基于聚乙烯醇的控释片剂及其制备

基于聚乙烯醇的控释片剂及其制备

本发明涉及在含有活性成分的药物制剂中特别是在形成具有难溶性API的无定形固体分散体的压制片剂中作为聚合物基质的具有改进的性质的粉末状聚乙烯醇。此外，本发明涉及具有受控释放的这样的组合物，以及制备这些制剂的方法及其用途。

技术领域

本文的术语“固体分散体”理解为是指无定形活性成分在聚合物基质中的分散体。优选地，无定形活性成分是分子分散地分布在聚合物基质中。在这种情况下，固体分散体是固溶体。

固体分散体定义为一种或多种活性成分在惰性固体基质中的分散体，并且可概括地分类为含有结晶态或无定形状态的药物物质的那些(Chiou W.L.,RiegelmanS.Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems；J.Pharm Sci.1971,60(9),1281–1301)。

为了在药物制剂中获得更一致的活性成分剂量率，当活性成分作为均匀的固体分散体或作为载体中的溶液存在时是有用的。含有结晶态的药物活性成分的固体分散体通过简单地降低表面张力、减少团聚(agglomeration)和改善活性物质的润湿性来提供溶出增强(Sinswat P.等人；Stabilizer choice for rapid dissolving high potencyitraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueoussolution；Int.J.of Pharmaceutics,(2005)302；113–124)。

虽然晶体系统比其无定形对应物更热力学稳定，但晶体结构必须在溶出过程中破坏(interrupt)(这需要能量)以产生固体分散体。术语“含有活性成分的固体分散体”是指药物在分子水平上溶出在基质或载体中。这种状态称为无定形固溶体，并可导致溶出速率和过饱和程度显著增加(DiNunzio J.C.等人III Amorphous compositions usingconcentration enhancing polymers for improved bioavailability ofitraconazole；Molecular Pharmaceutics(2008)；5(6):968–980)。

虽然这些系统具有几个优点，但由于分子迁移性(molecular mobility)和药物重结晶的倾向，可能存在物理不稳定性的问题。具有高玻璃化转变温度的聚合物载体似乎非常适合通过限制分子迁移性来稳定这些系统。

因此，固体分散体可通过许多方法产生，包括但不限于喷雾干燥、熔融挤出和热动力学配混。

虽然热熔挤出(HME)(一种熔融加工技术)已经在食品和塑料工业中使用了超过一个世纪，但它最近才在制药工业中被接受用于制备包含通过挤出加工的活性成分的制剂。现在，HME已被引入作为制药技术，并已成为众所周知的工艺，其具有连续且有效的加工、有限数量的工艺步骤、无溶剂工艺等优点。

在热熔挤出期间，将活性成分与赋形剂(例如聚合物和增塑剂)混合并包埋在其中。此外，将药物物质暴露于升高的温度一段时间。尽管各种因素可影响挤出物质的停留时间分布，但这些时间通常在1至2分钟范围内(Breitenbach J.,Melt extrusion:fromprocess to drug delivery technology.Eur J Pharm Biopharm.(2002),54,107–117)。

因此，作为用于(热)熔融挤出应用的载体，聚合物应具有合适的性质，如：热塑性，合适的玻璃化转变温度或熔点，在所需加工温度下的热稳定性，与活性成分没有意外的化学相互作用等。在本文中，聚乙烯醇(PVA)是作为药物活性成分的载体的优异的化合物，其适用于(热)熔融挤出。聚乙烯醇(PVA)是合成的水溶性聚合物，其具有优异的成膜性、粘合性和乳化性。它由聚乙酸乙烯酯制备，其中官能性乙酸酯基团部分或完全水解成醇官能团。随着水解程度的增加，聚合物在水性介质中的溶出度增加，但聚合物的结晶度也增加。除此之外，玻璃化转变温度根据其水解程度而变化。

在热熔挤出过程中，活性成分、热塑性赋形剂和其它功能性加工助剂的混合物在挤出机内加热和软化或熔融，并通过喷嘴挤出成不同的形式。可将所得挤出物切成小珠粒或研磨成细粉末。经研磨的挤出物粉末可与其它额外的赋形剂(例如粘合剂或崩解剂)一起压制用于压片，以使片剂的直接压制成为可能。

在该方法中，热塑性聚合物PVA可以与药物活性物质(API)和任选的惰性赋形剂和其他添加剂混合。将混合物进料至旋转螺杆，其将粉末输送到加热区，在加热区中将剪切力施加至混合物，使材料配混直至获得熔融物质。可以将具有固体分散的API的挤出物研磨成细粉并直接与其他赋形剂(例如粘合剂或崩解剂)压制成片剂。API在片剂的最终剂型中的溶出度可以得到改善。以这种方式，可以产生具有“受控释放”特性的片剂。根据组合物中的各种成分和它们的定量比例，可以制备具有活性成分的瞬时或缓释动力学的基于PVA的压制片剂的制剂。

