实施方式中，L¹表示H。适合的金属离子特 别是碱金属、碱土金属或铝离子。优选的金属离子是碱金属离子，特 别是Li、Na或K。在多价金属离子的情况下，经常生成金属离子与两 个或多个式III化合物的配合物，其中该配合物在化学计量上一般包 括对应于金属离子价键数量的式III化合物。

在式IV化合物中，L²优选地表示Cl、Br、I、OH、反应性修饰的 OH基团(特别是反应性酯化的OH基团，例如具有1-6个C原子的烷 基磺酰氧基，优选甲磺酰氧基，或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧 基，优选苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)或重氮基团。在特别优选的 实施方式中，L²表示Cl。

出于本发明的目的，术语溶剂化物涵盖可变化学计量的配合物， 其中包含溶解了的式I化合物或其盐和溶剂，所述溶剂对于式I化合 物的生物活性而言是惰性的。适合的溶剂的实例例如包括水、甲醇、 乙醇或乙酸。

本发明优选地涉及这样的式I化合物，其中基团R²和R³代表H， R¹、R⁴、R⁵、A、B、D、a、b和Hal具有如上下文关于式I化合物所示 含义。

此外优选这样的式I化合物，其中基团R²和R³代表H，至少一个 基团R¹代表(CH₂)_mCN，R⁴、R⁵、A、B、D、a、b、m和Hal具有如上下文 关于式I化合物所示含义。在这些化合物中，特别优选这样的化合物， 其中R¹位于吲哚环的5-位，a优选地代表1，m优选地代表0。

进一步优选的式I化合物是这样的，其中A代表C_nH_2n，其中n＝4， B代表C_pH_2p，其中p＝1或O，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、D、a、b、m和Hal 具有如上下文关于式I化合物所示含义。

特别优选的式I化合物是这样的，其中R¹代表吲哚环5-位的 (CH₂)_mCN，a代表1，m代表0，R²和R³代表H，A代表C_nH_2n，其中n＝4， B代表C_pH_2p，其中p＝1或O，R⁴、R⁵、D和Hal具有如上下文关于式 I化合物所示含义。

上述优选的基团在式II、III、IIIa、IV和V化合物中也是优选 的。

在本发明的非常特别优选的实施方式中，式I化合物选自下列子 式Ia至Ie及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。

N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚 基)丁基胺

3-{4-[7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基]丁基} 吲哚-5-甲腈

3-{4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基} 吲哚-5-甲腈

3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁 基]吲哚-5-甲腈

3-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基氨基)丁基]吲 哚-5-甲腈

根据本发明的式I化合物可以独立于上述取代基和基团的选择地 具有一个或多个手性中心，特别是一个或多个手性碳原子。如果根据 本发明所定义的组合物的化合物具有一个或多个手性中心，那么所定 义的组合物的这种化合物可以是不同立体异构体的形式。本发明涉及 根据本发明的化合物的所有可能的这类立体异构体，它们可以是个别 的、立体化学上均一的化合物形式，或者是两种或多种立体化学上均 一的化合物的混合物形式。在两种或多种立体异构体的混合物的情况 下，单个立体异构体可以存在不同或等同的比例。在两种立体异构体 的混合物的情况下，它们以等比例存在，并且代表旋光对映体，使用 术语外消旋混合物。本发明同样涉及式I化合物的外消旋混合物。

根据本发明的化合物可以用作剂、诊断剂和/或化妆品，或者 与一种或多种不同于根据本发明的化合物的活性成分和/或助剂一起 用在剂、诊断剂和/或化妆品中。根据本发明的化合物通常采用药 物、诊断和/或化妆品制剂的形式。这类制剂和它们的制备方法是本领 域技术人员已知的。

这类制剂的实例有悬液、乳液、溶液、脂质体、盐、糊剂、生物 可降解聚合物、纳米粒、片剂、包衣片、锭剂、膜衣片、胶囊剂、丸 剂、颗粒剂、粉剂、气雾剂、滴剂或喷雾剂，其中包含至少一种根据 本发明的化合物。

根据本发明的化合物或者包含至少一种根据本发明的化合物的制 剂可以对人或动物给药，例如局部或全身方式，特别是口服、静脉内、 腹膜内、皮下、透皮、经鼻、向颊和/或离子电渗方式。

