取代的脒基苯衍生物及其医药组合物

技术领域

本发明涉及医药，特别是作为GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，有效且新颖的取代的脒基 苯衍生物或其盐及含有该化合物的医药组合物。

背景技术

自Donne于1842年发现血小板以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14,336-368, 1842)，在长时间内，它被认为是止血所必须的血液成分之一。现在认为血小板不 仅在止血机制上起主要作用，而且了解到它与临床上受到关注的动脉硬化的形 成、包括血栓性疾病在内的循环系统疾病、癌转移、炎症、移植后的排斥反应、 还有免疫反应有关，对于血栓性疾病和缺血性疾病一般是通过药物或物理方法使 血流正常化。

但是，最近发现在使血流正常化时，在临床上出现了包括内皮细胞在内的血 管组织破裂或因为药物而破坏纤溶。凝固平衡，从而导致血小板活化、粘合、凝 集亢进的现象。例如，使用了t-PA(组织纤溶酶原激活物)等的血栓溶解疗法使血 流重新疏通后，使纤溶能、凝固能活化，而破坏了全身的凝固。纤溶平衡。在临 床上最终导致血流的再次闭塞，给带来很大的困难(J.Am.Coll.Cardiol.12. 616-623,1988)。

另一方面，以心肌梗塞等冠状动脉狭窄、大动脉狭窄为基础的疾病的上 迅速普及了PTCA(经皮透照冠状血管成形术)疗法，并取得了一定成果。但是， 这种方法会对包括内皮细胞在内的血管组织造成损害，容易造成急性冠状动 脉闭塞，而且，有近三成的例中出现了再狭窄的现象。在上述血流正常化后 又出现各种血栓性疾病(再次闭塞等)的主要原因与血小板有关。所以，人们一直 期待抗血小板剂的有效性，但传统的抗血小板剂至今无法证明其具备充分的效 果。GPⅡb/Ⅲa是作为整联蛋白之一的血小板膜糖蛋白(Blood,80,1386-1404, 1992)。该整联蛋白与血纤维蛋白原、Von Willebrand因子等粘蛋白结合，具备使 血小板凝集的重要功能。对应于GPⅡb/Ⅲa的包括单克隆抗体和RGD序列在内的 肽等具有很强的血小板凝集抑制作用，其中的几种已在临床实验阶段。

作为非肽地低分子GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，公知的有日本专利公开公报平4-
288051号揭示的作为代表性化合物的磺胺血纤维蛋白原受体拮抗剂；

日本专利公开公报平6-25227号揭示的作为代表性化合物的环状亚氨基衍生物；

此外，LeO等(Joumal of Medicinal Chemistry,35.4393-4407,1992)的文献中，作
为代表性化合物揭示如下；

此外，PCT专利公开公报WO93/10091中作为血纤维蛋白原依赖性血小板凝集阻
滞剂揭示了具备以下结构的乙酸衍生物。

(其中，

X1和Y1表示相同或不同的CH或N，

X2表示CH，或X1为CH时表示N，

Y2表示N，或Y1为N时表示CH，

Z表示N或N+R5，

R1表示氢原子或羟基、C1-4烷基或2,2,2-三氟乙基，

R2表示氢原子，或X1和X2都为CH时表示氟原子、氯原子、溴原子或C1-4 烷基，

R3表示氢原子，或Y1和Y2都为N时表示C1-4烷基或羟甲基，

R4表示氢原子，或Z为N时表示C1-4烷基，

R5表示C1-4烷基或苯基C1-4烷基，

R6表示氢原子或C1-4烷基)

但是，现在仍期待着在安全性更好的前提下经口给予效果明显的GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂。

发明的揭示

本发明者们首先创制了以下结构式表示的新颖的苄脒衍生物，发现它们具有
良好的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用，进行了专利申请(日本专利公开公报平8-333342号)。

(式中符号具有以下含义

R1、R2：相同或不同的氢原子或酯残基，

X1：低级亚烷基，

X2：单键或低级亚烷基，

m∶0、1或2，

n∶0或1，但m=0时n=1)

本发明者们进行了进一步的认真探讨，发现使上述苄脒衍生物的脒基药物前 体化而获得的新的取代脒基苯衍生物具有极好的口服吸收性，并且作用持续，从 而完成了本发明。

即，本发明为以上通式(Ⅰ)表示的新颖的取代的脒基苯衍生物或其盐，以及含
有它们的化合物和制药学上允许的载体的医药组合物。
(1)

(上述式中的符号分别具有以下含义：

R1：在生物体内可转化为脒基的基团，

R2、R3：相同或不同的羧基或在生物体内可转化为羧基的基团，

X1、X2：相同或不同的低级亚烷基，

m∶0、1或2，

n∶0或1，但m=0时n=1。以下相同。)

本发明化合物在结构上的特征是苯的取代基R1为在生物体内可转化为脒基 的基团，可药物前体化。如以后所述，通过药物前体化，使口服吸收性变得极好， 并且作用的持续性也更好。第二特征是1)环上具有2个羧基或在生物体内可 转变为羧基的基团及/或2)哌嗪环上具有1～2个氧基。本发明化合物由于具有上 述结构所以具有良好的GPⅡb/Ⅱa拮抗作用。

本发明化合物中较好的化合物是上述通式(Ⅰ)的R2或R3中至少一个为在生物 体内可转化为羧基的基团的取代脒基苯衍生物或其盐(即脒基和羧基的两端分别 药物前体化的所谓双药物前体化合物)，R1的在生物体内可转化为脒基的基团为 选自羟基脒基、低级烷氧基羰基脒基、低级烷氧基脒基和低级烷酰基脒基的基团 的取代脒基苯衍生物或其盐，R2和R3的在生物体内可转化为羧基的基团为选自 低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧 基羰基、卤代低级烷氧基羰基、低级链烯氧基羰基、低级烷酰氧基低级烷氧基羰 基、低级烷酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷酰基低级烷氧基羰基、低级烯酰基低 级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基碳酰氧基 低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基、二低级烷基 氨基低级烷氧基羰基、环烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基苄氧基羰 基、硝基苄氧基羰基、低级烷氧基二苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、苯酰氧基 低级烷氧基羰基、2-氧四氢呋喃-5-基氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊环-4-基 甲氧基羰基、四氢呋喃基碳酰氧基甲氧基羰基、3-酞酮基氧基羰基的基团的取代 脒基苯衍生物或其盐，m=1的取代脒基苯衍生物或其盐，更好的是m=1、且 n=0的取代脒基苯衍生物或其盐。

