用作激酶活性调节剂的嘧啶咪唑胺

用作激酶活性调节剂的嘧啶咪唑胺

相关申请

本申请要求2014年2月11日提交的美国临时专利申请号61/938,343的优先权，其 内容全部纳入此处作为参考。

技术领域

本发明涉及一系列可用于哺乳动物的过度增殖性疾病诸如癌症的嘧啶咪唑 胺。本发明还包括所述化合物在哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的用途，以及包 含所述化合物的药物组合物。

发明背景

蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie， G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可 将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.， Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)； Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos， 等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。

蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转 磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。 单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。

通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增 殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调 节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神 经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在 信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架 蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多 种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症 及血管生成。

蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为S6K、p70/p85S6激酶、 p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨 酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且 通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素 起到抑制p70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物(TORC1)的控制。p70S6K通 过PI3K下游靶点AKT和PKCζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被 渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可 以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。

酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置 (translational apparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖 体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5'转 录起始端(称为5'TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。

除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移 中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏了大鼠成 纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从G1期 至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的G1期至S期雷帕霉素对细胞周 期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的p70S6K的结果。

p70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在 肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹 分析表明，pS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999) 59：1408-11-pS6K在乳腺癌中定位于染体区17q23及其扩增的测定(Localization of pS6K to Chromosomal Region 17q23和Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。

染体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有 BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱 癌和成神经细胞瘤(参见M.Barlund，O.Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst， G.Sauter，O.-P.Kallioniemi和Kallioniemi A.，Cancer Res.，2000，60：5340-5346)。研究 表明，17q23在乳腺癌中的扩增涉及PAT1、RAD51C、pS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res. (2000)：60，第5371-5375页)。

p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不 良之间在统计上显着相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)的肾癌 患者中，观察到p70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显着的 线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKB1激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并 使得其钝化mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人的15倍。此外，1/3的肺腺 癌潜伏有未激活的LKB1突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄 和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了p70S6K在肥胖症、糖 尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的 作用。

发明内容

本发明的目的是提供新颖的通式(I)所示的化合物，其可用于调节激酶活性：

式中，R¹、R²和R³各自如本文所定义。

该蛋白激酶调节包括但不限于p70S6K抑制和AKT抑制，其用于过度增殖性疾 病，尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，所述化 合物在活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优良的药理性质。

本发明的定义

定义

本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类 进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学 元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有 机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)： 1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密 斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。

本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱 和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个 以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相 连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含 有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例 中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳 原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或 一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C₃-C₆烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连 接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基及 其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“低级烷基”是指C_1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C_1-4直链或支链烷基。

术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化 形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH (如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。

本文所用的术语“二价C_1-8(或C_1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚 烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH₂)_n-，其中n为正整 数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢 原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取 代基。

术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基， 其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的 那些。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的 术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是 芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本 发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基 等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与 一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基 (naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。

单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语 “杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系 (cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂 原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基 包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑 基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌 呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个 以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制 性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑 基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1， 4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族 基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷 基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。

本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是 指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的 杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语 “氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱 和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或⁺NR(如N-取代的吡咯 烷基中)。

杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环 原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃 基、四氢噻吩基、吡咯烷基、基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁 唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎 宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个 或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、满 基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术 语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。

如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语 “部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或 杂芳基部分。

如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指)。除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。

“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；– (CH₂)_0–4R°；–(CH₂)_0–4OR°；-O(CH₂)_0-4R°，–O–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4CH(OR°)₂；–(CH₂)_0–4SR°；–(CH₂)_0–4Ph，其可经R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph，其可经R°取代；–CH＝CHPh，其可经 R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基，其可经R°取代；–NO₂；–CN；–N₃；-(CH₂)_0–4N(R°)₂；– (CH₂)_0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)C(S)NR°₂；–(CH₂)_0–4N (R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C (O)R°；–C(S)R°；–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C(O)SR°；-(CH₂)_0–4C(O)OSiR°₃；–(CH₂)_0–4OC(O) R°；–OC(O)(CH₂)_0–4SR°，SC(S)SR°；–(CH₂)_0–4SC(O)R°；–(CH₂)_0–4C(O)NR°₂；–C(S)NR°₂；–C(S) SR°；–SC(S)SR°，-(CH₂)_0–4OC(O)NR°₂；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH₂C(O)R°；–C (NOR°)R°；-(CH₂)_0–4SSR°；–(CH₂)_0–4S(O)₂R°；–(CH₂)_0–4S(O)₂OR°；–(CH₂)_0–4OS(O)₂R°；–S(O)₂NR°₂；-(CH₂)_0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)₂NR°₂；–N(R°)S(O)₂R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°₂；–P(O)₂R°；-P(O)R°₂；-OP(O)R°₂；–OP(O)(OR°)₂；SiR°₃；–(C_1–4直链或支链亚烷基)O–N(R°)₂；或(C_1–4 直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R°)₂，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C_1-6 脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连 同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分 不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。