本文的术语“受控释放”理解为意指药物(API)以期望的速率从片剂递送所需的时间长度。换句话说，这意味着活性成分(例如药物)以受控方式而不是即时地释放到其目标环境中。“缓释动力学”是随时间过去从片剂或胶囊溶出药物的机制，以使得其更慢和更稳定地释放到血流中，同时具有药物剂量必须以比相同药物的“即时释放(immediate-release)”制剂较不频繁的间隔(例如每天只需要一片或两片)服用的优点。

缓释的特征在于它不仅延长了作用，而且它试图在窗口内维持药物水平以避免施用后药物浓度的潜在危险峰值并使效率最大化。

另一方面，应理解为意指设计用于“瞬时释放”的制剂将药物从片剂或胶囊即时递送至环境以诱导其活性。例如，对于用于急性剧烈疼痛的药剂制剂，需要相应的释放概况(release profile)以实现快速缓解。这同样适用于胃病，在急性病例中应即时起作用。通常，“瞬时释放”制剂在非常短的时间内向环境即时提供包含的API，使得在30分钟后释放有效量的活性成分，并且在约60分钟后达到体液中的最大浓度。

取决于制剂的成分和性质，释放也可以在更短的时间内或稍长的时间内发生。然而，对于“瞬时释放”制剂而言，必要的是它们的作用通常持续最多几个小时并且必须在一天的过程中重新给药几次以获得持续效果。此外，“瞬时释放”制剂的剂量通常较低，以避免毒性情况，这可以是由于在施用相应的“瞬时释放”片剂或胶囊后不久API的快速和高水平释放而发生的。

US 5,456,923 A提供了一种制备固体分散体的方法，该方法克服了固体分散体的常规产生技术的缺点。该方法包括在产生固体分散体中使用双螺杆挤出机。据此，可以方便地制备固体分散体，而无需将药物和聚合物加热至其熔点或超过其熔点，并且不使用有机溶剂用于溶出两种组分，并且所得的固体分散体具有优异的性能特征。该方法要求保护一种天然或合成的并且可以用作原料的聚合物，其中聚合物的功能不会受到通过双螺杆挤出机的不利影响。

EP 2 105 130 A1描述了一种药物制剂，其包含固体分散体和外部聚合物，所述固体分散体具有嵌入聚合物中的无定形形式的活性物质，所述外部聚合物作为独立于固体分散体的重结晶抑制剂。外部聚合物被称为溶液稳定剂。活性物质应微溶或微微(lesssparingly)溶于水。据称热塑性聚合物作为药物载体以形成固体分散体。据称固体分散体是通过熔融挤出获得的。该方法包括熔融和混合聚合物和活性成分，冷却、研磨、与外部聚合物混合，以及制备药物制剂。据称熔融是在低于药物熔点的温度下进行的。还据称熔融在高于聚合物的Tg或熔点的温度下进行，但是比API的熔点低0.1-5℃。药物级PVA的熔点通常高于178℃，尽管玻璃化转变温度在40-45℃的范围内。

所解决的问题

实验表明，将挤出的PVA研磨成具有细颗粒的粉末是非常困难的，这进而是将PVA粉末直接压制成片剂以获得具有令人满意的硬度和低脆性的片剂的重要条件。

此外，先前的尝试已经表明，即使经研磨的PVA粉末具有看起来足够细以用于直接压制的颗粒，也需要添加一定量的粘合剂材料。这意味着，通常，必须加入片剂组合物的约50重量％的量的额外粘合剂。但这限制了每片的可能的药物负载效率，因为药物必须以PVA基质中的分散体的形式加入，其中作为功能性聚合物的PVA使得可以以所需的无定形状态配制结晶API。因此，期望的是能够提供相应的制剂，其能够在这样的压制片剂中实现更高的活性物质浓度。

其他问题涉及这些片剂的崩解特征。

众所周知，PVA是非常亲水的聚合物，其在水性介质中的压制片剂表面上形成凝胶层，这阻止了片剂的崩解。含有API和PVA的挤出分散体的相应片剂甚至比没有任何API的片剂更难崩解。收到的含有药物的片剂实际上并没有崩解。

