新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物， 其制备方法以及含有它们的药物组合物

本发明涉及化学领域，更具体地讲，本发明涉及化学领域。

更准确地讲，本发明的目的是提供新的2,4-噻唑烷二酮衍生物、即 5-苯氧基烷基-2,4-噻唑烷二酮类化合物，其制备方法，其作为抗糖尿病 药物的用途以及在胰岛素抵抗(insulin resistance)的代谢综合症中 的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。

许多种用作抗糖尿病药物的2,4-噻唑烷二酮衍生物已有记载 (Takeda,EP 193256,Sankyo,EP 207581)。

以前记载的化合物主要是在5位被苄基取代的噻唑烷二酮类化合 物，即在噻唑烷环和芳基之间为仅含一个碳原子的亚烷基链的化合物。

这些化合物的结构包括苄基芳环上取代基上的一般变化。

具有上述结构并显示出显著的降血糖和降甘油三酯活性的化合物 在5位带有基团R-O-Ar-CH₂-。这些改变仅仅是在通过氧连接在苯基对 位的R取代基上进行的。

上述化合物中，有些化合物除了具有药理学特性外，还具有明显的 肝毒性现象(Takashi Sohda，化学药物快报(Chem.Pharm.Bull.)30 (1982)3580)。

已知在非胰岛素依赖型糖尿病中，胰岛素效力的降低导致了高血 糖。

胰岛素“活性”地降低一方面是由于胰岛素对葡萄糖应答时胰脏的 缺陷，另一方面是由于肝脏和外周(肌肉-脂肪组织)的胰岛素抵抗。

目前的一些抗糖尿病疗法主要是刺激胰岛素分泌，而并不改善胰岛 素抵抗，其主要的缺点是，在长期中，由于β-胰岛细胞的耗竭而导 致糖尿病的加重。

其它降血糖药如二甲双胍和具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物可以 提高对胰岛素的敏感性。

这些噻唑烷二酮类化合物可以不刺激胰岛素的分泌而降低血糖，并 证实在胰岛素分泌过多的胰岛素抵抗中活性更强。

本发明的化合物是新的，与其它2,4-噻唑烷二酮衍生物的不同之处 在于它具有现有技术的化合物所不具备的如下性质：对胰岛素的分泌 没有影响，可作用于胰岛素抵抗，没有肝脏毒性，在没有胰岛素分泌过 多的糖尿病中具有活性。

本发明的目的是提供通式Ⅰ的新的5-苯氧基烷基-2,4-噻唑烷二酮类 化合物： 其中A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基； D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三环芳 族结构； X表示芳族结构上的取代基，选自氢；含有1-6个碳原子的烷基；含有 1-6个碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷 基；定义为芳族环状结构的芳基，它含有一个或两个在环中任选地含有 一个或两个杂原子的环，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基和芳基如 上所定义、并且任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基 和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基； 硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰 基；烷基磺酰氨基；酰基氨基；三氟甲氧基； n是1-3的整数； 条件是，如果A表示丁基，则 不能表示4-氯苯基。

上文中，在芳基D中，可以提到的纯碳结构是苯基、α-萘基、β- 萘基或芴基。在杂环芳基中，可以提到的是吡啶基、喹啉基或咔唑基。

就本发明而言，烷基是指含有1-6个碳原子的烷基，特别是甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基等；烷氧基是指含 有1-6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基或异丁氧基等；卤素是指氟、氯、溴或碘。

亚烷基链A是含有2-16个碳原子的直链或支链的烃链，所述烃链 是饱和的或含有一个或多个双键(ethylene bond)，并可任选地被羟基或 苯基所取代。这种链的实例是亚乙基或亚丙基。

本发明还涉及通式Ⅰ化合物的互变异构体形式、对映体、非对映体 和差向异构体，以及该化合物的溶剂化物。

可以理解，噻唑烷环上的酮功能基可以烯醇化并生成单烯醇。

在噻唑烷二酮环的氮上带有酸性质子的通式Ⅰ的噻唑烷二酮衍生 物可以成盐并以碱式盐的形式存在。

通式Ⅰ化合物的碱式盐的例子包括可药用盐，例如钠盐、钾盐、镁 盐、钙盐、铵盐和相同类型的其它盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。不可药用 的铵盐可用于鉴定、纯化或拆分。