R°(或由两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取 代基独立地为氘、卤素、–(CH₂)_0–2R^●、–(卤代R^●)、–(CH₂)_0–2OH、–(CH₂)_0–2OR^●、–(CH₂)_0–2CH(OR^●)₂、-O(卤代R^●)、–CN、–N₃、–(CH₂)_0–2C(O)R^●、–(CH₂)_0–2C(O)OH、–(CH₂)_0–2C(O)OR^●、–(CH₂)_0–2SR^●、–(CH₂)_0–2SH、–(CH₂)_0–2NH₂、–(CH₂)_0–2NHR^●、–(CH₂)_0–2NR^●₂、–NO₂、–SiR^●₃、–OSiR^●₃、-C(O)SR^●、–(C_1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR^●、或–SSR^●，其中各R^●未经取代或在前面有“卤代”的情 况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂肪族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、或 具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R°的饱和 碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。

“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝ NNR^*₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、–O(C(R^*₂))_2–3O–、或–S(C (R^*₂))_2–3S–，其中各独立存在的R^*是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基或具有 0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与 “任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR^*₂)_2–3O–，其中各独 立存在的R^*是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、 氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

R^*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R^●、-(卤代R^●)、-OH、–OR^●、–O(卤代R^●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^●、–NH₂、–NHR^●、–NR^●₂、或–NO₂，其中各R^●未经取代或在前面有“卤 代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、–CH₂Ph，–O(CH₂)_0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R^●、-(卤代R^●)、–OH、–OR^●、–O(卤代R^●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^●、–NH₂、–NHR^●、–NR^●₂、或-NO₂，其中各R^●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的 烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的 杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未 被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三 个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：

-F、-Cl、-Br、-I、氘，

-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，

-NO₂、-CN、CF₃、N₃，

-NH₂、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳 基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，

-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，

-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳 基、-C(O)-杂环基，

-CONH₂、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、- CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，

-OCO₂-烷基、-OCO₂-烯基、-OCO₂-炔基、-OCO₂-碳环基、-OCO₂-芳基、-OCO₂-杂芳基、- OCO₂-杂环基、-OCONH₂、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH- 芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，

-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、- NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO₂-烷基、-NHCO₂-烯基、-NHCO₂-炔基、-NHCO₂-碳环 基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-杂芳基、-NHCO₂-杂环基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O) NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC (O)NH-杂环基、NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S) NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH₂、-NHC (NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳 基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)- 烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，

-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳 基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，

-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳 基、-S(O)-杂环基-SO₂NH₂、-SO₂NH-烷基、-SO₂NH-烯基、-SO₂NH-炔基、-SO₂NH-碳环基、- SO₂NH-芳基、-SO₂NH-杂芳基、-SO₂NH-杂环基，

-NHSO₂-烷基、-NHSO₂-烯基、-NHSO₂-炔基、-NHSO₂-碳环基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-杂 芳基、-NHSO₂-杂环基，

-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃，

-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，

-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷 基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S- 烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人 类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且 与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SM Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受 的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和 碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无 机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠 檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的 盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯 甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸 盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半 硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性的碱或 碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、 羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐， 季铵盐和胺阳离子。

除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映 体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构 体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映 体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发 明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。

另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个 或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一 个¹³C-或¹⁴C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包 含一个或多个氘原子。

具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标 记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通 常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可 通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和 氯，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶CI。含有一或多个上述同位素 和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应 理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合 了诸如³H或¹⁴C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分 布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(³H)和碳- 14(¹⁴C)。由于诸如氘(²H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合 物结合到通式I化合物中在上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延 长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实 施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化 合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。

为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(²H)结合到所述 化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化， 这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素 的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如 果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改 变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异k_m/k_d＝2-7。如果该 速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地 改变，从而改善药物动力学特性。

在发现和开发剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化 药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有 的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得 可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I 化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好 的浓度(C_max)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂 量和材料成本来定量地表示。