特别好的化合物为以下所列的化合物或其盐：

4-[4-(4-羟基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯、4-[4-(4-羟基脒基苯 基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯、4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪 基]-1-乙酸乙酯、4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸 甲酯或4-[4-(4-乙氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯及这些化合 物的盐。其中最好的是4-[4-(4-羟基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯及 其盐。

其他较好的化合物包括m=0、且n=1的取代的脒基苯衍生物或其盐，特别 是R2和R3都是在生物体内可转化为羧基的基团的取代脒基苯衍生物或其盐。

以下，对本发明化合物(Ⅰ)进行详细说明。

本说明书的通式(Ⅰ)中的术语“低级”是指碳原子数为1～6的直链或支链碳 链，但对其没有特别的限定。

因此，通式(Ⅰ)中，由X1、X2表示的“低级亚烷基”是指碳原子数为1～6 的直链或支链亚烷基，具体为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,3-亚丙基、1,2- 亚丙基、2-亚丙基、二甲基亚甲基、四亚甲基、1-甲基-1,3-亚丙基、2-甲基-1,3- 亚丙基、3-甲基-1,3-亚丙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、2,2-二甲基亚乙 基、1,1-二甲基亚乙基、乙基甲基亚甲基、丙基亚甲基、1,5-亚戊基、1-甲基-1,4- 亚丁基、2-甲基-1,4-亚丁基、3-甲基-1,4-亚丁基、4-甲基-1,4-亚丁基、1,1-二甲 基-1,3-亚丙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、3,3-二甲基-1,3-亚丙基、1,3-二甲基- 1,3-亚丙基、2,3-二甲基-1,3-亚丙基、1,2-二甲基-1,3-亚丙基、1-乙基-1,3-亚丙 基、1,1,2-三甲基亚乙基、二乙基亚甲基、1-丙基亚乙基、2-丙基亚乙基、丁基 亚甲基、六亚甲基、1-甲基-1,5-亚戊基、1,1-二甲基-1,4-亚丁基、2,2-二甲基-1,4- 亚丁基、3,3-二甲基-1,4-亚丁基、4,4-二甲基-1,4-亚丁基、1,1,3-三甲基-1,3-亚丙 基、1,1,2-三甲基-1,3-亚丙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基、1,1-二甲基-2-乙基亚乙 基、1,1-二乙基亚乙基、1-丙基-1,3-亚丙基、2-丙基-1,3-亚丙基、3-丙基-1,3-亚 丙基、1-丁基亚乙基、2-丁基亚乙基、1-甲基-1-丙基亚乙基、2-甲基-2-丙基亚 乙基、1-甲基-2-丙基亚乙基、2-甲基-1-丙基亚乙基、戊基亚甲基、丁基甲基亚 甲基、乙基丙基亚甲基等，其中较好的是碳原子数为1～3的直链亚烷基，特别 好的是亚甲基和亚乙基。

R1的“在生物体内可转化为脒基的基团”、R2及/或R3的“在生物体内可转 化为羧基的基团”是自身作为活性体构成可用作医药的化合物的基团，此外，还 有在生物体内接受代谢，前者为形成可转变为活性体脒化合物的脒的药物前体的 基团，后者为形成可转变为活性体羧酸化合物的羧酸的药物前体的基团。

使人或动物服用本发明化合物，用普通的分析手段分析其代谢物，能够容易 地确认“在生物体内可转化为脒基的基团”和“在生物体内可转化为羧基的基团”。 即前者可在生物体内接受代谢，作为具有脒基的化合物被检出，后者同样地作为 具有羧基的化合物被检出。

所以，R1的“生物体内可转化为脒基的基团”可以是在生物体内被代谢、 水解，转化为脒基的药物前体，即被取代的脒基。被取代的脒基包括羟基脒基、 低级烷氧基羰基脒基、低级烷氧基脒基或低级烷酰基脒基等。较好的是羟基脒基 或低级烷氧基羰基脒基。更好的是羟基脒基。

又，R2及/或R3的“在生物体内可转化为羧基的基团”可以是在生物体内被 代谢、水解，转化为羧基的药物前体，即被取代的羧基。上述被取代的羧基包括 未被取代的低级烷氧基羰基或低级烷氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧 基低级烷氧基羰基、卤代低级烷氧基羰基、低级链烯氧基羰基、低级烷酰氧基低 级烷氧基羰基、低级烯酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷酰基低级烷氧基羰基、低 级烯酰基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧 基碳酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基或 二低级烷基氨基低级烷氧基羰基等链状的取代的低级烷氧基羰基，环烷氧基碳酰 氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基苄氧基羰基、硝基苄氧基羰基、低级烷氧基二 苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、苯酰氧基低级烷氧基羰基、2-氧四氢呋喃-5- 基氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊环-4-基甲氧基羰基、四氢呋喃基碳酰氧基羰 基、3-酞酮氧基羰基等。较好的是未被取代的低级烷氧基羰基或低级烷氧基低级 烷氧基羰基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基羰基、卤代低级烷氧基羰基、低 级链烯氧基羰基、低级烷酰氧基低级烷氧基羰基、低级烯酰氧基低级烷氧基羰 基、低级烷酰基低级烷氧基羰基、低级烯酰基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低级 烷酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基、低级烷氧基低 级烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基低级烷氧基羰基等链状的 取代的低级烷氧基羰基，或环烷氧基碳酰氧基低级烷氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3- 二氧戊环-4-基甲氧基羰基、3-酞酮氧基羰基，更好的是低级烷氧基羰基，特别好 的是甲氧基羰基和乙氧基羰基。

“低级烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基 丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲 基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1- 乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。

“低级烷氧基”是指前述低级烷基取代羟基的氢原子后形成的基团，具体包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧 基、1-乙基丙氧基、己氧基等，较好的是甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