本发明的式Ⅰ化合物中，特别要提到的优选化合物是： -5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2,4-噻唑烷二酮 -5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻唑烷二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮 -5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2,4-噻唑烷二酮 -5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2,4-噻唑烷二酮 -5-[1-甲基2-苯氧基乙基]-2,4-噻唑烷二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-2,4噻唑烷二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮 -5-[2-(2-萘氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮 以及它们的可药用盐。

本发明还涉及通式Ⅰ的5-苯氧基烷基-2,4-噻唑烷二酮的制备方 法。

一种本发明的合成方法(路线A)是丙二酸合成法，该方法包括，将 式Ⅱ的化合物 其中X、D和n如上所定义， 在碱性试剂的存在下与式Ⅲ的二卤代烷进行反应， 其中Hal表示氯或溴原子， A是以上所定义的亚烷基， 生成通式Ⅳ的化合物： 其中X、D、n和A如上所定义， 将其与式Ⅴ的丙二酸二烷基酯在碱金属醇化物的存在下进行反应， 其中R₁和R’₁是烷基， 生成通式Ⅵ的化合物： 其中X、D、n、A、R₁和R’₁如上所定义， 将其在卤化剂的作用下进行卤化，形成通式Ⅶ的化合物： 其中Hal表示氯或溴原子， X、D、n、A、R₁和R’₁如上所定义。

式Ⅵ的丙二酸化合物在形成阴离子后(例如用氢化钠在四氢呋喃 中处理)，可用N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺卤化。

通过将式Ⅶ的二烷基二酯在尤其由盐酸和乙酸组成的酸性混合 物中加热进行脱羧和皂化，形成通式Ⅷ的α-卤代酸， 其中Hal、X、D、n和A如上所定义， 将其与硫脲反应生成通式Ⅸ的2-亚氨基-4-噻唑烷酮： 其中的基团X、D、n和A如上所定义， 该产物无需分离，通过加入酸性混合物如盐酸将其水解成通式Ⅰ的2,4- 噻唑烷二酮。该水解反应优选在加热回流的条件下进行。

在该方法中，形成通式Ⅳ化合物时所用的碱性试剂优选为碱金属 氢氧化物，特别是氢氧化钠。同样，卤代酰胺可以是N-氯代乙酰胺、 N-溴代乙酰胺或N-溴代苯甲酰胺，卤代酰亚胺可以是N-氯代琥珀酰亚 胺或N-氯代邻苯二甲酰亚胺。

通过丙二酸路线的另一种方法(路线B)包括，将式Ⅹ的化合物： 其中R表示烷基， X、D、n和A如上所定义， 卤化生成通式Ⅺ的α-卤代的酯： 其中Hal表示氯或溴原子， X、D、n和A如上所定义， 然后将其与硫脲在缓冲剂如乙酸钠的存在下反应生成通式Ⅸ的2-亚氨 基-4-噻唑烷酮： 其中的基团X、D、n和A如上所定义， 将其在盐酸中加热回流进行水解，生成通式Ⅰ的噻唑烷二酮： 其中D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三 环芳族结构； X表示芳族结构上的取代基并且如上所定义， A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基。

本发明的另一种合成方法(路线C)包括，将式Ⅳ的卤代化合物 其中Hal表示氯或溴原子， X、D、n和A如上所定义， 与通过用碱金属衍生物如丁基锂处理2,4-噻唑烷二酮得到的2,4-噻唑烷 二酮的二价阴离子反应生成通式Ⅰ的化合物。

在本发明的另一种合成方法(路线D)中，合成从芳氧基烷基醛开 始，包括将式Ⅻ的醛化合物： 其中B表示含有1-15个碳原子的直链或支链亚烷基， X、D和n如上所定义， 与通过用碱金属衍生物处理2,4-噻唑烷二酮得到的2,4-噻唑烷二酮的二 价阴离子反应， 生成通式ⅩⅢ的化合物： 其中B、X、D和n如上所定义。

