基于氧化硅的材料用于生物活性剂的改进释放的用途

基于氧化硅的材料用于生物活性剂的改进释放的用途

近年来有序的多孔材料作为药物递送系统的应用已经越来越多地 被研究。这种材料中中孔的二氧化硅特别令人感兴趣。

使用中孔二氧化硅用于药物递送系统制剂的一种主要途径是增加 水溶性差的或水不溶性活物成分的溶出率。水溶性差的或不溶性 活物成分由于它们在胃肠液如胃液和肠液中的低溶解性导致不完 全吸收通常具有非常低的生物利用度。使用中孔二氧化硅用于药物递 送系统的原理是增加水溶性差的或水不溶性活物成分的溶出率并 藉此改善它们的生物利用度。此外，就晶体活物成分而言，中孔 二氧化硅可用于产生活物成分的过饱和现象。更进一步地，中孔 二氧化硅可用于稳定这种过饱和状态使活物成分不沉淀。

已经被广泛地研究的中孔材料是有序的二氧化硅如MCM-41和 SBA-15。这些有序的材料显示其中均一尺寸的中孔有规律地排列的结 构。

Zhao等首次描述了SBA-15，是基于两亲性嵌段共聚物六边形排 列的模板程序(procedure)的结果(D.Y.Zhao等：Triblock copolymer  syntheses of mesoporous silica with periodic 50to 300angstrom pores, Science 279(1998)548-552)。MCM-41通过长链烷基铵表面活性剂 分子的模板作用获得(J.S.Beck等：A new family of mesoporous  molecular sieves prepared with liquid-crystal templates,J.Am.Chem. Soc.114(1992)10834-10843)。典型地，MCM-41孔径在2至6nm 之间变化，而SBA-15在4至13nm之间变化。除明确定义的中孔系 统之外，SBA-15具有由微孔构成的补充孔系统(孔径尺寸＜2nm)。 这些微孔位于相邻中孔之间的壁内且不跨过壁；因此，它们构成死端 (dead end)孔隙(J.S.Beck等：A new family of mesoporous molecular  sieves prepared with liquid-crystal templates,J.Am.Chem.Soc.114 (1992)10834-10843)。

Vallet-Regi等是最早探究这些材料的药物释放特性的研究组之 一，试图用MCM-41作为载体延长布洛芬的释放(M.Vallet-Regi等： A new property of MCM-41:drug delivery system,Chem.Mater.13 (2001)308-311)。药物自中孔二氧化硅载体中的释放动力学依赖于 若干材料特性包括孔径尺寸(P.Horcajada等：Influence of pore size of  MCM-41matrices on drug delivery rate,Microporous Mesoporous  Mater.68(2004)105-109)、孔隙连通性(J.Andersson等：Influences  of material characteristics on ibuprofen drug loading and release  profiles from ordered micro-and mesoporous silica matrices,Chem. Mater.16(2004)4160-4167)和二氧化硅表面的化学组成(B.Munoz 等：MCM-41organic modification as drug delivery rate regulator, Chem.Mater.15(2003)500-503)。

在用疏水性基团官能化之后，有序的中孔二氧化硅还用于药物递 送。

Doadrio等描述了与非官能化的材料相比，在用辛基甲氧基甲硅 烷(C8)官能化之后万古霉素自SBA-15中降低的释放动力学，自 0.890min-1/2降至0.068min-1/2(A.L.Doadrio等：A rational  explanation of the vancomycin release from SBA-15and its  derivatives by molecular modeling,Microporous Mesoporous Mater. 132(2010)559-566)。Doadrio等进一步描述了用C8和C18官能化 的SBA-15中红霉素的释放并观察到释放速度随疏水性-CH2-部分的 总数(population)的增加而降低(A.L.Doadrio等：functionalized of  mesoporous materials with long and can change as strategy for  controlling drug delivery pattern,J.Mater.Chem.16(2006) 462-466)。Izquierdo-Barba等研究了用C8和C18改性的具有3.6和 5.7nm孔径尺寸的有序中孔材料MCM-48和LP-Ia3d中红霉素和布洛 芬的释放，并观察到当材料的表面被改性时递送速率降低(I. Izquierdo-Barba等：Release evaluation of drugs from ordered  three-dimensional silica structures,Eur J Pharm Sci 26(2006) 365-373)。Qu等证明了卡托普利的释放速度随着MCM-41的C1硅 烷化程度的增加而降低(F.Qu等：Effective controlled release of  captopril by silylation of mesoporous of MCM-41,ChemPhysChem.7 (2006)400-406)。

等描述了作为聚合物系统的替代方法的由具有有机 基团的二氧化硅混合凝胶(hybrid gels)构成的药物-载体系统，其中 药物分子嵌入在有序的中孔系统中。在由原硅酸四乙酯(TEOS)和 提供甲基或丙基官能化的单体前体的溶胶-凝胶合成的过程中将药物 潘生丁(persantin)原位掺入二氧化硅混合凝胶中。释放实验显示随 着甲基或丙基官能化的数量增加药物释放受到抑制(A.等：Drug release from self-assembled inorganic-organic hybrid gels  and gated porosity detected by positron annihilation lifetime  spectroscopy,Chem.Mater.18(2006)664-672)。描述了双模二氧化 硅系统为有序硅胶的替代物。然而，孔隙的建立强烈地依赖于药物的 性质，以致该材料的合成必须单独地适用每种药物和使其最佳化，导 致这种系统的低灵活性(flexibility)。

US 6207098B1公开了制备具有中孔和大孔的二氧化硅的方法及 其用不同基团包括疏水性基团C18-、C8-烷基、丁基、苯基的官能化 和这种材料在谱中的应用。US 7648761B2公开了具有中孔和大孔 的二氧化硅衬里(clad)模制及其用不同聚合物包括疏水性聚合物的 包衣，其应用于谱中。这些文献中、或任何后者的专利中没有任何 文献，教导这种材料用于递送生物活性剂的应用。

Shi等描述了中孔二氧化硅微粒(该微粒除中孔之外还含有大孔) 的合成、及其通过与十八烷基共价键合的官能化以及这种材料用于液 相谱应用的用途(Z.G.Shi等：Synthesis and characterization of  hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores  and tunable mesopores,Micropor.Mesopor.Mater.116(2008) 701-704。为了提供微粒中的大孔隙度将溶胶-凝胶转变和相分离技术 与乳化法结合。Shi等没有教导十八烷基官能化的材料用于递送生物 活性剂的应用。

已经发现如果二氧化硅材料含有中孔和大孔且它通过提供疏水性 表面性质的聚合物的包衣被官能化，则二氧化硅材料提供用于生物活 性剂改进释放的有用工具。因此，本发明涉及基于复合氧化硅的材料 用于生物活性剂的改进释放的用途，其中基于复合氧化硅的材料为基 本上无定形的氧化硅材料，其含大孔和中孔且其用聚合物包衣以提供 疏水性表面性质。在本申请的含义范围内术语“包衣”将指聚合物粘 附于基于氧化硅的材料上，藉此在形成共价键或不形成共价键的情况 下产生这种对基于氧化硅的材料的粘附。该基于氧化硅的材料可通过 采用下文中描述的包衣加工进行“包衣”。