用于改善崩解的经典化合物(例如(羧甲淀粉钠)或交联羧甲基纤维素钠)对PVA片剂的崩解性质没有影响。这意味着需要新的组合物来改善片剂的崩解。

这些包含PVA的片剂的另一个缺点是PVA片剂表面上的凝胶层阻止API的释放，并且可促进片剂核心内的API的重结晶，因为API在片剂内部经受超饱和状态。

通常，基于PVA分散体的片剂的崩解是非常缓慢的过程并且持续数小时并且有时持续超过48小时。因此，期望的是提供各种片剂组合物用于制备基于经研磨的PVA挤出物的片剂，其具有包含的药物的“受控释放动力学”(对于在可接受的时间内具有缓释特性的片剂制剂以及对于具有瞬时释放特性的那些)。

发明概述

令人惊讶的是，通过实验发现，对于片剂的直接压制，只有将具有PVA和API的挤出物冷冻研磨(cryo-milled)成粒度为≤200μm(d50)，优选在60至120μm(d50)的范围内，最优选在70至110μm(d50)的范围内的粉末，直接压制才是可行的。该经研磨的挤出物粉末显示出良好的流动性，这使得直接压片的过程变得容易。特别地，对于具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布的基于聚乙烯醇(PVA)的经研磨的挤出物粉末，发现了这些改进的性质。

满足所述条件的这些特定聚乙烯醇品级(grade)优选选自：PVA 2-98,PVA 3-80,PVA 3-83,PVA 3-85,PVA 3-88,PVA 3-98,PVA 4-85,PVA 4-88,PVA 4-98,PVA 5-74,PVA5-82,PVA 5-88,PVA 6-88,PVA 6-98,PVA 8-88,PVA 10-98,PVA 13-88,PVA 15-79,PVA15-99,PVA 18-88,PVA 20-98,PVA 23-88,PVA 26-80,PVA 26-88,PVA 28-99,PVA 30-75,PVA 30-92,PVA 30-98,PVA 32-80,PVA 32-88,PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88,PVA 4-88,PVA 5-74,PVA 5-88,PVA 8-88和PVA 18-88。

因此，PVA品级是本发明的主题，其适合作为HME的热塑性聚合物并且也适合于HME的下游配制工艺之一：直接压片。在本发明的一个实施方案中，如上所述的聚乙烯醇与至少一种活物成分一起均匀地挤出和研磨，由此该经研磨的粉末是储存和运输稳定的，并且显示出适合于直接压制的流动性并且导致足够强的压制后的片剂硬度。该粉末状组合物可包含至少一种选自粘合剂材料、用于降低PVA的浊点的盐、崩解剂、抗氧化剂、稳定剂、溶解度增强剂、pH控制剂和流动调节剂的添加剂。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的粉末状组合物是经研磨的挤出物粉末，其包含聚乙烯醇和任选地一种或多种其他赋形剂，其粒度在≤200μm(d50)的范围内，优选在60至120μm(d50)的范围内，最优选在70至110μm(d50)的范围内。特别地，它是包含聚乙烯醇和任选地一种或多种其他赋形剂的经研磨的粉末，其具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布。

因此，本发明还在于制备根据本发明的具有改进的用于直接压制片剂的性质的挤出物粉末的方法。所述制备压制片剂的方法或工艺的特征在于，将如上所表征的包含聚乙烯醇和API的成分的挤出物在研磨机中加工成细粉末，并且还在于然后将其直接压制成片剂用于受控释放溶出。

本发明的特别优点是所得的经研磨的挤出物粉末可以直接压制成片剂。此外，使用额外的压片赋形剂，片剂的释放动力学不仅可以实现API的瞬时释放而且可以实现缓释，这克服了基于PVA的压制片剂的溶出限制。根据本发明的方法包括以下步骤

a)将来自聚乙烯醇(PVA)和API的挤出物冷冻研磨成具有≤200μm(D50)的范围内，优选在60至120μm(D50)的范围内，最优选在70至110μm(D50)的范围内的粒度的粉末，

b)将该经研磨的粉末与至少一种活物成分和任选地与至少一种选自粘合剂材料、崩解剂、造孔剂、表面活性材料、抗氧化剂、稳定剂、溶解度增强剂、pH控制剂和流量调节剂的添加剂均匀混合，和

c)将该粉末状组合物均匀地进料到压片机中并将其直接压制成片剂。

如果在步骤a)中将基于聚乙烯醇(PVA)的挤出物研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布的粉末，即当施加具有药物级的固体聚乙烯醇(PVA)时，其特征在于具有≤40mPa.s的粘度(粘度在20℃DIN53015下对4％水溶液测量)，被研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布的粉末，则该方法可以特别好地进行。在这种情况下，非常特别优选的是使用聚乙烯醇(PVA)，其选自PVA 2-98,PVA 3-80,PVA 3-83,PVA3-85,PVA 3-88,PVA 3-98,PVA 4-85,PVA 4-88,PVA 4-98,PVA 5-74,PVA 5-82,PVA 5-88,PVA 6-88,PVA 6-98,PVA 8-88,PVA 10-98,PVA 13-88,PVA 15-99,PVA 18-88,PVA 20-98,PVA 23-88,PVA 26-80,PVA 26-88,PVA 28-99,PVA 30-75,PVA 30-92,PVA 30-98,PVA 32-80,PVA 32-88,PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88,PVA 4-88,PVA 5-74,PVA 5-88,PVA 8-88和PVA 18-88，其被研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布的粉末。