上述“低级烷酰基”较好的是指碳原子数为2～6的烷酰基(例如，乙酰基、 丙酰基、三甲基乙酰基等)，“低级烯酰基”较好的是指碳原子数为3～6的烯酰 基(例如，丙烯酰基、巴豆酰基、马来酰基等)，“环烷基”较好的是指碳原子数 为3～8，特别是碳原子数为3～6的基团(例如，环丙基、环戊基和环己基等)， “低级链烯基”较好是指碳原子数为2～6的链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1- 丙烯基等)。

“卤代低级烷基”是指低级烷基的1个至数个氢原子被卤原子取代的烷基， 具体包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、二氯甲基、 三氟甲基、二氯一溴甲基等。

又，本发明化合物(Ⅰ)的基本骨架中，式 表示的部分为氧
代哌嗪环或二氧代哌嗪环。

本申请中的氧代哌嗪环或二氧代哌嗪环的具体例子如下：

其中，较好的是 表示的环，特别好的是
表示的环。

本发明化合物(Ⅰ)因存在具有该基本骨架的基及其取代基(式-X2-R3)，故 至少存在一个手性碳原子。又，根据取代基的种类，有时还具有其他手性碳原子。 本发明化合物中存在以这些手性碳原子为基础的旋光异构体。又，本发明化合物 中有时还存在以取代基中的羰基或脒基为基础的互变异构体或以双键为基础的 几何异构体。本发明包括全部上述旋光异构体、互变异构体及几何异构体的单体 或它们的混合物。

本发明化合物(Ⅰ)可成盐，这样的盐类较好的是钠盐、钾盐或钙盐等碱金属或 碱土金属盐，盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，碳酸盐、硝 酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺 酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，富马酸盐、琥 珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐，以及谷氨酸盐、 天冬氨酸盐等氨基酸盐。

此外，本发明还包括本发明化合物(Ⅰ)的水合物、制药学上允许的各种溶剂合 物、多晶型物质等。当然，本发明并不限于以下实施例中记载的化合物，而是 包括全部通式(Ⅰ)表示的取代脒基苯衍生物或其制药学上允许的盐。

制备方法

以下，对本发明化合物的具有代表性的制备方法进行举例说明。

制备方法1

(式中，R²、R³、X¹、X²、m和n如前所述，R^1a表示羟基脒基或低级烷氧基
脒基)

在适当的溶剂中，在碱存在下，使腈类化合物(Ⅱ)与羟胺盐酸盐或低级烷氧 基胺盐酸盐反应可合成本发明化合物(Ⅰa)。适当的溶剂是指对反应惰性的溶剂， 具体包括甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲 烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基甲烷、二 乙氧基甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亚砜(DMSO)等，以及它们的混 合溶剂，可根据各种反应条件作适当的选择。

碱可使用钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶等。本反应 可使用的较好的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠。

反应一般在室温下、加热下乃至加热回流条件下的任一温度进行，最好是在 加热回流条件下进行。

制备方法2

(式中，R²、R³、X¹、X²、m和n如前所述，R⁴表示低级烷氧基羰基或低级
烷酰基，R^1b表示低级烷氧基羰基脒基或低级烷酰基脒基，Y表示卤原子、羟
基、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基、芳基磺酰氧基、活性羧酸衍生物的可离去基
团等可离去基团)

在适当的碱存在下，使脒基化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)反应可合成本发明化合 物(Ⅰb)。适当的碱如前所述，较好的有氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺。本反应中可 使用溶剂，这些溶剂如制备方法1中所列举的适当的溶剂，较好的有水-二氯甲烷 的2层系溶剂、THF、DMF等。

活性羧酸衍生物包括与对硝基苯酚等酚类、N-氢琥珀酰亚胺基、1-羟基苯 并三唑等N-羟基胺类化合物反应而得的活性酯；与碳酸一烷基酯或有机酸反应而 得的混合酸酐或与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应而得的磷酸类混合酸酐；使酯 类与肼、亚硝酸烷基酯反应而得的酰基迭氮、酰氯、酰溴等酰卤，对称型酸酐等。

其他制备方法

使R2及/或R3为在生物体内可转化为羧基的基团的化合物溶于适当的溶剂 中，在碱性条件下、酸性条件下或中性条件下进行通常的酯水解就可制得本发明 化合物(Ⅰ)中R2及/或R3为羧基的化合物。

在碱性条件下进行时可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱。 在酸性条件下进行时可使用盐酸、硫酸、三氯化硼等路易斯酸，三氟乙酸、对甲 苯磺酸等酸。在中性条件下进行时可使用碘化锂、溴化锂等卤离子、硫醇和硒醇 的碱金属盐，碘化三甲基硅烷及酯酶等酶。反应中所用的溶剂包括水、醇(例如甲 醇和乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 甲酸、乙酸、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。也可使用上述溶剂与水的混合 物。

反应一般在室温下进行，但也有必须在冰冷却下进行的情况，或需要加热的 情况，可根据常用方法进行适当选择。

此外，通过选择适当的条件，利用水解能够获得仅一端为羧基的取代的羧酸 化合物。例如，通过使用一端为在酸性条件下易水解的酯残基(例如，叔丁基等)， 另一端为在碱性条件下易水解的酯残基(例如甲酯、乙酯等)，在水解条件(酸性或 碱性条件)下，能够选择性地仅使一端水解。

使羧酸化合物进一步进行酯化反应也能够获得所希望的酯。酯化反应可根据 常用方法进行适当选择。

由适当的醇通过酯交换反应也能够制得本发明化合物中R2及/或R3为在生物 体内可转化为羧基的基团的化合物。例如，在酸或碱或其他催化剂(例如烷氧基钛 (Ⅳ))存在下，使用大量过量的醇或将生成的其他醇排除到反应体系之外，使反应 平衡偏向反应正方向，就能够获得所希望的酯。

原料化合物的制备方法

以下所述的是原料化合物的合成方法。

制备方法A

(式中，R²、R³、X¹和X²如前所述。)

使化合物(Ⅵ)溶于适当的溶剂，使适当的仲胺产生作用，生成烯胺，然后使 丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸甲酯)或卤代烷(例如溴代乙酸乙酯)对该烯胺产生作 用，就能够制得化合物(Ⅶa)。烯胺可分离，也可不分离。