有利地这种材料

·在其合成中不使用生物活性剂而提供，因此就其用于各种生物 活性剂的改进释放的应用而言是灵活的；

·可容易地通过本领域已知的适宜技术装载生物活性剂，例如， 通过其从在适宜的溶剂中的溶液中吸附或通过湿浸渍；

·提供较好的中孔的可进入性用于装载生物活性剂、和由于大孔 的存在而释放生物活性剂；

·可以不同级别的中孔率和/或微孔率、其不同的烃部分及级别而 提供，使得可提供许多具有不同释放特性的不同材料。

本申请中所使用的术语“复合材料”指由两种具有不同化学和物 理性质的组成物质制成的材料，其以层状方式排列并在最终的结构中 保持分离和独特。在这种复合材料中一种组成物质构成基质材料，其 被另一种与基质材料相比具有不同化学和物理性质的组成物质以层状 方式覆盖。术语复合材料包括其中基质材料的整个表面被覆盖的材料、 以及其中基质组成物质的表面仅被另一种组成物质部分覆盖的材料。 表面的包覆程度的变化提供其物理性质变化的有用工具因此针对生物 活性剂的特定需求来调整改良的释放特性。

本申请中所使用的术语“基于氧化硅的复合材料”指含有作为基 质组成物质的氧化硅材料的复合材料，其中基质组成物质被提供一层 另一种材料。在适宜的基于氧化硅的复合材料中基质组成物质的表面 被不同材料覆盖至0.1至10μmol/m²、优选0.1至4μmol/m²、更优选 0.1至3μmol/m²的程度。

本申请中所使用的术语“生物活性剂”指能在生物系统例如活细 胞、组织、器官、和生物(being)中激发响应的任何试剂。生物活性 剂可包括天然的和/或合成的试剂。优选地生物活性剂为剂，即用 于疾病的、治愈、预防、或诊断的试剂或用于在其它方面增强身 体的或精神的健康的试剂。生物活性剂优选的实例为药物、维生素或 矿物质。就其活性而言生物活性剂可以是例如起作用控制或预防感染 或炎症、增强细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长、充当镇痛药、促 进抗细胞附着或增强骨生长连同其它功能的试剂。其它适宜的生物活 性剂可包括抗病毒剂、激素、抗体、或性蛋白。还有其它生物活 性剂包括前药，其为当给药时为非生物活性但在施用于受试者时通过 代谢或其它机制转变为生物活性剂的试剂。

本申请中所使用的术语“改进释放”指在递送系统或其一部分与 液体介质接触时生物活性剂从递送系统或其一部分的释放与生物活性 剂从常规的即释制剂中的释放不同，其中该释放主要受液体介质中生 物活性剂的溶解性控制。因此，改进释放包括但不限于加速释放(即 增加的溶出率)、持续-释放、延长释放、缓慢释放、延迟释放等。

本申请中所使用的术语“无定形的”指没有大范围有序的材料， 尽管几乎所有的材料在某种程度上至少在局部规模是有结构的。已经 用于描述这些材料的替代术语是“X射线冷漠的(indifferent)”。例 如，硅胶的微结构由10-25nm密集的无定形二氧化硅微粒构成，其中 多孔性由微粒之间的空隙产生。由于在这些材料中没有大范围的有序， 因而孔径尺寸倾向于在相当大的范围内分布。这种有序的缺乏在X射 线衍射图中表明了它自己，这显示为没有独特的峰但仅有延伸晕(S. Petit,G.Coquerel:“The amorphous state”259-286R.Hilfiker “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”,Wiley-VCH 2006。

本申请中所使用的术语“疏水性表面”指可被水湿润的表面，这 通过与水的接触角大于等于70°、更典型地大于等于90°来证明，其中 与水的接触角通过传统的图像分析法来测量，即通过将水滴在25℃下 置于底物上、对小滴摄影、和测量在摄影图像中显示的接触角来测量。 可替代的是证明表面疏水性的证据也可由动态蒸汽吸附(Dynamic  Vapor Sorption)测量提供(DVS,S.M.Reutzel-Edens,A.W.Newman: “Physical Characterization of Hygroscopicity in Pharmaceutical  Solids”,235-258R.Hilfiker“Polymorphism in the Pharmaceutical  Industry”,Wiley-VCH 2006)。对于这种包衣的、疏水性物质，在所 定义的相对湿度下(例如于25℃或40℃在10-90％r.h.的范围内) 的水蒸气吸附与各种未经包衣的材料相比将较低(例如在40％r.h.和 25℃下未经包衣的材料的1.5％的水蒸气吸附与在40％r.h.和25℃下包 衣材料的1.0％的水蒸气吸附相比将证明包衣材料疏水性更强)。

通过疏水性聚合物包衣的表面覆盖率按照E.Calleri等的描述采 用下面的公式计算：

表面覆盖率[μmol/m²]＝1/SBET*106/((1201,1*(a/Pc-M))

其中

SBET为基于BET表面积测量的比表面

a为硅烷化基团中的C-原子数

Pc为通过元素分析测量的碳含量

M为硅烷化基团摩尔质量。

(E.Calleri等：Evaluation of a monolithic epoxy silica support  for penicillin G acylase immobilization,Journal of Chromatography  A,1031(2004)93-100)

根据本发明合适的实施方案使用基于复合氧化硅的材料，其中大 孔具有＞100nm的直径，且中孔具有范围在2至100nm内、优选范围 在4-100nm内、更优选范围在6-50nm内的孔径尺寸。因此，本发明 还涉及基于复合氧化硅的材料用于生物活性剂改进释放的应用，其中 大孔具有＞100nm的平均值直径，且中孔具有范围在2至100nm内、 优选范围在4-100nm内、更优选范围在6-50nm内的孔径尺寸。

大孔和中孔在材料中以这样的方式使得大孔建立整个材料的框架 结构而中孔位于这种框架的表面。这种排列允许中孔的良好的可进入 性并为生物活性剂的装载和释放提供特别适宜的基础。

用于生物活性剂改进释放的基于复合氧化物的材料可以是整体或 微粒的形式。

本申请中所使用的术语“整体”指具有大于1mm和最大约10cm 尺寸的以一个单一单元、块或对象(object)建立的主体(body)。 它可具有各种形状，如棒或膜或其片。例如它可以是直径大于1mm 且长度大于1mm整体的棒，或其切片。优选地整体为直径大于1mm 至50mm且长度1mm至200mm、特别优选为5mm至150mm的棒， 或直径为1mm至50mm且长度为1mm至50mm、特别优选1mm至 25mm的其切片。棒的切片可通过适宜的切削技术例如锯切来制备。

本申请中所使用的术语“微粒”指具有最大1mm尺寸的固体微 粒材料。微粒可具有规则的形状，如球、或不规则的形状。根据本申 请的目的可以使用不同尺寸的微粒如具有范围在10nm至100nm之 间、尤其在50nm至100nm之间的尺寸的纳米粒材料，具有范围在 100nm至100μm之间的尺寸的微粒材料或具有范围在100μm至1mm 之间的尺寸的大颗粒材料。

根据本发明的优选实施方案用于生物活性剂改进释放的基于复合 氧化硅的材料以微粒的形式存在，其中微粒具有0.5μm至500μm的平 均直径。因此，本发明的其它目的涉及基于复合氧化硅的材料用于生 物活性剂改进释放的应用，其中微粒具有0.5μm至500μm的平均直径。

平均粒度直径和粒度分布采用可得自Malvern Instruments的激 光衍射仪器“Mastersizer 2000”测量。微粒通过超声处理悬浮在含一 些乙醇和用于在测量前更好湿润的分散剂的水溶液中。测量以在分散 液中的一定粒子浓度于室温在水中进行，其中在激光衍射仪器中的不 透光度通常为约10-15％。