因此，来自PVA挤出物的直接压制的片剂形式(其特征如本文所公开，并且可通过本文表征的方法获得)是本发明的主题。通过提供这种直接压制的片剂，可以以简单的方式克服如上文所述的缺点。

发明详述

本发明涉及热熔挤出的下游配制工艺：从挤出物到压制片剂，其具有改进的基于聚乙烯醇(PVA)的微粉化挤出物粉末，并且由于其改进的性质，可以更好地直接压制成片剂。此外，本发明还涉及压制片剂的组合物及其用途，所述组合物能够提供包含聚乙烯醇作为载体基质的药物成分的受控释放(瞬时释放和缓释)动力学。

虽然下面详细讨论了本发明的各种实施方案的制造和使用，但是应该理解，本发明提供了比本文详细描述的更多可应用的发明概念。本文讨论的具体实施方案仅举例说明制造和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的范围。

为了便于理解本发明，下面定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关的领域中的普通技术人员所通常理解的含义。术语例如“一个”、“一种”和“该/所述”不旨在仅指单个实体，而是包括可以用于举例说明的特定实例的一般类别。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，但是除了在权利要求中所概述的之外，它们的使用不限制本发明。

如本文所用，术语“均匀熔体或混合物或形式”是指可通过挤出制成的源材料(其通过研磨和组合所选的筛分级分而制备)制备的各种组合物。

如本文所用，术语“异相的均匀复合物(heterogeneously homogeneouscomposite)”是指具有至少两种不同材料的材料组合物，所述材料均匀且一致地分布在整个体积中并且由一种或多种API和一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括预处理的PVA)制备成复合材料。

如本文所用，“生物利用度”是指药物在施用至身体后可由靶组织利用的程度的术语。不良的生物利用度是在药物组合物开发中遇到的一个重要问题，特别是含有不易溶出的活性成分的那些药物组合物。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在施用至人时通常不产生过敏或类似的不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的材料”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。

API(活物成分)可以以一种或多种药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂化物的形式存在。如本文所用，“药学上可接受的盐”理解为是指通过酸和碱的相互作用形成的化合物，其中酸的氢原子被碱的正离子替代。

如本文所用，“难溶性”是指具有意味着物质需要≥100ml的溶剂以溶解1g物质的溶解度。

多种施用途径可用于将API递送给有需要的患者。选择的特定途径取决于所选择的特定药物、患者的体重和年龄、以及效果所需的剂量。药物组合物可以方便地以单位剂型存在。适合根据本公开内容使用的API及其药学上可接受的盐、衍生物、类似物、前药和溶剂化物可以单独施用，但通常将与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。

可用于本发明公开的组合物和复合物中的赋形剂和佐剂(例如抗氧化剂)虽然可能以它们本身具有一些活性，但通常对于此应用被定义为增强有效成分的效率和/或功效的化合物。还可能的是在给定溶液中含有多于一种活性成分，使得形成的颗粒含有多于一种活性成分。

如上所述，赋形剂和佐剂可用于增强API溶出的功效和效率。

取决于所需的施用形式，可以将制剂设计成适合于本领域技术人员公知的不同释放模型，例如：即时、快速或延长释放，延迟释放或用于受控释放、缓释剂型或混合释放，包括用于一种或多种活物成分的两种或更多种释放概况、定时释放剂型、靶向释放剂型、脉冲释放剂型或其他释放形式。

本文公开的所得复合物或组合物还可以配制成显示经配制的水溶性差的药物的增强的溶出速率。

美国药典-国家处方集(United States Pharmacopeia-National Formulary)要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有85％至89％的水解百分比，以及500至5000的聚合度。聚合度(DM)由下式计算：

DM＝(摩尔质量)/((86)-(0,42(水解度)))

欧洲药典(European Pharmacopoeia)要求用于药物剂型的可接受的聚乙烯醇必须具有不大于280的酯化值和20,000至150,000的平均相对分子质量。水解百分比(H)可由以下等式计算：

H＝((100-(0,1535)(EV))/(100-(0,0749)(EV)))x100

其中EV是聚合物的酯化值。因此，根据欧洲药典专著(European Pharmacopoeiamonograph)，只有水解百分比大于72.2％的聚合物是可接受的。