然后通过脱水并随后选择性地氢化，或通过将醇功能基还原成饱和 的衍生物，将该化合物转变成通式Ⅰ的脱羟基化合物。

本发明还涉及另一种制备通式Ⅰ化合物的方法(路线E)，在该方法 中，将通过表卤代醇与芳族衍生物反应所形成的式ⅩⅣ的环氧乙烷： 其中B’表示含有1-14个碳原子的直链或支链亚烷基， X、D和n如上所定义， 与通过用强碱如丁基锂处理所得到的2,4-噻唑烷二酮的二价阴离子反 应，生成通式ⅩⅤ的化合物： 其中X、D、n和B’如上所定义。

然后通过脱水和氢化将式ⅩⅤ化合物转变成通式Ⅰ的脱羟基化合 物。

制备通式Ⅰ化合物的另一种方法(路线F)包括，从酮开始，将所述 通式ⅩⅥ的酮： 其中R’表示直链或支链烷基，或取代或未取代的芳基或芳烷基， X、D、n和B如上所定义， 与2,4-噻唑烷二酮在有机碱的存在下反应，将中间体甲醇在酸性介质中 脱水后形成通式ⅩⅦ的化合物： 其中X、D、n、B和R’如上所定义， 然后在催化剂的存在下进行氢化将双键还原，形成通式Ⅰ的化合物，其 中的亚烷基链是支链： 其中X、D、n、B和R’如上所定义。

式ⅩⅦ化合物的催化氢化反应优选在附于惰性载体上的铂系金属 (例如钯炭、铂炭或在碳酸钙上的钯)的存在下进行。

概括地讲，在合成法C、D、E和F中，通式Ⅰ的化合物是通过 下述各种非限定性的亲电子试剂与2,4-噻唑烷二酮的二价阴离子反应 制得的,反应优选在低温下进行。

所述二价阴离子是通过将2,4-噻唑烷二酮用强碱如二乙氨基锂、氨 基锂、二异丙氨基锂、正丁基锂得到的。 R表示：                             或 D如上所定义， X表示芳族结构上的取代基并且如上所定义， B表示含有1-15个碳原子的直链或支链亚烷基， B’表示含有1-14个碳原子的直链或支链亚烷基， Y表示溴或氯原子，或甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基， R’表示直链或支链烷基， 或者R’表示取代或未取代的芳基或芳烷基， X₁表示氢或直链或支链烷基， 或者X₁表示取代或未取代的芳基或芳烷基， X₂表示氢或直链或支链烷基， 或者X₂表示取代或未取代的芳基或芳烷基。

本发明还包括在各合成方法的过程中形成的新的中间体化合物，特 别是式Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅤ和ⅩⅦ的化合物。

本发明的化合物具有非常有价值的药理学特性，从而可用于。

本发明化合物与其它2,4-噻唑烷二酮衍生物的不同之处在于在没有 胰岛素分泌过多的糖尿病模型中的抗糖尿病活性的强度不同，其中现有 技术的化合物如曲格列酮(troglitazone)仅有很弱的活性。

因此，本发明的化合物可用于非胰岛素原的(non-insulinopenic) 糖尿病，可以通过降低循环的胰岛素水平来更好地控制血糖。

防止胰岛素分泌过多，伴随对血脂异常(dyslipidaemias)和抗氧剂活 性的改善，有助于降低微血管病和大血管病的危险性。

本发明的化合物可用于胰岛素抵抗的代谢综合症，包括对非胰 岛素依赖型糖尿病、胰岛素分泌不足、高血压和血脂异常产生有益的治 疗效果，而且还可用于伴有胰岛素分泌过多的非胰岛素依赖型糖尿 病。

此外，本发明的化合物可用于在伴随或患有其它代谢异常的胰岛素 抵抗患者中高血压。

利尿作用以及在大鼠主动脉上观察到的Ca2+俘获的减少可能是某 些通式Ⅰ的化合物具有降压活性的原因。

此外，某些化合物对于羟基和超氧化物阴离子还具有抗自由基活 性，这已在所谓的细胞研究模型中得到证实。

为达到上述目的，可将本发明的化合物以药物组合物的形式使用， 所述药物组合物含有至少一种通式Ⅰ的化合物作为活性成分，并且含有 可药用的无毒惰性赋形剂或载体。

本发明的药物组合物可通过胃肠外、消化道、直肠、经粘膜或经皮 给药。

因此，所述药物组合物可以是可注射的溶液或混悬液或多剂量药瓶 的形式、普通片或包衣片的形式、糖衣片、胶囊、明胶胶囊、丸剂、扁 囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊、用于经皮(使用极性溶剂)或经粘膜使用 的溶液或混悬液。