根据本发明合适的实施方案基于复合氧化硅的材料用于水溶性差 的生物活性剂，因此术语“水溶性差的”应理解为包括在25℃下测量 时在水中的溶解度低于10mg/ml的任何生物活性剂。优选地生物活性 剂具有在约0.0001mg/ml至约5mg/ml的范围内的溶解度，特别优选 具有＜1mg/ml的溶解度。因此，本发明还涉及复合氧化硅材料用于生 物活性剂改进释放的应用，其中生物活性剂具有＜约10mg/ml、优选 约0.0001mg/ml至约5mg/ml、更优选＜1mg/ml的水溶解度，各自在 25℃下测量。

可用于本发明中的生物活性剂，优选可分类属于生物药学分类系 统(Biopharmaceutical Classification System)的II类或IV类，且优 选具有在室温和生理pH下低于约2.5mg/ml、甚至0.0001至1mg/ml (即按照美国药典中定义的“极微溶性”)、甚至低于0.1mg/ml(即 按照美国药典中定义的“实际上不溶的”)的水溶解度。这种药物的 非限制性实例包括例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、尼莫地平、氟芬那酸、呋 塞米、甲芬那酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、尼地平、伊曲康 唑、沙康唑、曲格列酮、哌唑嗪、阿托伐醌、达那唑、格列本脲、灰 黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、醋酸己脲、ajamaline、 苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、氯 贝丁酯、、双香豆素、洋地黄毒苷、乙苯妥英、格鲁米特、氢 化可的松、氢氟噻嗪、二氢奎宁、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普 生、凯林、硝西泮、呋喃妥因、安乃近、奥沙西泮、、保泰松、 苯妥英、泼尼松龙、泼尼松、利舍平、螺内酯、磺胺苯酰、磺胺地索 辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧嗪、琥珀磺胺噻唑、磺胺 甲二唑、磺胺甲噁唑(还与甲氧苄啶混合)、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、 磺胺异噁唑、舒必利、睾酮和二氨基嘧啶类。适宜的二氨基嘧啶类的 实例非限制性地包括，2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶(称为 甲氧苄啶)、2,4-二氨基-5-(3,4-二甲氧基苄基)嘧啶(称为二氨藜芦啶)、 2,4二氨基-5-(3,4,6-三甲氧基苄基)嘧啶、2,4-二氨基-5-(2-甲基-4,5-二 甲氧基苄基)嘧啶(称为奥美普林)、2,4-二氨基-5-(3,4-二甲氧-5-溴苄 基)嘧啶、和2,4-二氨基-5-(4-氯-苯基)-6-乙基嘧啶(称为乙胺嘧啶)。 根据G.Amidon等在Pharm.Res.(1995)12:413-420中的描述上述 药物被认为是属于生物药学分类系统(Biopharmaceutical  Classification System)的II类(溶解性差，高渗透性)或IV类(溶 解性差，渗透性差)。因此，本发明的目的还涉及基于复合氧化硅的 材料用于生物活性剂改进释放的应用，其中生物活性剂属于生物药学 分类系统(BCS)的II类或IV类。

就其活性而言生物活性剂可以是例如，起作用控制或预防感染或 炎症、增强细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长、充当镇痛药、促进 抗细胞附着或增强骨生长连同其它功能的试剂。其它适宜的生物活性 剂可包括抗病毒剂、激素、抗体、或性蛋白。还有其它生物活性 剂包括前药，其为当给药时为非生物活性但在施用于受试者时通过代 谢或其它机制转变为生物活性剂的试剂。

可用于本发明中的适宜的复合材料可通过用有机聚合物对组成材 料包衣来提供，其中有机聚合物为基于氧化硅的材料提供疏水性表面 性质。

适于对基于氧化硅的材料包衣的有机聚合物为有机材料，在可以 低聚物和/或聚合物或有机低聚物和/或单体的形式涂覆于基于氧化硅 的材料的有机材料上，其中单体通过聚合或缩聚涂覆于基于氧化硅的 材料上。有机聚合物可化学或物理吸附于基于氧化硅的材料上。

可用于制备基于氧化硅的复合材料的适宜的有机聚合物为例如聚 苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚硅氧烷及其衍生物或两种或多种适宜的 化合物的共聚物，例如，四烷氧基硅烷和甲基三烷氧基硅烷的包衣。 优选化学或物理吸附的聚苯乙烯、物理吸附的聚(甲基)丙烯酸酯或聚 (甲基)丙烯酸衍生物，例如聚(甲基丙烯酸酯)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙 酯)、2-甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸乙酯的共聚物或聚(甲基丙烯酸 十八酯)和硅烷(尤其优选)。

可用于制备基于氧化硅的复合材料的包衣方法可通过以下方法进 行：

·物理吸附的单体和/或低聚物的聚合或缩聚而不与基于氧化硅的 材料形成共价键，

·物理吸附的单体和/或低聚物的聚合或缩聚，其中与基于氧化硅 的材料形成共价键，

·预聚合物的固定(物理吸附)而不与基于氧化硅的材料形成键 或者

·预聚合物化学吸附于基于氧化硅的材料上。

用于基于氧化硅的材料的包衣的溶液因此包含有机预聚合物或单 体和/或低聚物。另外，它典型地包含适宜的溶剂和任选的其它组分， 例如自由基引发剂。根据本发明它被称为包衣溶液。

本申请中的预聚合物指利用已经低聚合和/或聚合的化合物，其在 引入基于氧化硅的材料中后不经受任何其它的聚合反应，即不进一步 相互交联。依赖于应用的性质，使它们吸附于基于氧化硅的材料上(物 理吸附)或与基于氧化硅的材料共价键合(化学吸附)。

相反，单体和/或低聚物为适于聚合或缩聚且在引入基于氧化硅的 材料之后进一步通过聚合或缩聚而交联或聚合的化合物。本申请中的 低聚物为通过单体的交联或聚合已经预先产生的化合物。

通过包衣提供基于复合氧化硅的材料的方法是本领域技术人员已 知的并描述于例如Handbuch der HPLC[HPLC手册],Ed.K.K. Unger；GIT-Verlag(1989)and Porous Silica,K.K.Unger,Elsevier  Scientific Publishing Company(1979)中。

一种用于微粒包衣的方法包括聚合物溶液或单体的溶液和自由基 引发剂的涂覆。随后除去溶剂。

根据优选的实施方案用于生物活性剂改进释放的基于硅的复合材 料通过无定形氧化硅材料与硅烷化合物的反应来提供，其中硅烷化合 物能够与无定形氧化硅材料的硅烷醇基团形成共价键。

能通过与无定形氧化硅材料的硅烷醇基团反应形成共价键的硅烷 化合物的实例包括硅氮烷、硅氧烷、或烷氧基硅烷，和硅氮烷、硅氧 烷、或烷氧基硅烷的部分水解物、或低聚物如硅氮烷、硅氧烷或环硅 氧烷、烷氧基硅烷的聚合的二聚物与五聚物。

硅氮烷的实例包括六甲基二硅氮烷和六乙基二硅氮烷。

硅氧烷的实例包括六甲基二硅氧烷、1,3-二丁基四甲基二硅氧 烷、1,3-二苯基四甲基二硅氧烷、1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、六 乙基二硅氧烷和3-缩水甘油醚氧丙基五甲基二硅氧烷 (glycidoxypropylpentamethyldisiloxane)。

烷氧基硅烷的实例包括例如三甲基甲氧基硅烷、三甲基乙氧基硅 烷、三甲基丙氧基硅烷、苯基二甲基甲氧基硅烷、氯丙基二甲基甲氧 基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、四甲氧基硅烷、 四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、 二甲基二乙氧基硅烷、丙基三乙氧基甲硅烷、正丁基三甲氧基硅烷、 正己基三甲氧基硅烷、正辛基三乙氧基甲硅烷、正辛基甲基二乙氧基 甲硅烷、正十八烷基三甲氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、苯基甲基二 甲氧基硅烷、phenetyl三甲氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、正十 八烷基三乙氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷。