仲胺可使用吡咯烷、、吗啉、二乙胺、二异丙胺等。

反应中所用的溶剂有甲苯、苯、氯苯等。也可在上述常用溶剂之外，对反应 无不良影响的任何有机溶剂中进行反应。

在烯胺生成时，可添加氢氧化钾或分子筛等吸湿剂或使用Dean-Stark共沸脱 水装置，将生成的水排除到反应体系之外。反应温度以设定在共沸或回流温度下 为佳。

制备方法B

(式中，R²、R³、X¹、X²、m和n如前所述)

使化合物(Ⅶ)溶于适当的溶剂，然后与化合物(Ⅸ)所示的胺反应，分离或不 分离生成的希夫氏碱，再将该希夫氏碱还原可制得化合物(Ⅱ)。

反应所用溶剂为对反应无活性的有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、 乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸等。

反应时可使用与化合物(Ⅶ)反应对应量的化合物(Ⅸ)所示的胺，或一方略微 过量，较好是在对甲苯磺酸、己二酸、草酸、吡啶盐酸盐、乙酸等酸性催化剂存 在下，根据反应条件添加氢氧化钾或分子筛等吸湿剂，利用Dean-Stark共沸脱水 装置，将生成的水排除到反应体系之外。反应温度一般为室温，根据反应条件可 设定在共沸或回流温度下。

在前阶段的反应液中添加硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基
硼氢化钠等氢化金属配合物或甲等还原剂，使它们进行反应，能够还原所得
的希夫氏碱。
制备方法C

(式中，A¹～A⁴相同或不同地表示羰基或亚甲基，Y¹表示与前述Y相同的可离
去基团，Y²表示与Y¹相同的可离去基团或氢原子)

本反应为使胺化合物(Ⅹ)与化合物(Ⅺ)反应，制备化合物(Ⅻ)的反应。

(1)上述化合物(Ⅺ)是Y2为可离去基团、且A4为亚甲基的烷基衍生物时，本 反应可按照常规的N-烷基化反应进行。也就是在惰性溶剂中，在冷却条件下至加 热条件下一边搅拌一边使胺化合物(Ⅹ)和与其用量相对应的化合物(Ⅺ)反应。为了 促进反应的进行较好是添加碱(例如碳酸钾、碳酸钠。氢化钠等无机盐，三乙胺等 有机碱)。

(2)上述化合物(Ⅺ)是Y2为可离去基团、且A4为羰基的羧酸衍生物时，在适 当溶剂中使胺化合物(Ⅹ)和羧酸及活性羧酸衍生物(Ⅺ)进行酰化反应，就能够获得 酰胺化合物(Ⅻ)。

所用的活性羧酸衍生物与前述制备方法2中使用的相同。与羧酸(Ⅺ)在缩合 剂存在下，在适当的溶剂中进行酰化反应也可制得酰胺化合物(Ⅻ)。所用的缩合 剂较好为N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)碳 酰亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰迭氮(DPPA)和氰化二乙基磷酰等。

反应可在常用溶剂中，在冷却下至室温下进行。所用溶剂为对反应无影响的 有机溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二 氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、 二甲亚砜等或它们的混合溶剂等，这些有机溶剂可根据适用的方法进行适当选 择。此外，根据酰化反应种类，有时必须在无水条件下进行。

又，较好的情况是根据所用的方法，在N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶 等碱存在下或将这些碱作为溶剂使它们参加反应而使反应顺利进行。

(3)上述化合物(Ⅺ)是Y²为氢原子、A⁴为羰基的醛衍生物时，使醛(Ⅺ)溶于
适当的溶剂中，使其与胺化合物(Ⅹ)反应，再使生成的亚氨离子还原就可制得化合
物(Ⅻ)。所用的反应溶剂、还原剂、反应条件与前述制法B相同。
制备方法D

(式中，A¹～A⁴、Y¹及m如前所述)

使前体(Ⅻ)在适当溶剂中，在无催化剂或有适当的催化剂存在下进行环化反 应，就可制得(二)氧哌嗪环化物(Ⅸ)。反应可在冰冷却下、室温或加热条件下进 行。

所用溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氯乙烷、二氯甲 烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基甲烷、二甲氧基 乙烷、苯、氯苯、甲苯、水、乙酸酐、乙醇等，可根据各种反应条件作适当选择。

所用催化剂包括氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、氨化双
(三甲基甲硅烷基)钾、氨化二异丙基钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、
碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡
啶等碱，乙酸钠、乙酸钾等盐，硫酸、盐酸等酸等。
制备方法E

(式中，A¹～A⁴、X¹、X²、Y¹、Y²、R²、R³、m和n如前所述。)

使化合物(Ⅹ)与化合物(Ⅶ)反应，制备化合物(ⅩⅢ)的反应与前述制法B相 同。

反应时所用的溶剂、催化剂和反应条件也与前述制法B相同。

由化合物(ⅩⅢ)制备化合物(ⅩⅣ)的反应与前述制法C相同，反应时所用的溶 剂、催化剂和反应条件也与前述制法C相同。

制备(二)氧哌嗪环(Ⅱ)的环化反应与前述制法D相同，反应时所用的溶剂、催
化剂和反应条件等也与前述D相同。
制备方法F

(式中，R²、R³、X¹、X²、m和n如前所述)

具有脒基的化合物(Ⅲ)可通过以下(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)的方法合成。

(ⅰ)使腈亚胺化后，再与胺缩合的方法

在氯化氢气体存在下，在-40℃～0℃下使甲醇和乙醇等醇与腈(Ⅱ)反应，亚 胺化后再与氨气、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等胺或铵盐反应。所用溶剂为甲醇、 乙醇、丙酮和四氢呋喃等。

(ⅱ)使腈硫代酰胺化后，转变为硫代亚胺，再与胺缩合的方法

在甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶等有机碱存在下，使硫化氢与腈(Ⅱ)反应， 获得硫代酰胺化合物。也可在硫化氢存在下使腈(Ⅱ)与二硫代磷酸-O,O-二乙酯反 应而制得硫代酰胺。