用于固体剂型的适宜赋形剂是纤维素衍生物或微晶纤维素、碱土金 属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性的淀粉或乳糖。

对于直肠给药，优选的赋形剂是可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。

对于胃肠外给药，最常用载体的是水、水溶液、生理盐水、等渗液。

剂量可在宽的范围内变化，这取决于所的适应症和给药途径， 以及患者的年龄和体重

通常，单位剂量的范围可以是1-200mg/剂，每日剂量可以从2- 500mg。

以下实施例用来说明本发明，并不对其范围进行限定。 实施例1:5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)(根据路线A) 阶段A 1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯(Ⅳ)的制备

将58.9g 4-氟苯酚、137g 1,3-二溴丙烷和65ml水的混合物加热至 60℃。加入58ml 10N氢氧化钠溶液并将该混合物于搅拌下加热回流72 小时。将反应液加到500ml水和500ml二氯甲烷中。倾出有机相，用 水洗涤3次，用硫酸钠干燥并高真空浓缩得到120g油，将其在硅胶柱 上进行纯化，用石油醚洗脱。得到67.5g油状1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。 NMR:(CDCl₃)δppm 2.25(2H,m,CH₂)；3.55(2H,t, CH₂Br)；4.05(2H,t,CH₂O),6.7-6.9(4H,m, 苯基质子) 阶段B [3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(Ⅵ)的制备

将乙醇钠溶液(2.68N于乙醇中)加热至50℃并滴加35ml丙二酸二 乙酯。将该混合物搅拌20分钟，然后加入53.6g 1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。 将该混合物加热回流2小时。将反应液真空浓缩，残余物加入500ml 乙酸乙酯和500ml水中。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并高真空 浓缩。

得到67.5g油状的[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯，该产物不经 纯化直接用于下一阶段。 IR:1731cm^-1(C=O酯) NMR:(CDCl₃)δppm 1.2(6H,t,2CH₃)；1.4-2.2(4H,m,2 CH₂)；3.3(1H,m,CH)；3.7-4.3(6H,m,2CH₂O+CH₂-O-Ar) 阶段C 氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(Ⅶ)的制备

在惰性气体氛围下，将7.4g氢化钠(80％的油混悬液)分成小份加入 到70.3g[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯的500ml无水四氢呋喃溶 液中。

反应放热。

恢复至室温后，将反应液加入1小时，然后分批加入33g N-氯代琥 珀酰亚胺。反应轻微放热。

然后将混合物于20℃下搅拌20小时。向反应液中加入500ml水 和600ml乙酸乙酯。倾出有机相并用400ml水洗涤3次。将有机相用 硫酸钠干燥，真空蒸发得到71g(收率91％)油状的氯代-[3-(4-氟苯氧基) 丙基]丙二酸二乙酯，该产物不经纯化直接用于下一阶段。 IR:1747cm^-1(C=O酯) NMR(DMSO)δppm 1.2(6H,t,2CH₃-CH₂),1.75(2H,m, CH₂),2.3(2H,m,CH₂),4(6H,m,CH₂ esters+CH₂) 阶段D 2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸(Ⅷ)的制备

将70g氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯在200ml 6N盐酸 和200ml冰乙酸的混合物中的溶液加热回流20小时。然后加入600ml 水和400ml乙酸乙酯。将有机相用500ml水洗涤5次，用硫酸钠干燥， 然后蒸发得到56g油状的2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸，该产物不经纯化直 接使用。 NMR:(DMSO)δppm 1.4-2.3(4H,m,2CH₂)；3.9(2H,t, CH₂-O)；4.6(1H,t,CH)6.8-7,(4H,m，苯基质子) 阶段E 5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)的制备