这些硅烷化合物可以单独使用或以其中两种或多种类型的组合形 式使用。具有在固化可固化的本发明组合物的同时能将胶体二氧化硅 微粒与聚合物键合的反应基团可增强固化的制品的性质，因此优选这 种硅烷化合物。

根据本发明的优选实施方案用于生物活性剂改进释放的基于复合 氧化硅的材料通过与具有式(I)的化合物的反应进行改性

SiXnR1(3-n)R2   (I)

其中

X为反应基团，

R1为C1-C5烷基，

n为1、2或3；且

R2为未经取代或经取代的烷基或芳基。

因此，本发明的一个优选目的涉及用于生物活性试剂改进释放的 基于复合氧化硅的材料的用途，其中基于复合氧化硅的材料通过与具 有式(I)的化合物的反应进行改性

SiXnR1(3-n)R2   (I)

其中

X为反应基团，

R1为C1-C5烷基，

n为1、2或3；且

R2为未经取代或经取代的烷基或芳基。

X可为C1-C3烷氧基，优选甲氧基或乙氧基或卤素如F、Cl、Br 或J，优选Cl。

在R2中烷基可以是具有1至20个C原子的非分支或分支的烷基， 其任选地可被1、2、3或4个OH、二羟基(Diol)、NH2、环氧和/ 或CN取代，其中优选非分支的烷基。适宜的烷基的实例为甲基、乙 基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷 基或正十八烷基，其中优选正辛基和正十八烷基。

芳基可为苯基或苯基烷基例如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基或 苯丁基，其中优选苯丁基。

根据特别优选的实施方案在用于改性的式(I)硅烷化合物中彼此 独立地

X为甲氧基、乙氧基或卤素，

R2为正辛基、正十八烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基或苯丁基。

因此，本发明的一个特别优选目的涉及用于生物活性试剂改进释 放的基于复合氧化硅的材料的用途，其中基于复合氧化硅的材料用式 (I)硅烷化合物进行改性，

其中彼此独立地

X为甲氧基、乙氧基或卤素，

R2为正十八烷基、正辛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基或苯丁基。

特别适合于用作根据本发明的复合材料的材料可通过包括以下步 骤的方法来提供：

(a)将水溶性聚合物或另一种成孔剂和基质溶解剂的前体溶解于 促进有机金属化合物水解的介质中(参见步骤b)；

(b)将含有促进水解反应的可水解的配体的有机金属化合物混 合；

(c)使混合物通过溶胶-凝胶转变而固化，由此制备凝胶，其具 有三维相互连接的相域，其中一个相域富含在溶剂中，与另一个相域 富含在无机组分中，在无机组分中含有表面孔隙；

(d)使凝胶裂解为微粒；

(e)使基质溶解剂不含其前体，藉此基质溶解剂改变所述无机组 分的结构；

(f)除去溶剂；

(g)用聚合物对步骤(f)获得的材料包衣，以提供疏水性表面 性质。

因此本发明还涉及制备基于微粒状复合氧化硅的材料的方法，其 中微粒材料为基本上无定形的氧化硅材料，其包含大孔和中孔且用聚 合物包衣以提供疏水性表面性质，且其中该方法包括步骤：

(a)将水溶性聚合物或另一种成孔剂和基质溶解剂的前体溶解于 促进有机金属化合物水解的介质中(参见步骤b)；

(b)将有机金属化合物或含有促进水解反应的可水解的配体的有 机金属化合物的混合物混合；

(c)使混合物通过溶胶-凝胶转变而固化，由此制备凝胶，其具 有三维相互连接的相域，一个相域富含在溶剂中，另一个相域富含在 无机组分中，在无机组分中含有表面孔隙；

(d)使凝胶裂解为微粒；

(e)使基质溶解剂不含其前体，藉此基质溶解剂改变所述无机组 分的结构；

(f)除去溶剂；

(g)用聚合物对步骤(f)获得的材料包衣，以提供疏水性表面 性质。

根据本发明的优选实施方案步骤(g)通过步骤(f)获得的材料 与硅烷化合物的反应进行。因此，本发明还涉及一种方法，其中步骤 (g)通过步骤(f)获得的材料与硅烷化合物的反应进行。

步骤(f)中溶剂的除去可通过物理分离如滗析(decantation)或 过滤进行。优选地将分离的微粒在大气压或减压或热处理下(蒸发干 燥)进一步干燥。

根据制备基于微粒状复合氧化硅的材料的方法的替代实施方案省 去破碎步骤(d)并在步骤(f)和(g)之间引入碾磨步骤。

碾磨步骤可通过采用本领域已知的常规的碾磨法进行，例如通过 采用销磨(pin mill)或球磨进行。

本发明的方法产生具有约1μm至约2000μm、优选约1μm至 1000μm和更优选约1μm至500μm平均直径的微粒材料。

有利地该方法的步骤(a)至(f)可在同一反应容器中进行(一 锅反应)，而先有技术中描述的方法包括乳化步骤，该步骤需要将含 有水溶性聚合物(聚氧乙烯)和金属有机化合物(TEOS)的溶液分 布在装有石蜡油的不同容器中。优选地用于该方法的容器为可封闭的 容器，其允许形成饱和蒸气压，使得基质溶解剂自其前体的释放可以 随后描述的容易和时间高效的方式进行。令人惊奇地，本发明的方法 产生具有均一粒度分布的微粒材料，其可通过控制工艺条件来适应需 求。有利地耗时的和昂贵的粒度分级步骤以及这种分级步骤造成的物 料损失可以避免。

本发明的方法基于本领域已知的传统的溶胶-凝胶法，其原则上是 通过在适宜的条件下聚合使有机金属化合物形成凝胶。当通过与水溶 性聚合物的酸性水溶液或一些其它孔隙形成相混合将含可水解配体的 有机金属化合物水解时，随后的溶胶-凝胶反应导致固化凝胶的形成， 其中存在相分离的域，一个相富含在溶剂中，另一个相富含在二氧化 硅(凝胶骨架，基质)中。在溶液固化之后，通过基质溶解剂自前体 释放使凝胶老化。基质溶解剂导致内壁溶解和再沉淀，结果是较小的 孔隙丧失和较大的孔隙增多因此造成尖锐分布的中孔。

在进一步固化之前，凝胶骨架裂解为微粒。此裂解步骤可通过例 如用搅拌器、高剪切混合器(例如)搅拌或通过超声处 理进行。粒度和分布可通过调整破碎的开始时间和/或搅拌速度控制在 宽的范围内。令人惊奇的是发现通过控制这种参数可获得非常均匀的 微粒分布。因此，本发明的方法还提供一种制备具有均匀粒径分布的 简易方法使得先有技术中描述的连续的分级步骤可以避免。

优选地，通过使用搅拌器将凝胶骨架转移并匀化成微粒材料。粒 度和分布可以通过选择工艺的条件、尤其是自相分离直至搅拌的时间 段以及通过搅拌器的速度和尺寸来控制。原则上，具有小尺寸和窄粒 度分布的微粒形成通过自相分离直至搅拌的短的时间段和通过使用具 有较大叶片的搅拌器促进，而增大的粒度通过增加自相分离直至搅拌 的时间段和使用具有较小叶片的搅拌器促进。

典型的自相分离直至搅拌的时间段在15至120分钟的范围内。例 如，如果自相分离直至搅拌的时间段为15分钟、并使用大叶片的搅拌 器，则获得具有约11□m的平均粒度和窄粒度分布(d10:5□m,d50: 11□m,d90:21□m)的材料，如果该时间段为约120分钟，则获得约 200□m的平均粒度和较宽的粒度分布(d10:5□m,d50:216□m,d90: 956□m)的材料。