使上述硫代酰胺与、乙基碘等低级卤代烷反应，获得硫代亚胺后，再 使其与氨气、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等胺或铵盐反应。所用溶剂为甲醇、乙醇、 丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯等。

(ⅲ)使腈直接与胺、铵盐、金属酰胺、格林试剂进行加成反应的方法

在适当的溶剂中或无溶剂条件下，在腈(Ⅱ)中加入氨气、氯化铵和氨气、硫
氰酸铵、硫氰酸烷基铵、MeAl(Cl)NH₂、NaNH₂、(CH₃)₂NMgBr等试剂进行加
成反应，合成化合物(Ⅲ)。所用溶剂为氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲
苯、二甲基甲酰胺等。此外，使用催化剂氢化钠等碱或氯化铝、对甲苯磺酸等酸，
可显著加快反应的进行。反应可在冷却下、室温下至加热条件下进行。
制备方法G

(式中，R²、R³、X¹、X²和n如前所述)

在适当的溶剂中，使前体(ⅩⅢa)与乙醛反应，进行环化，就可获得氧哌嗪 环化合物(Ⅱa)。

该反应可在冰冷却下、室温下至加热条件下进行。

所用溶剂为四氢呋喃-水的混合溶剂、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-
吡咯烷酮、二噁烷、二甲氧基甲烷、乙醇等，可根据各种反应条件进行适当的选
择。
制备方法H

(式中，A¹、A²、X¹、X²、Y²、R²、R³和n如前所述)

本反应是使化合物(ⅩⅤ)与胺化合物(ⅩⅥ)反应，制备化合物(ⅩⅢ)的反应。

(1)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2为可离去基团、且A2为亚甲基时，反应与前述制法 C的(1)相同。

(2)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2为可离去基团、且A2为羰基时，反应与前述制法C 的(2)相同。

(3)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2为氢原子、且A2为羰基时，反应与前述制法C的(3) 相同。

上述方法制得的本发明化合物可通过公知的方法，如萃取、沉淀、差示谱 法、分步结晶、重结晶等进行分离和精制。此外，本发明化合物还可通过常用的 成盐反应转变为所希望的盐。

产业上利用的可能性

本发明化合物作为医药，特别是作为可经口给药的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂， 特别是作为血小板凝集抑制剂有效，具体来讲，作为缺血性心脏疾病(不稳定的心 绞痛、急性心肌梗塞及二次预防、冠状动脉分流手术后、PTCA手术后再次闭塞 及再狭窄、促进冠状动脉血栓溶解及预防再次闭塞)的剂、心脏外科或血管外 科手术等时的辅助药物、脑血管障碍(一时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞、蛛网膜 下出血(血管挛缩))剂、外周动脉性疾病(慢性动脉闭塞症)剂有效。

特别是本发明化合物作为本发明者们的在先申请(日本专利公开公报平8- 333342号)的药物前体有效，作为不仅可从静脉给药还可经口给药的上述疾病的 剂有用。此外，本发明化合物作为药物前体经口给药后，在体内的药物滞留 时间有所延长，所以，药理作用的持续性良好，提高了其在临床上的利用率。而 且，本发明化合物比传统化合物的毒性也小。

本发明化合物的血小板凝集抑制作用以及作为药物前体的有效性可通过以 下药理实验加以确认。

血浆中的活性体(化合物A)的代谢试验

将本发明实施例2的化合物10mg/kg制成水溶液，给3条beagle狗灌服，给 药48小时后采血。将血液离心后分取血浆，在-20℃的温度下冷冻保存至测定。 用高速液相谱法测定实施例2的化合物活性体的代谢物化合物A(化合物名 称：4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸，日本专利公开公报平8- 333342号的实施例18的化合物)，由该测定值算出化合物A的药物动力学参数。 此外，作为对照同样地将活性体化合物A 10mg/kg制成水溶液，给beagle狗灌服 后，测定血浆中的化合物A浓度，算出药物动力学参数，与口服本发明化合物时 的参数作比较。口服实施例2的化合物和化合物A时的血浆中化合物A的药物动 力学参数(3例的平均值±标准偏差)和图1中血浆中的化合物A的浓度变化如表1 所示。

                        表1

(Cmax表示血浆中的最大浓度，Tmax表示达到最大浓度的时间，

AUC0-48表示给药48小时后的血浆中浓度时间曲线下面积，t1/2表示

消失半衰期。)

上述试验结果是，口服实施例2的化合物时，化合物A在给药48小时内的 血浆浓度时间曲线下面积在直接口服化合物A的3倍以上，而且，消失半衰期也 是口服实施例2的化合物的一组显著延长。这样，确证了化合物A经药物前体化， 以实施例2化合物的形式给药，不仅能够改善生物利用度，还能够延长其在体内 的滞留时间。

食蟹猴体外抑制血小板凝集活性试验

肌肉注射盐酸，对食蟹猴进行轻度麻醉，将其固定在实验台上，然后 用胃管将溶解或悬浮在甲基纤维素溶液中的本发明化合物(1mg/kg)强灌入猴胃 中。给药前和给药一定时间后从股静脉采血3ml(含有1/10体积的柠檬酸钠)，按 照De Marco等的方法(J.Clin.Invest,77,1272-1277,1986)，制备富血小板血浆 (PRP)。用自动血细胞计数器(MEK-5158，日本光电制)将PRP配制为3×108/ml, 用20μM的ADP和10μg/ml牛腱的骨胶原(Niko Bioscience Co.制)使血小板发生凝 集，再用血小板凝集计(NBS Hematracer801,Niko Bioscience Co.制)进行测定， 抑制活性表示为对应于各动物给药凝集前的最大凝集率的抑制率(％)。

                               表2

(ND表示无数据)

从上述结果可看出，本发明化合物与所给药物为活性体化合物A的情况相 比，显现出良好的血小板凝集抑制率。而且，给药9、12、24小时后本发明化 合物还能够继续保持给药时的血小板凝集抑制率，这证明其作用具有充分的持续 性。