如上文所述，市售的颗粒形式的聚乙烯醇具有差的流动行为，特别是如果它们的特征在于低粘度(在20℃下在4％水溶液中测量)时。因此，这些粉末没有连续的无故障流动。然而，后者是均匀进料以加工这种粉末材料的先决条件。

理论上，粉末(其颗粒形状是相当圆和球形的)通常具有最佳的流动行为。因此，过去已经尝试通过以球形颗粒合成来直接产生聚乙烯醇粉末。例如，从DE 38 11 201A已知一种通过悬浮聚合制备球形颗粒的方法。但是，该反应需要对反应条件进行特殊调整。此外，该反应必须进行水解反应。在具有不同粒度的情况下，难以实现聚合物颗粒的一致水解度。通过该方法，制备了粘度为80mPa.s或更高的聚乙烯醇粉末。

因此，对于与本发明的聚乙烯醇粉末相当的聚乙烯醇粉末的产生，该方法没有提供替代方案，特别是因为本文中PVA品级期望具有≤40mPa.s的粘度。

现在，已发现粘度为≤40mPa.s的聚乙烯醇品级也适合通过熔融挤出制造，只要它们如下文所公开进行预处理，以及药物活性成分在聚乙烯醇中的均匀分散的固溶体可以通过挤出产生，并且所接收的含有药物的PVA粉末可以无问题地进料到进料器中。

以这种方式，也可以将难溶物活性成分(来自BCS II类和IV类)与PVA均匀混合以构建固体分散体。此外，通过实验发现，具有≤40mPa.s粘度的不同水解度的PVA可通过熔融挤出与难溶性活性成分特别是与PVA(其符合欧洲药典专著的并且是水解程度大于72.2％的药学上可接受的PVA，以及尤其包括可由USP(85-89％的水解)或Ph.Eur(水解程度大于72,2％)药学上接受的PVA品级)均匀混合。这些PVA品质具有14,000g/mol至250,000g/mol的分子量。

根据本发明的微粉化组合物可包含与药学上可接受的PVA组合的至少一种生物活性成分，其与另一种药学上可接受的聚合物组合。这样的药学上可接受的聚合物还可以选自亲水性聚合物，并且可以是可以包含在本文公开的组合物中的一级或二级聚合物载体，并且包括聚乙二醇-聚丙二醇(例如POLOXAMERTM)、卡波姆、聚卡波非或壳聚糖，只要它们是自由流动的粉末并且是可挤出的聚合物。用于本发明的亲水性聚合物还可包括以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶如瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶或黄原胶和聚维酮。亲水性聚合物还包括聚环氧乙烷，羧甲基纤维素钠，羟乙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，羧基聚亚甲基，聚乙二醇，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚磷嗪，聚噁唑烷，聚(羟烷基羧酸)，海藻酸卡拉胶(carrageenate alginate)，卡波姆，海藻酸铵，海藻酸钠或其混合物。

通常，必须考虑到对于用作热熔挤出赋形剂的聚合物有特殊要求：

聚合物必须是热塑性的，必须具有合适的玻璃化转变温度和高的热稳定性。聚合物必须具有无毒性质并且必须具有高生物相容性等。因此，本文选择用于通过热熔挤出制备包含活性成分的制剂的药物级聚乙烯醇(PVA)是具有低粘度的那些。

此外，对于热熔挤出的下游制剂之一，优选直接压制的片剂，应将挤出物研磨成具有合适粒度和粒度分布的细粉末，以便使进料和直接压制可行以及以便获得片剂，其可以提供所需的受控释放动力学，尤其是瞬时或缓释。

聚乙烯醇(PVA)是合成的聚合物，其通过乙酸乙烯酯的聚合和所得酯化聚合物的部分水解来产生。如上所述，聚乙烯醇的化学和物理性质，例如粘度、溶解度、热性质等，很大程度上取决于其聚合度、PVA聚合物的链长和水解度。

PVA可用于产生用于各种施用方式的不同制剂，以各种疾病。因此，PVA以广泛多种药物剂型加工，包括眼用、透皮、局部和尤其是口服应用形式。

如上文所述，对于固体剂型的成功工业加工，包括步骤

1)挤出过程

2)研磨过程

3)直接压制成片剂的过程

必须的是在挤出机、研磨机和压片机中可以进行一致的连续计量。

现在通过实验发现，对于直接压制，经研磨的挤出物必须具有合适的颗粒特征，包括合适的粒度以及可流动性或流动性。还发现，如上文表征的经挤出和研磨的药物级聚乙烯醇粉末(其粒度在≤200μm(d50)的范围内，优选在60-120μm(d50)的范围内，最优选在70-110μm(d50)的范围内)显示出改进的直接压制可行性。