在本专利申请范围内术语“粒度”指初始粒子的外尺寸。通过采用 激光衍射测量粒度和粒度分布并以体积计权的小于一般尺寸的 (undersize)直径的形式报道。对于不规则形状的微粒所报道的直径 为等体积球体的直径。因此d50代表平均(体积计权的)等体积球体 直径且在本专利申请中有时候称为平均粒度。

在本发明的方法中适合于通过相分离法诱导孔隙形成的水溶性聚 合物或其它成孔剂用于控制材料的多孔性。在含有可水解配体的有机 金属化合物的水解反应过程中必须将具有相当水溶性的成孔剂和水- 醇混合溶剂均匀地溶解于所产生的溶剂混合物中。期望在制备根据本 发明的多孔材料中可用作成孔相的一部分的成孔剂在水和水-醇混合 溶剂中具有相当大的溶解度。在含有可水解配体例如硅醇盐(silicon  alkoxide)的有机金属化合物的水解反应过程中必须将它们均匀地溶 解于所产生的溶剂混合物中。

适合于诱导孔隙形成的水溶性聚合物为例如聚合物盐如聚(苯乙 烯磺酸钠)或聚(苯乙烯磺酸钾)、可离解变成聚阴离子的聚合物酸 如聚(丙烯酸)、可离解变成聚阳离子的聚合物碱如聚()或 聚(乙烯亚胺)、在主链中具有醚氧的非离子聚合物如聚(环氧乙烷)、 在侧链中具有内酯、或内酯-类型(例如内酰胺)单元的非离子聚合物 如聚(乙烯基吡咯烷酮)是适宜的实例。优选的聚合物为非离子型表 面活性剂如聚氧乙烯的醚衍生物，尤其是含有烷基-、芳基-、烷基芳 基-(例如烷基苯基)、或芳基烷基(例如苯基烷基)残基的那些。也 可使用具有作为亲水性部分的聚氧丙烯残基如聚氧丙烯烷基醚的非离 子型表面活性剂。优选的含有聚氧乙烯的表面活性剂为用含8至20 个C原子的亲脂性烷基基团、或含可被一个或几个烷基基团取代、并 总共具有6至25个C-原子的亲脂性芳基基团衍生化的那些。含有后 者的聚氧乙烯基团的表面活性剂的实例为聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧 化乙烯辛基苯基醚、或聚氧乙烯(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚。然而， 这些实例不是限制性的。

亲水性亲油性平衡(HLB)系统可用于帮助估算非离子型表面活 性剂的行为，并可用作交换不同非离子型表面活性剂的指标 (guideline)。要加入的非离子型表面活性剂的量根据所述非离子型 表面活性剂的类型而变化，并还根据所加入的金属醇盐的类型和量而 变化，但可以是每10g的金属醇盐1.0至10.0g，优选1.5至6.0g。

非离子型表面活性剂具有同时诱导溶胶-凝胶转化和相分离的功 能。在胶化的同时，反应系统分离成富含溶剂的相和富含二氧化硅的 相。根据本发明的优选实施方案涉及描述的方法，其中成孔剂为非离 子型表面活性剂。可用的表面活性剂还包括阳离子型表面活性剂。

有机金属化合物可通过将金属醇盐、金属氯化物、金属盐或协调 的化合物水解来应用。在此方法中使用有机聚合物，其与金属醇盐或 其聚合物的溶液相容、并在水解-聚合步骤的过程中经历相分离。此方 法包括通过在成孔剂的存在下溶胶-凝胶转化、和最后干燥和煅烧 (calcining)材料制备能得到在尺寸上不小于约100纳米的具有富含 溶剂的相的凝胶。通过此方法制备的多孔无机材料显示连通的开放的 大孔。这些文献中公开的成孔剂的实例是：将低级烷基醇如甲醇或乙 醇加入到胶凝混合物也可用于改变大孔的尺寸。在本发明中溶胶-凝胶 法用于控制多孔无机材料的孔径尺寸。

具有可水解配体的有机金属化合物如金属醇盐用作起始原料，在 加入适宜的化学物质时导致特征性的相分离的结构，在该结构中富含 溶剂的成孔相转变成干燥了的凝胶材料的大孔：这种对水解这些起始 原料必要的起始原料和条件是本领域已知的。优选的金属醇盐为硅醇 盐，其可包括例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)、 甲基三甲氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷。然而， 这些实例不是限制性的。其它适宜的金属醇盐或其它适宜的金属化合 物包括这些化合物的混合物，是本领域已知的。

对条件进行选择以水解具有可水解官能团的金属化合物和导致金 属化合物的聚合。同时诱导反应溶液的溶胶-凝胶转变和相分离成富含 溶剂的相和富含金属化合物的相(骨架相)。对于作为具有可水解官 能团的金属化合物的硅醇盐，在酸性介质中进行水解。在这种情况下 优选稀释的有机酸或无机酸。尤其优选使用浓度在1mmol/l至2mol/l 之间的乙酸、盐酸或硝酸。其它适于进行硅醇盐的水解的酸性介质是 本领域已知的。用于其它有机金属化合物的水解的适宜试剂也是本领 域已知的。

本发明的方法还包括前体，即基质溶解剂的前体，其用于控制材 料的中孔率。前体的应用允许从一开始它的添加使得该前体在溶胶- 凝胶转化的过程中溶解、和保持溶解。基质溶解剂的释放可随后例如 通过加热诱导，这导致基质溶解剂通过化学分解(热解)释放。要自 前体释放的基质溶解剂为碱性物质如氨水。可用于本发明中释放氨水 的前体为例如尿素和有机酰胺如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N,-二甲基 甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、和N,N-二甲基乙酰胺。优选的前体 为具有酰胺基或烷基酰胺基的化合物，尤其优选尿素。因此，本发明 的一个实施方案涉及制备无机微粒材料的方法，其中所述基质溶解剂 的前体为具有酰胺基或烷基酰胺基基团的化合物，优选为尿素。

本发明反应系统中的可热解的化合物的量可根据所述化合物的类 型而变化。尿素例如可以每10g的反应系统(反应系统＝所有成分的 总和)0.1至3g、优选0.2至2g的量使用。尿素热解的加热温度可下 降60℃至200℃之间。优选热解步骤在密闭容器中实施使热解产物的 蒸气压饱和和迅速使溶剂具有稳定的pH值。在热解之后，溶剂的pH 优选为8.0至11.0。经一段时间之后凝胶的孔结构在加工条件下保持 基本上不变，该时间依赖于基质溶解剂的前体的类型和依赖于应用的 条件(例如温度)；当尿素用作基质溶解剂的前体时必要的时间典型 地在30分钟(例如在200℃下)至30天(例如在60℃下)之间。优 选地凝胶用尿素在110℃下处理约4小时，这产生具有约10-13nm孔 径尺寸的中孔材料。

在通过它与基质溶解剂(其已经自前体释放)相互作用使凝胶的 老化步骤之后和在从固化凝胶中除去溶剂之前，部分固化的凝胶骨架 通过适宜方式裂解成微粒、优选地通过用搅拌器搅拌裂解成微粒。

因此，本发明进一步优选的实施方案涉及制备无机微粒材料的方 法，其中步骤(e)通过用搅拌器、高剪切混合器搅拌或通过超声实施。 在相分离之后的初期凝胶还是软的，这将可允许使用超声处理用于微 粒形成。

在步骤(f)之后制备根据本发明的微粒复合材料的部分包括任选 的冲洗步骤例如用水冲洗、干燥步骤、和煅烧步骤。典型地干燥在20 至150℃之间的温度下实现；此步骤可采用具有空气环流的烤箱或通 过应用减压变得容易。