然而，本发明的活性体化合物对GPⅡb/Ⅲa和血纤维蛋白原的结合显现出良 好的抑制作用，其自身具有良好的血小板凝集抑制作用，这在本发明者们的在先 申请中已经有所显示。所以，如前述血浆中活性体的代谢试验结果所示，本发明 化合物被吸收到生物体内后，代谢为这些活性体化合物，显示出基于抑制 GPⅡb/Ⅲa和血纤维蛋白原结合的良好的血小板凝集抑制作用。

从以上结果可看出，本发明化合物在生物利用度、作用的持续性方面比作为 活性体的化合物A更好，作为先前申请的化合物的药物前体是一种很有希望的化 合物。

用通常制剂化所用的载体、赋形剂和其他添加剂，可配制以一种或二种以上 本发明化合物或其盐为有效成分的制剂。

制剂用的载体和赋形剂包括固体或液体状的无毒医药用物质。具体包括乳 糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、橡胶 油、可可豆脂、乙二醇等和其他常用物质。

给药时可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂等经口给药，或 静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮给药剂、吸入剂或膀胱内注入等非经口给药的 任何一种方式。给药量可根据症状、患者年龄、性别等情况的不同，作适当选择。 通常经口给药时成人每天0.01～100mg/kg左右，可1次给药或分2-4次给药。 根据症状采用静脉注射时成人一般每次0.001～10mg/kg，一天一次或数次。

本发明经口给药的固体组合物可用片剂、粉剂、颗粒剂等。这些固体组合物 中混合了1种或1种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，如乳糖、甘露糖醇、 葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁。根据 常规方法，组合物中还可包含惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂和 纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。如有必 要，还可在片剂或丸剂外包裹蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性薄膜。

经口给药的液体组合物包括药剂学上允许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆 剂和酏剂等，其中包含常用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇等。这种组合物中除 了惰性稀释剂以外还可包含湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和 防腐剂。

非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂，混悬剂，乳浊剂。水性 溶液剂和混悬剂中包含诸如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液剂和混悬剂中 包含丙二醇，聚乙二醇，橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80等。这些组合 物中还可包含防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(例如乳糖)，助溶剂(例 如谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们可通过滤菌薄膜过滤，配合使用灭菌剂或通过 照射达到无菌化目的。也可将它们制成无菌固体组合物，在使用前用无菌水或无 菌注射用溶剂溶解后加以使用。

对附图的简单说明

图1表示给小猎兔犬灌服10mg/kg实施例2的化合物和化合物A时的血浆中 化合物A的浓度变化。(3只犬的平均值±标准偏差)

实施发明的最佳状态

以下，参照实施例，对本发明进行更为详细的说明。本发明化合物不仅限于 实施例中记载的化合物，而且，包括前述通式(Ⅰ)表示的化合物、其盐、其水合物、 其溶剂合物、其互变、几何及旋光异构体、多晶型物质等全部物质。

参考例1

将9.65g4-氧-3-羧酸甲酯的盐酸盐、21.0g溴代乙酸乙酯和24.0g碳酸钾 溶于200mlN,N-二甲基甲酰胺中，于室温彻夜搅拌。然后在反应液中添加100ml 水，再用500ml乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后，浓缩。残渣用硅胶柱谱法(洗 脱液为氯仿)精制，获得9.0g3-乙氧基羰基甲基-3-甲氧基羰基-4-氧-1-乙酸乙 酯油状物。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)330(M++1)

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.23～1.31(6H,m),2.46～2.51(1H,m),2.71(2H,dd),2.91～2.96(2H, m),3.00～3.08(2H,m),3.35～3.45(2H,m),3.79(3H,s),4.10～4.19(4H,m)

参考例2

将1.0g3-乙氧基羰基甲基-3-甲氧基羰基-4-氧-1-乙酸乙酯和140mg氯化 锂溶于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，回流48小时。然后在反应液中加10ml水， 再用100ml乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后浓缩。残渣用硅胶柱谱法(洗脱液为 氯仿)精制，获得400mg4-氧-1,3-二乙酸二乙酯油状物。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)272(M++1)

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.23～1.30(6H,m),2.18(1H,dd),2.36～2.40(1H,m),2.50(1H,t), 2.70～2.77(3H,m),3.13～3.26(3H,m),3.38(2H,s),4.09～4.22(4H,m)

参考例3

将28g4-氧-1,3-二乙酸乙酯、19g4-(1-哌嗪基)苄腈和6g乙酸溶于250ml 二氯甲烷中，然后加入42g三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌24小时。用1N氢氧 化钠水溶液中和反应液后，分离出有机层。用硫酸钠干燥后浓缩，残渣用硅胶柱 谱法(洗脱液：己烷：乙酸乙酯=1∶1)精制，获得13g4-[4-(4-氰基苯基)-1- 哌嗪基]-1,3-乙酸二乙酯。

参考例4

将8.2g4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-乙酸二乙酯溶于100ml乙醇 中，在-10℃～-20℃的温度范围内在其中吹入氯化氢，直至饱和。然后使温度恢 复到室温，彻夜搅拌后，蒸去溶剂。将所得残渣溶于100ml乙醇，再加入9.0g碳 酸铵，于室温彻夜搅拌。蒸去反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱谱法(洗脱液： 氯仿：甲醇=10∶1)，获得4.4g4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二 乙酯盐酸盐。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)460(M++1)

核磁共振谱(DMSO,TMS内标)

δ:1.18(6H,t),1.69～1.83(3H,m),2.01～2.33(5H,m),2.66～2.87(3H, m),3.08～3.23(4H,m),4.03～4.33(4H,m),7.06(2H,d),7.73(2H,d)

参考例5

将14.83g N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸溶于50ml四氢呋喃中，再慢慢加入13.73g 1,1′-羰基双-1H-咪唑，室温搅拌3小时。然后加入10g对氨基苄腈，搅拌3天后， 减压蒸去溶剂。在残渣中加水，滤取析出的结晶，用少量乙醇洗涤后，减压干燥， 获得20.5g2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺。

质谱分析值(m/z)：FAB 272(M+H)+

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.49(9H,s),3.92(2H,d),5.18(1H,brs),7.61(2H,d),7.65(2H,d), 8.59(1H,brs)