将56g 2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸和23g硫脲在410ml 2-甲氧基乙醇 中的溶液于110℃加热3小时。加入410ml 2N盐酸并将该混合物加热 回流20小时。恢复至室温后，加入500ml水和500ml乙酸乙酯。倾出 有机相并用400ml水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。得 到48g油，将其在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(97/3，体积)混合 物洗脱。得到21g固体，将其用二氯甲烷/庚烷混合物重结晶。得到13g 白固体状5-[3-(4氟苯氧基)丙基]-2,4-噻唑烷二酮，熔点119-121℃。 实施例Ⅱ:5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)(根据路线B) 阶段A 2-亚氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮(Ⅸ)的制备

将18.5g 2-溴-4-苯氧基-丁酸乙酯、6g硫脲和5g乙酸钠的100ml 2- 甲氧基乙醇溶液加热回流3小时。将反应液冷却并真空浓缩，得到的残 余物加入75ml去离子水和75ml二氯甲烷中。倾出有机相，洗涤并用 硫酸钠干燥得到油。用乙腈结晶，从该油得到6g固体状的2-亚氨基-5-(2- 苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮，该固体在250℃以上分解。 阶段B 5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)的制备

将6g 2-亚氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮的100ml 2N盐酸溶液 加热回流8小时。析出固体结晶。滤出固体，用水洗涤，然后用环己烷 /乙酸乙酯的混合物重结晶进行纯化，得到3g 5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻 唑烷二酮半水合物，熔点105-107℃。

还可以根据路线C的合成方法制得5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻唑烷二 酮。该化合物以无水的形式得到，熔点81-83℃。 实施例Ⅲ:5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)(根据路线C)

将33.4g 2,4-噻唑烷二酮溶于1700ml四氢呋喃，在惰性气体氛围 下，并同时将反应液的温度保持在-78℃，向其中滴加228ml丁基锂 (2.5M的己烷溶液)。使温度升至20℃并将混合物在该温度下搅拌2小 时。将其冷却至-78℃并滴加31.2g 1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯的600ml四 氢呋喃溶液。然后使温度升至室温并将混合物在该温度下搅拌20小 时。将反应液倒入2300ml 2N盐酸中。倾出有机相并浓缩。将残余物 加入800ml乙酸乙酯和1000ml水中。倾出有机相，用水洗涤4次，用 硫酸钠干燥后蒸发得到油，将其用硅胶进行纯化，用二氯甲烷/丙酮 (97/3，体积)的混合物洗脱将得到的产物用二异丙基醚重结晶。得到 8.5g白固体状的5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮，熔点94-96 ℃。 实施例Ⅳ:5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2,4-噻唑烷二酮(ⅩⅢ)(根 据路线D) 阶段A 4-氟苯氧基乙醛(Ⅻ)的制备

将42.9g叔丁醇钠加入到50g 4-氟苯酚的180ml叔丁醇溶液中，随 后加入53ml溴乙醛缩二甲醇并将反应液在惰性气体氛围下加热回流96 小时。将其真空浓缩并将残余物加入乙醚中。将有机相依次用水和2N 氢氧化钠水溶液洗涤，直至原料苯酚完全消失。将有机相再次用水洗 涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于1000ml THF和700ml 5％盐酸水溶液的混合物中，然后加热回流3小时。冷却后，向反应液 中加入500ml水和500ml乙酸乙酯。倾出有机相，用硫酸钠干燥，然 后真空浓缩得到油，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱。得到36g 油状4-氟苯氧基乙醛，该产物不经纯化直接使用。 IR:1739cm^-1(C=O) NMR(CCl₄)δppm 4.35(2H,d,CH₂),6.4-7.1(4H,m, 苯基质子)，9.8(1H,t,CHO)

这些数据与文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1977,20,No.4, 540-6页)中记载的一致。 阶段B 5-{[1-羟基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基]-2,4-噻唑烷二酮(ⅩⅢ)的制备