在步骤(g)中通过与硅烷化合物反应将由实施步骤(a)至(f) 获得的微粒状氧化硅材料转变为基于微粒状复合氧化硅的材料。适宜 的硅烷化合物为上文中描述的那些。根据本发明的优选实施方案硅烷 化合物为上文中描述的式(I)化合物，因此这种式(I)化合物，被 描述为特别优选的实施方案，也是特别优选的。反应条件是本领域技 术人员已知的并描述于例如Handbuch der HPLC[HPLC手册],Ed. K.K.Unger；GIT-Verlag(1989)and Porous Silica,K.K.Unger, Elsevier Scientific Publishing Company(1979)中。在本发明中硅烷 化步骤在用作悬浮介质的纯十八烷基甲基二甲氧基硅烷中于120℃进 行。

根据该方法的优选的实施方案在实施步骤(g)之前将步骤(f) 获得的微粒材料煅烧。因此，本发明还涉及制备基于微粒状复合氧化 硅的材料的这种方法，其中在实施步骤(g)之前将步骤(f)获得的 微粒材料煅烧。

煅烧典型地在400至900℃之间的最终温度下进行一至几个小时。 采用温度程序达到最终温度，典型地每小时升高温度50至200℃。

煅烧之后可将二氧化硅材料再羟化以将表面硅氧烷转变回到硅烷 醇。再羟基化可通过用水、含水酸或含水碱处理来实现。例如，将二 氧化硅材料用pH9.5的氨水或叔丁基铵氢氧化物溶液于60℃处理 48h。

大孔的孔径尺寸采用水银孔率法测定。也可以由扫描电子显微照 相(SEM)估算孔隙维度。中孔的孔径尺寸及其比表面积采用氮吸附 /解吸测量(BET法)来测定，该测量通过以下的标准方案进行。

具有中孔和大孔的和按照先有技术中的描述与十八烷基通过共价 键合官能化的二氧化硅微粒通过采用乳化技术制备(Z.G.Shi等 (2008)，参见上面)，而由本发明的方法获得的微粒通过在相分离 之后凝胶的破碎而形成。乳化产生凝胶的球形小滴，其被分离和干燥， 产生具有球形的特定材料。本发明的方法没有采用用于微粒形成的乳 化而是采用破碎，因此，产生新的微粒产物，其与先有技术产品的区 别至少在于它具有不同的颗粒形状。因此，本发明还涉及一种主要由 氧化硅组成的新无机微粒材料，其中微粒材料包含大孔和中孔，其中 大孔具有＞0.1μm的平均直径而中孔具有2至100nm的平均直径，可 通过本申请中描述的本发明的方法获得。

可通过该方法获得的微粒材料具有约1μm至约2000μm、优选约 1μm至1000μm和更优选约1μm至500μm的平均直径。

另外，本发明的一个优选实施方案涉及这种中孔的微粒材料，其 中所述材料具有不规则的非球形。

根据本发明基于复合氧化硅的材料，包括通过上面描述的方法获 得的材料，用于生物活性剂的改进释放。生物活性剂可通过采用本领 域已知的装载技术应用于基于复合氧化硅的材料，例如通过自生物活 性剂在适宜溶剂中的溶液吸附到无机材料上和随后的分离、通过用生 物活性剂在适宜溶剂例如乙醇、CH2Cl2或丙酮中的浓缩的溶液对无 机材料湿浸渍和随后的溶剂蒸发、通过将生物活性剂在适宜溶剂中的 混合物喷雾干燥、通过加热生物活性剂和微粒材料的混合物、通过用 超临界流体进行药物装载或通过将生物活性剂升华。

如果装载生物活性剂，则基于复合氧化硅的材料构成生物活性剂 的基质，在与液体介质接触时生物活性剂自该基质中以与传统的即释 制剂相比不同的方式释放。因此，本发明还涉及一种包含生物活性剂 和基于复合氧化硅的材料的改进释放递送系统。

可通过本发明方法获得的包含大孔和中孔的基于复合氧化硅的材 料尤其可用于提高生物活性剂的溶出率和达到就晶体生物活性剂的热 力学溶解度而言过饱和的状态和进一步减少随后的重结晶，尤其适合 于提高溶出率和减少水溶性差的或水不溶性的生物活性剂的重结晶。 水溶性差的物质应理解为具有10mg/ml、特别地＜5mg/ml和更特别地 ＜1mg/ml的溶解度，实际上水不溶性或不溶性物质是在水中溶解度＜ 0.1mg/ml的那些。

因此本发明的一个另外的目的涉及一种改进释放系统，其包含生 物活性剂和可通过根据本发明的方法获得的无机中孔的和大孔的微粒 材料，其中生物活性剂具有＜约10mg/ml、优选约0.0001mg/ml至约 5mg/ml和更优选约＜1mg/ml的溶解度。

根据本发明的改进释放系统含有以约0.1至约90重量％、优选约 0.2至约75重量％、更优选约5至约40重量％、最优选约10至约30 重量％的量的生物活性剂。因此本发明还涉及本申请中描述的改进释 放系统，其中生物活性剂以约0.1至约90重量％、优选约0.2至约75 重量％、更优选约5至约40重量％、最优选约10至约30重量％的量 存在。

改进释放系统可配制成经口、局部或肠胃外给药形式，优选配制 成经口给药形式。因此，本发明进一步涉及本申请中描述的改进释放 系统的用途，其中所述系统为经口或局部或肠胃外给药形式。

适于经口给药的形式包括片剂、胶囊、粉剂、糖衣药丸、悬浮液； 适宜的局部给药形式包括软膏、霜剂、悬浮液、洗液、粉剂、溶液、 糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。

如果使用经口给药形式，则优选片剂、胶囊和粉剂，如果使用局 部给药形式，则优选软膏、霜剂、悬浮液和粉剂。因此，本发明还涉 及本申请中描述的改进释放系统，其中所述释放系统为经口应用形式， 其为片剂、胶囊、粉剂、或糖衣药丸，或局部给药形式，其为软膏、 霜剂、悬浮液或粉剂。

改进释放系统适于用于将至少一种生物活性剂施用于哺乳动物、 优选人。因此，本发明还涉及本申请中描述的改进释放系统用于将至 少一种生物活性剂施用于哺乳动物、优选人的用途。

以上描述的应用形式是本领域公知的。例如，如果改进释放系统 为片剂或胶囊的形式，则生物活性剂装载的无机材料可与口服的、无 毒的和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。粉剂 可由生物活性剂装载的无机材料本身组成，其可被进一步粉碎、或可 通过将生物活性剂装载的无机材料(其可能已经被粉碎)与一种或多 种粉碎的药物赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合 而制备。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。

胶囊通过配制如上所述的粉末混合物和以其填充成形的明胶或纤 维素壳来制备。在填充操作之前可将助流剂和润滑剂例如固体形式的 高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇加入到粉 末混合物中。同样可按顺序加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或 碳酸钠以改善胶囊服用之后药物的利用度。

此外，如果期望或必要，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解 剂以及染料掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例 如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉 伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这 些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋 酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨 润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将混合物制粒或干 压、添加润滑剂和崩解剂和压整个混合物得到片剂来配制。粉末混合 物通过将装载在无机材料中的活性剂(其可能已经以合适的方式粉碎) 与如上所述的稀释剂或基质、任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻 酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收加速剂例 如季盐、和/或吸收剂例如膨润土、白陶土或磷酸二钙混合来制备。粉 末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia  mucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液将其湿润和挤压它通过筛来 制粒。作为制粒的替代方法，可将粉末混合物迅速通过压片机，产生 不均匀形状的团块，将其破碎形成颗粒。颗粒可通过添加硬脂酸、硬 脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑以免粘住片剂铸模。然后挤压润滑的 混合物得到片剂。生物活性剂装载的无机材料可与自由流动的惰性赋 形剂混合然后直接挤压得到片剂而不实施制粒或干压步骤。可存在由 虫胶封闭层、糖层或聚合材料和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。 将染料加入到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。