参考例6

在密封条件下，在10g2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺中加入 45.5m14N氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌18小时。滤取生成的结晶，用乙酸乙酯洗 净后，减压干燥，获得7.7g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺盐酸盐。在其中的3.7g 中加入58.8ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml水，搅拌1小时后，滤取结晶，减压 干燥，获得2.5g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺。

质谱分析值：FAB 176(M+H)+

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.68(2H,brs),3.50(2H,s),7.61(2H,d),7.74(2H,d),9.75(1H,brs)

参考例7

将1.83g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺溶于90ml二氯甲烷中，然后依次加入 3.10g2-(4-氧-1-)乙酸乙酯、4.4ml乙酸和8.88g三乙酰氧基氢硼化钠，搅拌 1.5小时。减压浓缩后，加水和碳酸钠，使反应体系转变为碱性后，滤取生成的 结晶。将该粗结晶溶于氯仿，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥有机层后 过滤，减压浓缩滤液。在残渣中加入乙醚，滤取生成的固体，获得2.82g4-[N-(4- 氰基苯基)氨基甲酰基甲基氨基]-1-乙酸乙酯。

质谱分析值(m/z)：APCI+Q1MS：345

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.27(3H,t),1.50～1.58(2H,m),1.67(1H,brs),1.88～1.90(2H,m), 2.23～2.27(2H,m),2.49～2.54(1H,m),2.95(2H,m),3.22(2H,s),3.42(2H, s),4.18(2H,q),7.62(2H,d),7.72(2H,d),9.69(1H,brs)

参考例8

在1.0g4-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基甲基氨基]-1-乙酸乙酯、10ml甲醇 和2.85g氯乙醛(40％水溶液)的混合溶液中依次加入0.48g氰基氢硼化钠和0.57g 乙酸，搅拌一夜。蒸去溶剂后加氯仿，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，分离有机 层，减压浓缩。残渣用硅胶柱谱法(洗脱液：氯仿：甲醇=100∶1,v/v)，获 得1.15g4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基]-1-乙酸乙 酯。

质谱分析值(m/z)：FAB407(M+H)+

参考例9

将1.08g4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基]-1-乙 酸乙酯溶于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢加入0.18g氢化钠(60％油性)， 搅拌5小时。再加入饱和氯化铵水溶液，蒸去溶剂后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠 水溶液，分液后减压浓缩有机层。接着在残渣中添加乙醚，滤取生成的固体，获 得0.43g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯。

质谱分析值(m/z)：FAB371(M+H)+

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.28(3H,t),1.65～1.71(2H,m),1.83～1.85(2H,m),2.24～2.28(2H, m),2.35～2.39(1H,m),2.91～2.93(2H,m),3.01～3.04(2H,m),3.22(2H, s),3.46(2H,s),3.71～3.73(2H,m),4.19(2H,q),7.49(2H,d),7.68(2H,d)

与参考例4同样操作，获得以下参考例10的化合物。

参考例10

4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯盐酸盐

原料化合物：4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯

质谱分析值(m/z)：FAB388(M+H)+

核磁共振谱(DMSO-d6,TMS内标)

δ:1.19(3H,t),1.43～1.47(2H,m),1.77～1.80(2H,m),2.17～2.21(2H, m),2.29(1H,m),2.87～2.89(4H,m),3.19(2H,s),3.33(2H,s),3.70～3.72 (2H,m),4.08(2H,q),7.65(2H,d),7.84(2H,d),9.01(2H,brs),9.32(2H,brs)

与参考例9同样操作获得以下参考例11的化合物

参考例11

4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯

原料化合物：4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基]-1- 乙酸甲酯

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)357(M++1)

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H,m),2.33～ 2.41(1H,m),2.91～2.93(2H,m),3.00～3.03(2H,m),3.24(2H,s),3.46(2H, s),3.71～3.74(5H,m),7.49(2H,d),7.68(2H,d)

与参考例4同样操作获得以下参考例12的化合物。

参考例12

4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯盐酸盐

原料化合物：4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)374(M++1)

核磁共振谱(DMSO-d6,TMS内标)

δ:1.47(2H,m),1.79～1.81(2H,m),2.21～2.31(3H,m),2.89(4H,m), 3.34(4H,m),3.62(3H,s),3.71～3.73(2H,m),7.65(2H,d),7.88(2H,d), 9.28(2h,brs),9.43(2H,brs)

参考例13

将1.0g4-[[2-(4-氰基苯胺)乙基]氨基]-1-乙酸乙酯溶于10ml四氢呋喃和 10ml水的混合溶剂后，加入0.69ml乙二醛(40％水性)，于室温搅拌15小时。蒸 去溶剂后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机 层。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸去溶剂，获得粗结晶。用甲苯-己烷重结晶， 获得0.86g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯。

质谱分析值(m/z)：FAB371(M+H)+

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.28(3H,t),1.5～1.9(4H,m),2.1～2.4(3H,m),2.9～3.1(4H,m), 3.22(2H,s),3.46(2H,s),3.7～3.8(2H,m),4.19(2H,q),7.48(2H,d),7.69 (2H,d)

实施例1

将700mg羟胺一盐酸盐溶于100ml乙醇中，室温下在其中加入680mg乙醇 钠。5分钟后再加入2.2g(±)-顺-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二乙 酯，彻夜回流。浓缩反应液，再加水200ml，用300ml氯仿萃取。用硫酸钠干燥 后浓缩，再用硅胶柱谱法(洗脱液：氯仿：甲醇=5.0∶1～20∶1)精制，获 得1.5g(±)-顺-4-[4-(4-羟基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二乙酯。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)476(M++1)

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.24～1.28(6H,m),1.76～1.78(1H,m),2.06～2.11(1H,m),2.21～ 2.30(2H,m),2.55～2.75(7H,m),4.06～4.22(4H,m),4.80(2H,s),6.88(2H, d),7.51(2H,d)

实施例2

在3.0g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯中加入38ml乙 醇、0.90g羟胺一盐酸盐、1.64g三乙胺，加热回流3小时。在30℃左右滤取生 成的结晶，再用氯仿-乙醇重结晶，获得2.27g4-[4-(4-羟基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪 基]-1-乙酸乙酯。

元素分析值(C20H29N5O4)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    59.54    7.24    17.36