特别地，当粒度分布在d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的范围内时，即当应用特征在于具有≤40mPa.s的粘度(粘度在20℃DIN 53015下对4％水溶液测量)的具有药物级的固体聚乙烯醇(PVA)时，这些粉末表现出改进的直接压制可行性。在这种情况下，非常特别优选的是使用具有药物级的聚乙烯醇(PVA)，其选自PVA 2-98,PVA 3-80,PVA 3-83,PVA 3-85,PVA 3-88,PVA 3-98,PVA 4-85,PVA 4-88,PVA 4-98,PVA 5-74,PVA 5-82,PVA 5-88,PVA 6-88,PVA 6-98,PVA 8-88,PVA10-98,PVA 13-88,PVA 15-99,PVA 18-88,PVA 20-98,PVA 23-88,PVA 26-80,PVA 26-88,PVA 28-99,PVA 30-75,PVA 30-92,PVA 30-98,PVA 32-88,PVA 40-88，最优选选自：PVA 3-88,PVA 4-88,PVA 5-74,PVA 5-88,PVA 8-88和PVA 18-88，其与API挤出并进一步被研磨成具有d10＝20±10μm、d20＝40±10μm、d50＝90±30μm、d90＝200±30μm、d99＝300±50μm的粒度分布的粉末。

包含大于约200μm(d50)范围的颗粒的经研磨的挤出物粉末不能被压制成足够硬的片剂，即使使用额外的粘合剂材料也不能。

通过实验还发现，需要按重量计0％-15％(但不限于0％-15％)的粘合剂材料以改善压制片剂的硬度和脆性。在PVA挤出物的情况下，粘合剂材料还可以以高达50％的量添加，以使直接压制可行。

众所周知，PVA片剂表面上的凝胶层阻止了API的释放，并且可能促进片剂内API的重结晶，因为API在片剂内部经受超饱和状态。经典的崩解剂如(羧甲淀粉钠)或交联羧甲基纤维素钠对PVA片剂的崩解性能没有影响。基于PVA的片剂通常非常缓慢地崩解数小时，因此它们提供超级持续的溶出释放动力学。

令人惊讶的是，可以提供片剂组合物来解决上述问题：

1.基于经研磨的PVA/API挤出物(片剂中约50-85％的挤出物，这使得片剂的高API负载成为可能)。

至少含有粘合剂材料(例如微晶纤维素)作为0-15％的粘合剂，以获得优异的片剂硬度或强度。但粘合剂材料的量不限于0％-15％。在PVA的情况下，可以添加高达50％的粘合剂材料以使直接压制可行。

2.含有无机盐(例如KHCO3或NaCl)以降低片剂中PVA的浊点，以破坏PVA的水凝胶层并使片剂崩解成为可能(0-30％)。

4.含有0-30％的造孔剂(例如乳糖)。

5.含有0-15％的崩解调节剂(例如CL-F，交联羧甲基纤维素钠，XL-10)。

新的片剂组合物使得基于挤出物PVA粉末的片剂的崩解从不可能变成可能，可以保护API免于重结晶并且提供API的受控释放(瞬时释放和缓释)动力学。

实施例

即使没有任何进一步的解释，也假设本领域技术人员可以在其最广泛的范围内使用以上描述。因此，优选的实施方案和实施例仅被视为描述性的，但不以任何方式限制本公开内容。

为了更好地理解和说明，下面给出了在本发明的保护范围内的实施例。这些实施例还用于举例说明可能的变化。

上文和下文提及的所有申请、专利和出版物的完整公开内容通过引用并入在本申请中，并且在有疑问的情况下应用于澄清。

不言而喻的是，在给出的实施例中以及在说明书的其余部分中，组合物中存在的组分的引用的百分比数据总是总计为100％而不是更多。给定温度以℃为单位。

现在，为了进行以下实验，将具有PVA和API的挤出物在不同的研磨条件下冷冻研磨成三种装料(方法的定义如下)，以获得不同粒度和颗粒分布的挤出物粉末：

装料1：粒度在100μm(d50)范围内

装料2：粒度在约200μm(d50)范围内

装料3：粒度在350μm(d50)范围内

在研磨之前，将PVA以20-60重量％的量在有或没有另外的增塑剂的情况下与活性成分物理共混。在合适的条件下(取决于API)挤出混合物并冷冻研磨成细粉末，将其就流动性、均质性和直接压制成片剂的可行性进行表征。

对所得数据的分析表明，冷冻研磨的PVA粉末具有平均粒度≤100μm并且颗粒分布如下表所示的颗粒：

其是压制成片剂的最适合的粉末。与其它赋形剂如粘合剂材料或崩解剂的掺合混合物也是均质的，并且具有良好的流动性以进料到压片机。大于200μm(d50)的挤出物粉末难以被压制成足够硬的片剂，并且片剂的均质性也是一个问题。