为了外部组织，例如嘴和皮肤，制剂优选以局部的软膏或霜 剂的形式应用。在配制得到软膏的情况下，生物活性剂装载的无机材 料可与石蜡霜基或与水混溶的霜基一起使用。作为替代，生物活性剂 装载的无机材料可与水包油霜基或与油包水基质配制得到霜剂。

适合于局部施用的其它制剂包括锭剂(lozenges)、软锭剂 (pastilles)和嗽口水。

实施例用于解释本发明而不是受其限制。

实施例1

在三颈烧瓶(装备有带小叶片的顶置式搅拌器，7.6cm直径)中 将30.45g PEO和27.00g尿素溶解于300mL的0.01M乙酸中并在室 温下混合10min。然后将溶液冷却降至5.0℃之后在不搅拌情况下加 入150mL TMOS。然后将所得混合物于5.0℃搅拌30min随后再加热 至最高30℃持续20分钟。然后停止搅拌并出现相分离(溶液由透明 变为白)。相分离之后15min将半固体硅胶在450rpm的速度下搅 拌3.5h并在300rpm下搅拌过夜。之后将硅胶倒入抗压力的玻璃瓶 中并在蒸汽高压釜中于110℃老化4h。将溶剂分四步经玻璃吸滤器交 换：纯化水、硝酸、纯化水和水/乙醇(2:1)。将二氧化硅用约200mL 的各溶剂洗涤四次并过滤至干。将半干的硅胶再置入以纸过滤器覆盖 的蒸发皿之后在烤箱中于40℃干燥5天。

将干燥的凝胶在50K/h的加热速率下于600℃煅烧4h。煅烧的凝 胶通过汞侵入(Hg-Intrusion)和N2-吸附/解吸(BET-测量)进行分 析。进一步地，通过Malvern激光衍射法测量粒度分布。

本实施例和所有其它实施例的微粒测量采用以下仪器进行：

汞侵入：得自Quantachrome Instruments,1900Corporate Drive  Boynton Beach,Florida 33426USA的PoreMaster 60；

BET：得自Micromeritics Instrument Corporation,4356 Communications Drive,Norcross,GA 30093-2901,USA的Accelerated  Surface Area and Porosimetry System2420；

得自Malvern Instruments Ltd,Enigma Business Park, Grovewood Road,Malvern,Worcestershire WR141XZ,United  Kingdom的Malvern Mastersizer 2000。

大孔尺寸：4.81□m

中孔尺寸：10.1nm

表面积：322m2/g

粒度分布：d10＝6□m,d50＝22□m,d90＝92□m

二氧化硅材料的无定形通过粉末X射线衍(PXRD)和差示扫描 量热法(DSC)分析来证实(PXRD数据如图1所示，其中x轴显示 散射角2-θ(2□□和y轴相对强度)。

实施例2

在三颈烧瓶(装备有带大叶片的顶置式搅拌器，8.8cm)中将30.45 g PEO和27.00g尿素溶解于300mL的0.01M乙酸中并在室温下混 合10min。然后将溶液冷却降至5.0℃之后在不搅拌情况下加入150 mL TMOS。然后将所得混合物于5.0℃搅拌30min随后再加热至最高 30℃持续20分钟。然后停止搅拌并出现相分离(溶液由透明变为白 )。相分离之后15min将半固体硅胶在450rpm的速度下搅拌3.5h 并在300rpm下搅拌过夜。之后将硅胶倒入抗压力的玻璃瓶中并在蒸 汽高压釜中于110℃老化4h。将溶剂分四步经玻璃吸滤器交换：纯化 水、硝酸、纯化水和水/乙醇(2:1)。将二氧化硅用约200mL的各溶 剂洗涤四次并过滤至干。将半干的硅胶再置入以纸过滤器覆盖的蒸发 皿之后在烤箱中于40℃干燥5天。

将干燥的凝胶在50K/h的加热速率下于600℃煅烧4h。煅烧的凝 胶通过汞侵入和N2-吸附/解吸(BET-测量)进行分析。进一步地，通 过Malvern激光衍射法测量粒度分布。

大孔尺寸：3.99□m

中孔尺寸：10.2nm

表面积：321m2/g

粒度分布：d10＝5□m,d50＝11□m,d90＝21□m

实施例3

在三颈烧瓶(装备有带大叶片的顶置式搅拌器，8.8cm)中将30.45 g PEO和27.00g尿素溶解于300mL的0.01M乙酸中并在室温下混合 10min。然后将溶液冷却降至5.0℃之后在不搅拌情况下加入150mL TMOS。然后将所得混合物于5.0℃搅拌30min随后再加热至最高30℃ 持续20分钟。然后停止搅拌并出现相分离(溶液由透明变为白)。 相分离之后30min将半固体硅胶在450rpm的速度下搅拌3.5h并在 300rpm下搅拌过夜。之后将硅胶倒入抗压力的玻璃瓶中并在蒸汽高 压釜中于110℃老化4h。将溶剂分四步经玻璃吸滤器交换：纯化水、 硝酸、纯化水和水/乙醇(2:1)。将二氧化硅用约200mL的各溶剂洗 涤四次并过滤至干。将半干的硅胶再置入以纸过滤器覆盖的蒸发皿之 后在烤箱中于40℃干燥5天。

将干燥的凝胶在50K/h的加热速率下于600℃煅烧4h。煅烧的凝 胶通过汞侵入和N2-吸附/解吸(BET-测量)进行分析。进一步地，通 过Malvern激光衍射法测量粒度分布。

大孔尺寸：1.7□m

中孔尺寸：10.1nm

表面积：321m2/g

粒度分布：d10＝5□m,d50＝166□m,d90＝501□m

实施例4

在三颈烧瓶(装备有带大叶片的顶置式搅拌器，8.8cm)中将30.45 g PEO和27.00g尿素溶解于300mL的0.01M乙酸中并在室温下混 合10min。然后将溶液冷却降至5.0℃之后在不搅拌情况下加入150 mL TMOS。然后将所得混合物于5.0℃搅拌30min随后再加热至最高 30℃持续20分钟。然后停止搅拌并出现相分离(溶液由透明变为白 )。相分离之后30min将半固体硅胶在450rpm的速度下搅拌3.5h 并在300rpm下搅拌过夜。之后将硅胶倒入抗压力的玻璃瓶中并在蒸 汽高压釜中于110℃老化4h。将溶剂分四步经玻璃吸滤器交换：纯化 水、硝酸、纯化水和水/乙醇(2:1)。将二氧化硅用约200mL的各溶 剂洗涤四次并过滤至干。将半干的硅胶再置入以纸过滤器覆盖的蒸发 皿之后在烤箱中于40℃干燥5天。

将干燥的凝胶在50K/h的加热速率下于600℃煅烧4h。煅烧的凝 胶通过汞侵入和N2-吸附/解吸(BET-测量)进行分析。进一步地，通 过Malvern激光衍射法测量粒度分布。

为了随后的二氧化硅表面的再羟基化(硅氧烷基团转化为亲水性 硅烷醇基团)将煅烧过的硅胶悬浮于装有水的烧杯中，将其置入高压 釜中于130℃持续3h。之后再羟化的凝胶经玻璃吸滤器用甲醇洗涤直 至除去所有的溶剂。然后将硅胶置入以纸过滤器覆盖并在烤箱中于 40℃干燥5天的蒸发皿中。