以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式 I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子， 在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或 全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提 高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高 高达100％。

通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减 少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可 以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化 反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等， J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，Foster， Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和 Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。

本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合 物。在某些实施方案中，调节剂的IC₅₀和/或结合常数约小于50μM，约小于1μM，约小于500nM， 约小于100nM，或小于约10nM。

本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合 物或其组合物和p70S6K的样本与包含p70S6K但不含有本发明化合物或其组合物的等效样 品之间的p70S6K活性发生可测量的变化。

本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语 “稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于 本文详述的各种目的(例如，向受试者性或预防性给药)。

本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或 列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施 方案或与任何其他实施方案结合。

化合物

本发明的目的是提供调节激酶活性的新化合物。该蛋白激酶调节包括但不限于 p70S6K抑制和AKT抑制，其用于过度增殖性疾病，尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动 过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，所述化合物在活性以及溶解度、代谢清除率和生 物利用度特性方面具有优良的药理性质。

本发明的某些方面提供通式(I)所示的化合物，

及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，

式中：

R¹是Hal、LA、OH、O(LA)、NH₂和/或NH(LA)、N(LA)₂、NO₂、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、 CONH₂、CONH(LA)、CON(LA)₂、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH₂、NHSO₂(LA)、CHO、CO(LA)、 SO₂NH₂、SO₂(LA)，或者是C_5–10芳基或C_6–15稠合芳基，3-12元饱和或部分不饱和单环或双环碳 环，具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的3-12元单环或双环杂环，或者具有1-4个独立 地选自N、O或S的杂原子的5-12元单环或双环杂芳环；上述基团中每一个任选地被Hal、LA、 OH、O(LA)、NH₂和/或NH(LA)、N(LA)₂、NO₂、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH₂、CONH(LA)、CON (LA)₂、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH₂、NHSO₂(LA)、CHO、CO(LA)、SO₂NH₂、SO₂(LA)和/或SO₂H 单取代、二取代或三取代，或者是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的无支链的或有支链的 烷基，其中1个或2个CH₂基团可被氧原子和/或被-NH-、NH(LA)、-CO-、-NHCO-或-CH＝CH-基 团所取代，和/或其中CH基团可被-N-取代，

R³是H，或者是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的无支链的或有支链的直链、单 环或双环烷基，其中1个或2个CH₂基团可以被-O-或-NH-基团所替代，和/或其中1个或2个CH 基团可以被-N-基团所替代，和/或其中1、2或3个H原子可以被Hal或者OH所替代；

R²是C_5–10芳基或C_6–15稠合芳基、3-12元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环、具有 1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的3-12元单环或双环杂环、具有1-4个独立地选自N、O或S 的杂原子的5-12元单环或双环杂芳环；上述基团中每一个可任选地被Hal、LA、OH、O(LA)、 NH₂和/或NH(LA)、N(LA)₂、NO₂、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH₂、CONH(LA)、CON(LA)₂、NHCO (LA)、NHCONH(LA)、NHCONH₂、NHSO₂(LA)、CHO、CO(LA)、SO₂NH₂、SO₂(LA)单取代、二取代或三取 代；

Hal是F、Cl、Br或I；以及

LA是具有1、2、3或4个碳原子的无支链的或有支链的饱和或部分不饱和的直链烃 链，其中1、2或3个H原子可以被Hal所替代。

在某些实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中不包括WO 2013/040059 (PCT/US2012/054900)中公开的以下化合物：

5-溴-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶；

3-溴-4-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1-基)吡啶；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-甲醛；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-甲氧 基-嘧啶-4-基胺；

5-(4-氟-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(4- 甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶- 4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-对- 甲苯基-嘧啶-4-基胺；

[4-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-5-基)-苯基]-甲醇；

3-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-基)-苯甲腈；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(4- 三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺；

4-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-基)-苯甲腈；

2-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-基)-苯甲腈；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(6- 甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(5- 甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-苯 基-嘧啶-4-基胺；

5-(3-氟-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(2-氟-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(2-氯苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(6- 吗啉-4-基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(6- 哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基胺；

5-(6-氟-吡啶-3-基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6'-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-[5, 5']联嘧啶基-2,4'-二胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(3- 甲氧基苯基)-嘧啶-4-基胺；

5-(3,4-二氟-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6'-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-N2， N2-二甲基-[5,5']联嘧啶基-2,4'-二胺；

5-(4-氨基甲基-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-甲氧基-苯基)-6-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