方法和材料

1.原材料和制造方法

1.1材料

原材料：

·聚乙烯醇4-88，赋形剂exp Ph Eur,USP,JPE,ArticleNo.1.41350,Merck KGaA,Darmstadt,Germany

·吲哚美辛，活性成分，Sigma，17378-100G

·伊曲康唑，活性成分，Selectchemie，AG，Germany

·微晶纤维素(MCC)，102Premium,Ph.Eur.,NF,JP,JRS PharmaRosenberg,Germany

·硬脂酸镁，LUB MST,EMPROVE exp Ph Eur,BP,JP,NF,FCC 1.00663,Merck KGaA,Darmstadt,Germany

·乳糖BASF,Ludwigshafen,Germany

·二氧化硅，EMPROVE exp,Nr.1.13126Merck KGaA,Darmstadt,Germany

KHCO3,Merck KGaA,Darmstadt,Germany

NaCl,Merck KGaA,Darmstadt,Germany

CL-F,BASF,Ludwigshafen,Germany

1.2实验和表征方法

1.2.1挤出工艺

设备：

·用于热熔挤出的组合物的物理共混，包括活性成分：Shaker-Mixer

Mini-Compounder(KETSE 12/36D)

Pelletizer

·使用Shaker-Mixer均匀共混PVA和活性成分的混合物(聚合物和活性成分的浓度取决于它们的类型和物理性质)。然后将混合物装入挤出机中，其具有良好设计的挤出参数，例如进料速率、螺杆设计、螺杆速度、挤出温度等。这些参数的设置还取决于聚合物和活性成分的类型和物理性质。用Pelletizer将挤出物切成1-3mm的小珠粒。

1.2.2研磨工艺

·实验室设备：Ultra-Zentrifugalmühle ZM 200 200-240V,50/60Hz

按比例扩展设备：用于挤出物研磨的研磨设备：aeroplex螺旋喷射研磨(aeroplexspiral jet mill,)，200型AS Hosokawa Alpine，奥格斯堡，Germany

研磨条件：使用液氮作为冷研磨。凭经验特别是通过改变研磨温度来产生所需的粒度，以控制PVA的粒度。改变研磨条件直至获得所需的粒度。

表1：3组的冷冻研磨方法

组 筛分类型 旋转速度 A 0.35mm 18000rpm B 1.00mm 18000rpm C 1.00mm 10000rpm

每组粒度和分布的目标：

A组：挤出物粒度→≤100μm(d50)

B组：挤出物粒度→约200μm(d50)

C组：挤出物粒度→约350μm(d50)

粒度和分布分析

粒度测定通过激光衍射用干燥分散体进行：使用分散Scirocco 2000的Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，UK)，规定在1、2和3巴的背压下；评价Fraunhofer；分散剂RI：1000，遮蔽限度(obscuration limit)：0.1-10.0％，托盘类型：通用，背景时间：7500msec，测量时间：7500msec，根据ISO 13320-1、技术手册的细节和设备制造商的说明书实施；信息以Vol-％计。

休止角(DIN ISO 4324)

休止角给出关于经研磨的挤出物例如在压片机中的流动性的信息。首先，你必须调整圆盘(其上有支架)。为了设置设备，按照图片进行操作。之后，你可以将粉末填入玻璃漏斗(三分之二)。

注意：确保漏斗下方的挡板关闭！

现在你可以开始打开挡板，并让粉末滴入玻璃漏斗下方的透明塑料容器中。如有必要，使用搅拌器！当粉末位于塑料容器的环绕(wraparound)边缘时，关闭挡板并测量锥体的高度。将其重复五次。

夯实密度(tamped density)的数学公式：

1.2.3直接压制工艺

实验室设备：手压式压片机(Fa.)。片剂具有不同的尺寸：

500mg片剂→冲头，圆形，平坦，刻面(facet)

1000mg片剂→冲头，圆形，平坦，刻面，雕刻

·测试的挤压力从5kN到30kN

按比例扩展设备：Romaco Kilian(STYL’ONE；类型：进化)：

1000毫克椭圆形(oblong)片剂，毫米冲头，雕刻

·测试的挤压力从5kN到40kN

片剂硬度、-平均、-重量和片剂重量：

·对于较小批次(5片)，在“Tablet Tester 8M Dr.Schleuniger,Pharmatron”上测试片剂硬度。测量在工艺当天(过程中控制)和产生后一天进行。(Erweka Multicheck5.1的平衡(balance)：Sartorius CPA 64)