本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐在药物 组合物制备中的用途，特别是借助非化学方法。可以将它们与至少一 种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂和可选的一种或多种其他活性 成分一起制成适合的剂型。

本发明此外涉及药物组合物，包含有效量的至少一种式I化合物 和/或其生理学上可耐受的盐之一。

这些组合物可以在人类或动物医学中用作药物。适合的赋形剂是 有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药， 或者以吸入喷雾剂的形式给药，不与新颖的化合物反应，例如水、植 物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化 合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适合于口服给 药的尤其有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、 口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶 液，优选油类或水溶液，此外还有悬液、乳液或植入物，适合于局部 用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所 得冻干产物例如用于制备注射剂。所述组合物可以经过灭菌和/或包含 助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透 压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或大量其他活性成分，例如一 种或多种维生素。

就作为吸入喷雾剂给药而言，有可能使用包含活性成分的喷雾剂， 将所述活性成分溶解或悬浮在推进气或推进气混合物中(例如CO₂或 氯氟烃化合物)。这里有利地使用活性成分的微粉化形式，在这种情 况下可能存在另外一种或多种生理学上可耐受的溶剂，例如乙醇。吸 入溶液可以借助常规吸入器来给药。

本发明因此也涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将式I化 合物和/或其生理学上可耐受的盐之一和/或其溶剂化物之一与至少一 种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型。

根据本发明的化合物一般可以类似于其他具有相似作用行为的已 知化合物而给药，优选地剂量在约0.05与500mg之间，特别是在0.5 与100mg之间，以每一剂量单元计。每日剂量优选地在约0.01与 2mg/kg体重之间。不过，每一患者的具体剂量依赖于非常广泛的因素， 例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮 食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法所针对的特定疾 病的严重性。

根据本发明的化合物膀胱疾病、特别是刺激性膀胱的功效可 以利用现有技术已知的常规方法加以测定，例如利用下述动物模型或 类似方法测定。

测量对排尿的影响的模型描述在Lipschitz等，J.Pharmacol. Exp.Ther.1943；79：97-110中。将所要研究的物质对大鼠给药， 大鼠预先已被禁食过夜，同时可自由饮水。同时腹膜内注射100ml/kg 生理盐水溶液，刺激排尿增加。在物质给药之后立即轻轻按摩膀胱上 方的腹部，使膀胱排空。随后将大鼠供养在代谢笼中，历经6小时收 集尿液。根据本发明的化合物优选地增加排尿，这是剂量的函数，例 如有可能观察到排尿量大为增加，优选地在约100mg/kg的剂量下尿量 至少为2倍。类似地测试对正常大鼠排尿的影响(也就是没有诱导排 尿增加，见上)。这里，根据本发明的化合物优选地也增加排尿，这 是剂量的函数，在很多情况下有可能观察到排尿量增加，例如5倍， 即使根据本发明的化合物的剂量较低也是如此，例如约30mg/kg po。

刺激性膀胱的经典动物模型描述在Ghoniem等，Neurourol. Urodyn.1995；14：657-65中。在雌性无尾猿中，向膀胱直接输注丙 酮，诱发刺激性膀胱。将动物供养在代谢笼中，供连续监测动物的排 尿。经由尿流量计连续测量尿液的频率、排空体积和流速。比较丙酮 输注前后的尿素吸收显示，尿素吸收在丙酮输注后有戏剧性增加，仅 在四周后再次达到丙酮输注前的基础值。此外，在丙酮输注后第一周 观察到膀胱生理学有明显的变化：膀胱性能、以ml/cm表示，下降了 将近35％。排空行为也有明显的变化，排空频率大为增加，伴有频繁 的滴落，与此同时排空体积减少约70％。历经四周系统观察动物行为 显示，作为行为内容的一般性、特别是社会性活动的频率减少了，而 刻板的、自我定向的行为模式、例如自我整洁、抓抹和爱抚有明显增 加。在无尾猿中观察到的这些行为变化与明显不适和疼痛的临床表现 是一致的。根据本发明的化合物按普通剂量、特别是上述剂量给药后， 例如3、10和30mg/kg，能够优选地观察到膀胱功能有剂量依赖性正 常化。