实验值    59.31    7.05    17.32

核磁共振谱(DMSO-d6,TMS内标)

δ:1.19(3H,t),1.39～1.48(2H,m),1.77～1.80(2H,m),2.16～2.21(2H, m),2.24～2.27(1H,m),2.83～2.89(4H,m),3.19(2H,s),3.28(2H,s),3.62 ～3.65(2H,m),4.08(2H,q),5.81(2H,s),7.34(2H,d),7.67(2H,d),9.64(1H, s)

与实施例1同样操作获得以下实施例3的化合物

实施例3

4-[4-(4-羟基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯

原料化合物：4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯

元素分析值(C19H27N5O4·0.25H2O)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    59.63    7.13    17.38

实验值    56.81    6.79    17.26

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.73～1.86(4H,m),2.22～2.28(2H,m),2.34～2.41(1H,m),2.87～ 2.89(2H,m),3.02～3.05(2H,m),3.25(2H,s),3.45(2H,s),3.62～3.65(2H, m),3.73(3H,s),4.83(2H,brs),7.32(2H,d),7.62(2H,d)

实施例4

将1.5g(±)-顺-4-[4-(4-羟基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二乙酯溶于 50ml 1N盐酸中，彻夜回流。反应液浓缩后，用ODS柱谱法(洗脱液：水～水： 甲醇=1∶1)精制，获得100mg(±)-顺-4-[4-(4-羟基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1-[(乙氧 基羰基)甲基]-3-乙酸的三盐酸盐。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)448(M++1)

核磁共振谱(DMSO-d6,TMS内标)

δ:1.18(3H,t),1.76(1H,m),1.98～2.01(1H,m),2.10～2.19(2H,m), 4.06(2H,q),5.62(2H,s),6.89(2H,d),7.51(2H,d),9.33(1H,s)

实施例5

将1.5g(±)-顺-4-[4-(4-羟基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二乙酯溶于 50ml 1N盐酸中，彻夜回流。反应液浓缩后，用ODS柱谱法(洗脱液：水)精制， 获得450mg(±)-顺-4-[4-(4-羟基脒基苯基)-1,3-二乙酸的三盐酸盐。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)420(M++1)

核磁共振谱(DMSO-d6,TMS内标)

δ:7.15(2H,d),7.71(2H,d),11.09(1H,s),

实施例6

将1.5g(±)-顺-4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸盐酸盐溶于150ml 二氯甲烷中，于室温下在其中加入氯代甲酸甲酯300mg和0.2N氢氧化钠水溶液 30ml，然后在室温下搅拌1小时。分离有机层，水洗2次后，用硫酸钠干燥，再 浓缩。残渣用硅胶柱谱法(洗脱液：氯仿：甲醇=50∶1)精制，获得850mg(±)- 顺-4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-二乙酸二乙酯。

质谱分析值(m/z)：FAB(Pos.)518(M++1)

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.24～1.28(6H,m),1.47～1.59(3H,m),1.77(1H,d),2.06～2.11(1H, m),2.21～2.30(2H,d),2.54～2.60(3H,m),2.63～2.71(4H,m),2.88～2.95 (2H,m),3.17(2H,q),3.28(4H,t),3.78(3H,s),4.06～4.19(4H,s),6.87(2H, d),7.81(2H,d)

与实施例6同样操作获得以下实施例7的化合物

实施例7

4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯

原料化合物：4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯

元素分析值(C22H31N5O5)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    59.31    7.01    15.72

实验值    59.02    7.03    15.63

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.28(3H,t),1.63～1.75(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H, m),2.33～2.41(1H,m),2.90～2.92(4H,m),3.01～3.04(2H,m),3.23(2H,s), 3.45(2H,s),3.69～3.72(2H,m),3.78(3H,s),4.19(2H,q),7.40(2H,d),7.90 (2H,d)

实施例8

将0.8g4-[4-(4-羟基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯溶于8ml水 中，在冰冷却下加入0.21g氢氧化锂一水合物，在冰冷却下搅拌30分钟后，加入 氯化铵饱和水溶液，浓缩后滤取生成的结晶，获得0.67g4-[4-(4-甲氧基羰基脒基 苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸。

元素分析值(C18H25N5O4.H2O)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    54.95    6.92    17.80

实验值    55.14    6.66    18.00

核磁共振谱(DMSO-d6+CF3COOD,TMS内标)

δ:2.11～2.14(2H,m),2.38(2H,m),3.17(2H,m),3.64～3.77(5H,m), 4.04～4.07(2H,m),4.1 8(4H,m),7.65(2H,d),7.83(2H,d)

与实施例6同样操作，获得以下实施例9和10的化合物。

实施例9

4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯

原料化合物：4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸甲酯一盐酸盐

元素分析值(C21H29N5O5-0.25H2O)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    57.85    6.82    16.06

实验值    57.70    6.60    16.20

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H,m),2.34 2.40(1H,m),2.89～2.92(2H,m),3.00～3.03(2H,m),3.24(2H,s),3.45(2H, s),3.70～3.72(2H,m),3.73(3H,s),3.78(3H,s),7.40(2H,d),7.90(2H,d)

实施例10

4-[4-(4-乙氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯

原料化合物：4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-乙酸乙酯一盐酸盐

元素分析值(C23H33N5O5·0.25H2O)

          C(％)    H(％)   N(％)

理论值    59.53    7.28    15.09

实验值    59.61    7.13    15.08

核磁共振谱(CDCl3,TMS内标)

δ:1.28(3H,t),1.35(3H,t),1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m), 2.23～2.28(2H,m),2.34～2.40(1H,m),2.90～2.92(2H,m),3.01～3.04(2H, m),3.23(2H,s),3.45(2H,s),3.70～3.73(2H,m),4.17～4.25(4H,m),7.43 (2H,d),7.91(2H,d)

上述实施例获得的化合物的活性结构式如表3和表4所示。

                  表3

                  表4


除了前述实施例之外，本发明的其他化合物如表5～表9所示。这些化合物
可利用上述制备方法及实施例中记载的合成路线和方法以及本领域普通技术人
员公知的制备方法进行合成，无需进行特别的实验。

                      表5

                                  表6

                              表7

                     表8

                          表9