所得材料由于硅烷醇基团的最大化而具有亲水性。

大孔尺寸：1.43□m

中孔尺寸：11.1nm

表面积：328m2/g

粒度分布：d10＝3□m,d50＝25□m,d90＝562□m

实施例5

将507.5g PEO和450g尿素加入到适宜的容器中，溶解于5L的 0.01M乙酸并于室温混合10min。将溶液倒入装有夹套的搅拌器容器 中(装备有带螺旋桨式混合器的顶置式搅拌器)然后将溶液冷却降至 5.0℃之后在不搅拌下加入2.5L TMOS。然后将所得混合物于5.0℃搅 拌30min随后再加热至最高30℃持续20分钟。然后停止搅拌并出现 相分离(溶液由透明变为白)。相分离之后15min将半固体硅胶在 300rpm的速度下搅拌5min并在10min内将搅拌器速度提高直至 600rpm。将凝胶在600rpm的速度下搅拌持续40min并在300rpm下 搅拌过夜。之后在容器中将硅胶于80℃老化5h然后于30℃搅拌过夜。 将硅胶倒入玻璃吸滤器中并分四步交换溶剂：纯化水、硝酸、纯化水 和水/乙醇(2:1)。将硅胶用约8L的各溶剂洗涤四次并过滤至干。将 半干的硅胶再置入以纸过滤器覆盖的蒸发皿之后在烤箱中于40℃干 燥5天。

将干燥的凝胶在50K/h的加热速率下于600℃煅烧4h。煅烧的凝 胶通过汞侵入和N2-吸附/解吸(BET-测量)进行分析。进一步地，通 过Malvern激光衍射法测量粒度分布。

大孔尺寸：5.12□m

中孔尺寸：4.3nm

表面积：698m2/g

粒度分布：d10＝5□m,d50＝15□m,d90＝36□m

实施例6A(以C-18基团将双模硅胶微粒硅烷化)：

在三颈烧瓶中将50g双模硅胶悬浮于200ml十八烷基甲基二甲氧 基硅烷中。在将双模硅胶悬浮之后将设备以油浴加热直至120℃并在 120℃下保持24h。在将反应混合物冷却至约50℃之后进行过滤，之后 用石油、四氢呋喃和甲醇洗涤。最后将材料在真空下于100℃干燥4 小时。

比表面(官能化之前)：698m²/g

碳含量：7.2％

表面覆盖率：0.5μmol/m²

实施例6B(以C-18基团将双模硅胶微粒硅烷化)：

在三颈烧瓶中将139g双模硅胶悬浮于600ml十八烷基甲基二甲氧 基硅烷中。在将双模硅胶悬浮之后将设备以油浴加热直至120℃并在 120℃下保持24h。在将反应混合物冷却至约50℃之后进行过滤，之后 用石油、四氢呋喃和甲醇洗涤。最后将材料在真空下于100℃干燥4 小时。

比表面(官能化之前)：698m²/g

碳含量：9.1％

表面覆盖率：0.6μmol/m²

实施例6C：(以C-18基团将双模硅胶硅烷化)

在三颈烧瓶中将190g双模硅胶悬浮于900ml甲苯中。加入394.9 g N,N-二乙基氨基十八烷基二甲基硅烷。将设备以油浴加热直至120℃ 并在120℃下保持6h。在将反应混合物冷却之后进行过滤，之后用四 氢呋喃和甲醇洗涤。最后将材料在真空下于100℃干燥4小时。

比表面(官能化之前)：678m²/g

碳含量：22.7％

表面覆盖率：2.0μmol/m²

实施例7：(以C-18基团将有序的硅胶MCM-41硅烷化)

在硅烷化前将MCM-41材料的高有序的中孔结构通过透射电子 显微镜(TEM)来证实(参见附图3，)。

在三颈烧瓶中将40g硅胶MCM-41悬浮于200ml十八烷基甲基二 甲氧基硅烷中。在将硅胶MCM-41悬浮之后将设备以油浴加热直至 120℃并在120℃下保持24h。在将反应混合物冷却至约50℃之后进行 过滤，之后用石油、四氢呋喃和甲醇洗涤。

最后将材料在真空下于100℃干燥4小时。

比表面(官能化之前)：910m²/g

碳含量：27％

表面覆盖率：2.0μmol/m²

实施例8：(药物装载)

非诺贝特，一种两亲性羧酸类降脂剂，其在含水溶液中溶解性差 (0.8μg/mL；参见S.Jamzad等，AAPS PharmSciTech 7(2006) E1-E6)，被用作模型药物。

本发明的二氧化硅材料通过采用湿浸渍进行非诺贝特的药物装 载。为此将1.0g的非诺贝特于53℃溶解于130mL的丙酮中。将250 mL三颈烧瓶(通过水浴于60℃加热；装备有顶置式搅拌器和桨叶) 填充2.3g的二氧化硅材料。将非诺贝特溶液按比例加入(每个浸渍步 骤10mL)到烧瓶中，同时在搅拌下通过氮气流蒸发丙酮。重复浸渍 步骤和随后的蒸发直至整个非诺贝特溶液蒸发。另外，将所得粉末于 40℃在真空下干燥过夜。将所得药物装载目标定在30重量％。

按照以上描述的方法在包衣和不包衣的情况下将实施例5、6A、 6B、6C以及实施例7的二氧化硅材料装载非诺贝特。将非诺贝特装 载的二氧化硅材料、含有微粉化的48mg非诺贝特和表面活性剂的商 购可得的片剂和纯晶体非诺贝特的溶出率采用带联机UV 取样器和测量系统的USP仪器II(旋转叶片)溶出测试仪进行试验(条 件：不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)；1000mL容器；37℃；75rpm； 0.1％十二烷基硫酸钠(SDS))。

药物装载的二氧化硅材料(实施例5)的DSC测量证实了在这种 材料中的非诺贝特的无定形。数据如附图2所示，其中x轴表示摄氏 温度而y轴表示以焦耳单位的热流量(heat flow)。

所试验的非诺贝特装载的样品含有50mg的非诺贝特，这通过带 有UV检测器的高效液相谱法(HPLC)证实，对纯晶体非诺贝特 以相同的量(50mg)进行试验。

实施例5的无包衣的材料(实心正方形)、含7.2％碳的实施例 6A的包衣材料(空心正方形)、含9.1％碳的实施例6B的包衣材料 (实心菱形)、和含22.7％碳的实施例6C的包衣材料(实心三角形)、 (实心圆形)和纯的非诺贝特(空心圆形)的药物装载样品的 溶出率呈现在图4中。

显而易见的是，药物的溶出率以及药物释放的最大值随表面包衣 而降低(由碳含量指示)。没有包衣的材料在开始时直至高的最大值 显示快速的药物溶出，在包衣材料的药物溶出之上，但此后降低，在 包衣材料6A和6B的药物溶出的下面。所有包衣的二氧化硅材料由于 重结晶没有显示溶出的药物的降低，未经包衣的二氧化硅材料以及商 业参比产品一样。因此，除通过包衣聚合物的变化来控制药物 溶出和其靶向可控性之外包衣的二氧化硅材料提供一种避免由GIT 通过时间的差异引起的生物利用度差异的有用工具。

实施例7的无包衣的材料(实心圆形)、含27％碳的实施例7的 包衣材料(实心三角形)、(实心菱形)和纯的非诺贝特(空 心圆形)的药物装载的样品的溶出率呈现在附图5中。

数据证实了本发明用于开发改进释放药物制剂的有用性。