·对于按比例扩展测试，在“Erweka Multicheck 5.1(Fa.Erweka，Germany)”上测试20片。

1.2.4溶出

对于实时溶出性能，我们使用以下设备：

系统1：

Sotax AT 7在线/离线

Pumpe CY-7-50

Fraktionssammler:C613 14Kanal 3Wege Ventilbalken für

Agilent 8453光度计

系统2

Sotax AT 7在线/离线

Pumpe CP 7-35

Fraktionssammler:C 613 14Kanal 3Wege Ventilbalken für Vials

光度计Analytik Jena Specord 200plus

2.结果

2.1粒度和分布

具有这种粒度分布的经研磨的挤出物粉末的特征在于最大至100微米的粒度与其体积百分比的对数坐标图：

表2：具有30％伊曲康唑和70％PVA的经研磨的挤出物的粒度和分布

2.2流动性

如果将如上所表征的挤出物粉末(A组，B组和C组)相互比较，则流动性存在差异，并且如果将不同的挤出物粉末与API(活物成分)混合，则对流动性有额外的影响，使得有和没有API的混合物之间的流动性不同。

2.3直接压制的可行性

2.3.1颗粒性质与片剂硬度之间的关系

通过这个压制实验，我们发现d50≤100μm(A组)的经研磨的挤出物可以容易地压制成足够硬的片剂：低于10KN的压制力可以实现125N的硬度，并且低于20KN的压制力可以实现290N的硬度。如果经研磨的挤出物颗粒大于200μm(d50)，它也可以被压制成片剂但片剂的硬度不够强。

表3：由具有不同粒度和分布的粉末制备的片剂性质：

(*片剂的性质取决于片剂形式和片剂的组成，即使是相同类型和量的经研磨的挤出物。该表中模型测试片剂的组成：15mm，圆形；50％经研磨的挤出物，10％微晶纤维素，16％NaCl，17.5％乳糖，0.5％硬脂酸镁，1.0％二氧化硅和5％Polyplasdone XL)

2.3.2粘合剂材料浓度与片剂硬度之间的关系

我们评估了在基于PVA的挤出物的情况下，随着MCC浓度增加至15％，挤出物的硬度将得到改善。如果MCC增加到超过15％(例如20％)，片剂硬度没有改善，甚至比15％MCC更差。

图1：经研磨的粉末组A的片剂强度(具有30％API，d50＝100μm)，片剂形式：19mm/椭圆形；片剂组成：具有不同浓度的MCC(VIVAPUR TYPE102)，其余为经研磨的挤出物。

2.3.3压制力与片剂硬度之间的关系

图2a：压制力和片剂硬度之间的关系(片剂组成：75％挤出物粉末组A，15％粘合剂材料，10％造孔剂)(硬度[kN]对压制力[kN])

图2b：照片(1)：19mm/椭圆形片剂

2.3.4片剂形式与片剂硬度之间的关系

表4：压制力和片剂直径对片剂硬度的影响(片剂组成：来自组A的85％挤出物粉末，13.5％VIVAPUR TYPE 102，1％SiO2，0.5％Parteck LUB Mst)

片剂直径 强度(10KN) 强度(20KN) 强度(30KN) 11mm/圆形 302±4N 461±17N 506±25N 15mm/圆形 226±13N 411±16N 527±21N

图2c：显示了表4中公开的相应的11mm/圆形片剂的照片(2)

2.4具有模型API的压制片剂的溶出

2.4.1缓释片剂

组合物实施例1：

表5：用于缓释的片剂组合物1

图3：伊曲康唑片剂的缓释(药物释放(％)对时间(分钟))

组合物实施例2：

表6：用于缓释的片剂组合物2

图4：吲哚美辛片剂的缓释(溶出度％对时间(分钟))

2.4.2瞬时释放片剂

组合物实施例1(不含MCC)：

表7：用于瞬时释放的片剂组合物1

图5a：显示具有50％PVA/API挤出物(不含MCC)的瞬时释放片剂的溶出度

图5b：显示基于PVA和伊曲康唑挤出物的压制片剂的照片(3)。

组合物实施例2：

表8：用于瞬时释放的片剂组合物2

图6：显示具有50％PVA/API挤出物(含MCC)的瞬时释放片剂的溶出度

2.5总结

所研究的粉末和组合物的优点：

1.将挤出的PVA/API研磨成最佳粒度和分布的方法。

2.经研磨的PVA/API挤出物的最佳粒度和分布的好处：优异的流动性和直接片剂压制的可行性以及优异的片剂硬度

3.定义的具有优化的粒度和分布(d50约100μm)的最佳微晶纤维素(MCC)类型是用于基于PVA的经研磨的挤出物的最佳粘合剂材料

4.MCC的最佳浓度，以改善片剂的硬度

5.可以实现最终片剂的受控释放溶出动力学。