惰性气体氛围下，制备13.7g 2,4-噻唑烷二酮在200ml无水四氢呋 喃中的溶液。于-78℃下滴加94ml丁基锂(2.5M的己烷溶液)。将反应 液于20℃搅拌3小时，然后再次冷却至-78℃并小心加入36g 4-氟苯氧 基乙醛的40ml无水四氢呋喃溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然 后室温搅拌20小时。将反应液加入250ml冰/IN盐酸的混合物中。倾 出有机相，真空浓缩后加入到400ml乙酸乙酯和400ml水中。将有机 相用水洗涤，用硫酸钠干燥后真空蒸发得到油，将其在硅胶柱上进行纯 化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，体积)的混合物洗脱。得到12.2g油，该 油形成结晶。将得到的固体用二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶得到7.6g 白固体状5-{[1-羟基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基}-2,4-噻唑烷二酮，熔点 131-133℃。 实施例Ⅴ:5-{[2-羟基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2,4-噻唑烷二酮(ⅩⅤ)(根据 路线E) 阶段A (4-氟苯氧基)甲基环氧乙烷(ⅩⅣ)的制备

将45g 4-氟苯酚、94ml表氯醇和56g碳酸钾在800ml无水乙腈中 的溶液在惰性气体氛围下加热回流20小时。向反应液中加入400ml水 和200ml乙酸乙酯。

倾出有机相，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物 在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/庚烷(50/50，体积)的混合物洗脱得到40g 油状的(4-氟苯氧基)甲基环氧乙烷，该产物不经纯化直接用于下一阶 段。 NMR(DMSO)δppm 2.8(2H,m,CH₂),3.3(1H,m,CH)3.8 (1H,dd,CH₂),4.3(1H,dd,CH₂),6.7-7.3(4H,m, 苯基质子)

这些数据与文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1978,21,No.10, 1073-6页)中记载的一致。 阶段B 5-{[2-羟基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2,4-噻唑烷二酮(ⅩⅤ)的制备

在惰性气体氛围下制备28g 2,4-噻唑烷二酮的450ml无水四氢呋喃 溶液。于-78℃下滴加191ml丁基锂(2.5M的己烷溶液)。将反应液于20 ℃搅拌3小时，然后再次冷却至-78℃并小心加入40g(4-氟苯氧基)甲 基环氧乙烷的150ml无水四氢呋喃溶液。将混合物于-78℃搅拌30分 钟，然后室温搅拌20小时。将反应液加入600ml冰/1N盐酸的混合物 中。倾出有机相并真空浓缩。将残余物加入到乙酸乙酯中并将得到的溶 液用水洗涤数次，用硫酸钠干燥后真空蒸发。将残余物在硅胶柱上进行 纯化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，体积)的混合物洗脱。得到15.2g油， 该油形成结晶。将固体用二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶得到10.5g 5- {[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2,4-噻唑烷二酮白固体状，熔点96-98 ℃。 实施例Ⅵ:5-[1-甲基-2-苯氧基甲基]-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)(根据路线F) 阶段A 5[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2,4-噻唑烷二酮(ⅩⅦ)的制备

将29.3g 2,4-噻唑烷二酮和34.2ml苯氧基-2-丙酮在2.5ml和 1.3升乙酸的存在下于500ml甲苯中加热回流20小时。加入4.75g对甲 苯磺酸一水合物并将混合物再次加热回流20小时，借助Dean-Stark装 置除去形成的水。然后加入1000ml水。倾出有机相，用水洗涤2次， 用硫酸钠干燥后蒸发。将残余物在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/丙 酮(90/10，体积)的混合物洗脱。将固体加入二异丙基醚中，过滤后得 到17g黄固体状5-[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2,4-噻唑烷二酮，熔点 153-155℃。 阶段B 5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)的制备

100℃及40-50巴压力下，将9g 5-[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2,4-噻 唑烷二酮在9g 10％钯炭存在下于二烷中氢化100小时。

将反应液用硅藻土过滤并真空蒸发得到5.5(原文如此)5-[1-甲 基-2-苯氧基乙基]-2,4-噻唑烷二酮，熔点106-108℃。 实施例Ⅶ：本发明化合物的药理学研究 1-实验目的

为了测定口服给药对由链脲霉素诱导的大鼠非胰岛素依赖型糖尿 病实验模型的抗糖尿病活性。 2-方法 获得大鼠nOSTZ模型的方法

通过新生期(在出生日)注射链脲霉素获得大鼠非胰岛素依赖型糖 尿病模型。

使用的糖尿病大鼠为8周龄的。

从出生日至实验日的期间内，将动物关在温度控制在21-22℃的动 物房内，并接受固定的光照周期(7:00-19:00)和黑暗周期(19:00-7:00)。 动物的饮食由维持饮食组成，动物可随意地接近水和食物，但在实验前 取走食物禁食2小时。 方法