实施例1

N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲 哚)丁基胺(＝EMD 76066)的合成

这里所用原料的合成是文献已知的(Sci.Pharm.201，69(1)， 11-20)。

将4g(24mmol)苯并[b]-1，4-二氧杂环庚烯-3-酮和5.2g(24mmol) 3-(4-氨基丁基)-1H-5-吲哚甲腈溶于270ml甲醇，回流2小时。将混 合物冷却至10℃后，分批加入1.4g(36mmol)硼氢化钠，1小时后， 将混合物回流1小时。蒸发至干，溶于乙酸乙酯。用水洗涤和用硫酸 镁干燥后，残余物经过硅胶柱谱处理，用乙酸乙酯与异丙醇的7∶3 混合物洗脱，得到1.86g(16％)N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环 庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚)丁基胺。

m.p.：166-168℃

CHN计算值：C：65.39 H：5.70 N：8.80

CHN实测值：C：65.39 H：5.82 N：8.77

[M+H]⁺(ESI-MS)：362

实施例2

3-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基氨基]丁 基]吲哚-5-甲腈(＝EMD 87322)的合成

这里所用原料的合成是文献已知的(J.Med.Chem.1984，27， 570)。

a)在室温下，将22.5ml(81mmol)RedAl^缓慢加入到5.2g(27mmol) 3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-2-基)甲基酰胺的悬液中，导致 温度升至30℃。使所得溶液历经2小时冷却至室温。随后滴加100ml 水，混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥， 在滤出盐后蒸发。所得油(4.3g，83％)是纯净的，能够进一步反应无需 进一步纯化。

b)将4.3g(24mmol)4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3- 基)甲基胺溶于100ml乙腈，将溶液回流1小时。冷却后，加入5g 3-(4- 氯丁基)吲哚-5-甲腈的溶液，将混合物回流另外18小时(TLC监测)。 冷却反应溶液后，蒸发至干，与250ml水搅拌，用50ml二乙醚萃取三 次。有机相经硫酸钠干燥后，在旋转蒸发器中除去溶剂，所得9.2g 粗物质经过硅胶柱纯化。蒸发后，使产物部分从乙酸乙酯和戊烷中沉 淀出来，随后使所得晶体从二异丙醚和乙酸乙酯中重结晶，得到0.3g (4％)产物，为一水合物。

m.p.：78℃

[M+H]⁺(ESI-MS)：376

类似于实施例1和2的方法得到下列化合物：

3-{4-[7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基]丁基} 吲哚-5-甲腈(EMD 85350)：[M+H]⁺(ESI-MS)：376

3-{4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基} 吲哚-5-甲腈(EMD 87319)：[M+H]⁺(ESI-MS)：376

3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁 基]吲哚-5-甲腈(EMD 87326)：[M+H]⁺(ESI-MS)：392

实施例3

借助下列研究检查式I化合物的功效。

利用Wong等人的方法，借助突触体摄取抑制作用研究血清素再摄 取抑制作用(Neuropsycho-pharmacol.8(1993)，23-33)。

借助5-HT1A(血清素)结合试验测定与5-HT1A受体的结合性质 (Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特别是1156 页对Eur.J.Pharmacol.：140(1987)，143-155的参考)。

为了测定与5-HT4受体的结合性质，采用Grossman等人的试验 (Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)，618-24)。

这里得到下列数值：

  化合物   5HT1A   (IC ₅₀，nmol/l)   5HT4   (IC ₅₀，nmol/l)   SSRI   (IC ₅₀，nmol/l)  EMD 76066   0.5   n.p.   8.0  EMD 87322   4.0   8.4   0.6  EMD 85350   3.0   n.p.   4.0  EMD 87319   2.0   n.p.   3.0  EMD 87326   0.6   n.p.   1.0

n.p.＝未进行

下列实施例涉及药物组合物。

实施例A：注射小瓶剂

将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N 盐酸调至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷 冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物 熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液

制备1g式I活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加 至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例D：软膏剂

将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石 与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg 活性成分。

实施例F：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶 囊含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿 内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg 活性成分。