在实验的当天，向大鼠口服施用试验化合物，90分钟后，用戊巴 比妥钠麻醉。施用化合物2小时后，从尾部取500μl血液样品。 样品的收集

将血液收集到加有肝素的试管中。收集样品时将试管置于冰上。然 后将其以3000转/分钟离心10分钟，以尽快分离组织成分。将得到的 血浆分成两等份： -一份用于分析血糖和血液中的乳酸(Lactatamia)；该分析立即进行 -另一份用于分析血液中的胰岛素；于-20℃下在冰柜中保存，直至进 行分析时。 分析方法 -葡萄糖和乳酸

通过葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶技术进行测定(Eppendorf Ebio 6666) -胰岛素

通过放射免疫学方法测定血浆胰岛素 3-结果

表1比较了所得的主要结果。

                                       表Ⅰ

这些结果证实了本发明化合物在患有糖尿病的动物中降低自发性 血糖和循环胰岛素水平的效力。 对PPARγ的作用

噻唑烷二酮衍生物是抗糖尿病药物，可增加非胰岛素依赖型糖尿病 动物模型中靶组织的胰岛素敏感性。已知噻唑烷二酮类化合物可在体外 促进前脂肪细胞和mesenchymateuse细胞系分化成脂肪细胞；但是， 该脂肪形成作用的分子基础仍不清楚。噻唑烷二酮类化合物是通过过氧 化物酶体增殖因子(proliferator)激活的γ受体(=PPARγ：“过氧化物酶 体增殖因子激活的受体γ”)的有效的选择性激动剂，所述γ受体是核受 体“超”家族的成员之一，最近证实了其对脂肪形成的作用。这些药物 中最有效的是噻唑烷二酮BRL 49653，其与PPARγ受体结合的解离常 数Kd约等于40nM。将细胞系C3H10T1/2用BRL 49653处理的结果 是有效地分化成脂肪细胞。这证实了PPAR配体的高度亲和力，并证 实了PPARγ是噻唑烷二酮脂肪形成作用的分子靶点。

与其它已知的噻唑烷二酮类化合物(曲格列酮、proglitazone、 BRL 49653)不同，本发明的噻唑烷二酮类化合物对PPARγ的反式激活 (transactivation)没有活性。同样，本发明的噻唑烷二酮类化合物对其 它核受体PPARs、PPARα和PPARδ的反式激活也没有活性。与现 有技术中可促进3T3-L1细胞分化成脂肪细胞的噻唑烷二酮类化合物不 同，本发明的噻唑烷二酮类化合物对3T3-L1细胞仅有很弱的或没有脂 肪形成作用，

因此，本发明化合物具有现有技术的化合物所不具备的特性。 实施例Ⅷ

以下通式Ⅰ的化合物通过合成法A、B、C、D、E或F的方法 之一制备。这些化合物的常数列于下表Ⅱ中。

                              表Ⅱ 实施例Ⅸ 100mg 5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2,4-噻唑烷二酮片剂 活性成分              100g 麦淀粉                 45g 玉米淀粉               55g 微晶纤维素             12g 乙基纤维素              8g 硬脂酸镁                5g 用于制备1000片平均重量为0.225g的最终片剂。 实施例Ⅹ 50mg 5-(2-苯氧基乙基)-2,4-噻唑烷二酮明胶胶囊 活性成分                50g 乳糖                    75g 硬脂酸镁                5g 用于制备1000粒平均重量为0.130g的最终明胶胶囊。 实施例Ⅺ 75mg 5-[2-(2-萘氧基)乙基]-2,4-噻唑烷二酮包衣片剂 活性成分                75g 二氧化硅                39g 乳糖                   112g 羧甲基淀粉钠             9g 滑石                     8g 硬脂酸镁                 7g 用于制备1000片平均重量为250g的片芯。 包衣：  Lac

    明胶

    阿拉伯树胶

    蔗糖

    二氧化钛

    蜂蜡

    巴西棕榈蜡

    乙基香兰素 用于制备1000片平均重量为0.400g的最终包衣片剂。