5-(4-甲氧基-苯基)-4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶；

3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1-基)吡 啶；

(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-基)-甲醇；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-吡 啶-4-基-嘧啶-4-基胺；

5-(6-氨基-吡啶-3-基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶；

5-溴-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4- 基胺；

5-(4-氟-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

(E)-3-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯；

(E)-3-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-基)-丙烯酰基酰胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(5- 甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-[5,5'] 联嘧啶基-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(1H- 吲哚-5-基)-嘧啶-4-基胺；

5-(6-氯-吡啶-3-基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(3-氯-苯基)-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

4-(4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-基)-2-氟-苯甲腈；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-吡 啶-3-基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5- ((E)-3-甲氧基-丙烯基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]--1-基}-5-(2- 甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(2-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(3,4-二氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-5-乙烯基-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2--1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(2-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(3-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2--1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-乙烯基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺；

6'-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-[5,5']联嘧啶基-2,4'-二胺；

6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-异丙烯基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-乙烯基-嘧啶-4-基胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-二氟-甲氧基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-环己基-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-环己基-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-二氟-甲氧基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

5-(2-环丙基乙基)-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-(2-乙氧基乙基)嘧啶-4-胺；

(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲 基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

(E)-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)-5-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-胺；

2-(4-(4-氨基-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇；

甲基4-(4-氨基-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酸酯；

4-(4-氨基-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酸；

5-(环戊-1-烯-1-基)-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-环丙基-6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-乙基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-乙基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-((乙基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-氯吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

5-(2-(1-(6-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-4-基)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟-苯甲酰胺；

5-(2-(1-(6-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-4-基)-1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(异噁唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-异丙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(6-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-溴嘧啶-4-胺；

5-溴-6-(4-(1-(2-((3-氯丙基)氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-氨基乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-5-羧酸；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1- 基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1- 基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

6-(4-(1-(2-氨基乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

(S)-4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-腈；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-氯嘧啶-4-胺；

(S)-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺；

(S)-4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)- 1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

(S)-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲 基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

5-乙基-6-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-氨基乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-(1-(2-氨基乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

2-(2-(1-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-4-基)-4-(4-氟-3-甲基苯 基)-1H-咪唑-1-基)乙醇；

6-(4-(1-(2-(环丙基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-2-基)-1- 基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(叔丁基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；

5-溴-6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-(异噁唑-4-基)嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)嘧啶-5-腈；

5-(4,5-二氢异噁唑-4-基)-6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡 啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-乙基-6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-氯-6-(4-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-4-胺；

5-氯-6-(4-(1-(2-(环丙基氨基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(乙基氨基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-氯嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-溴嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-异丙基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙烯基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基) -1-基)-5-乙烯基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-乙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-异丙氧基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-乙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 1-基)-5-异丙基嘧啶-4-胺；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-5-溴嘧啶-4-胺；

4-氨基-6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-基)嘧啶-5-腈；

6-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基)-1-基)-5-氯-N-甲基嘧啶-4-胺；

(6-{4-[1-氮杂环丁烷-3-基甲基-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-5-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺；

6-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)环己 基)-5-异丙基嘧啶-4-胺；

5-乙基-6-{4-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；6-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-(4-{4-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-4-基胺；

6-(4-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-乙基]-1H- 咪唑-2-基}--1-基)-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

6-(4-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-[2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-2- 基}--1-基)-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-[1-[2-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-(4-{4-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-4-基胺；

6-(4-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-乙基]-1H- 咪唑-2-基}--1-基)-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

6-(4-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-乙基]-1H- 咪唑-2-基}--1-基)-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-(4-{4-(4-氟-苯基)-1-[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-4-基胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(5-氯-6-氟-吡啶-3-基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氟-6{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-5-异亚丙基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-5-异亚丙基-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2--1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- 氮杂环丁烷-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- 氮杂环丁烷-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-氟-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-甲基羧酸酯-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1- 基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-甲基羧酸酯-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-羧酸-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1-基-乙 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-(4-羧酸-苯基)-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(3-氟-甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(4-氟-甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-氯-6-{4-(3,4-二氟-甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}- 嘧啶-4-基胺；

6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶- 4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(4,4-二氟--1-基)-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(3，3-二氟--1-基)-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(4-氟--1-基)-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(3-氟--1-基)-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-4-氯苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-氯苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(4-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(4-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(4-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-溴-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙烯基-6-{4-(4-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-((3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-((-1-基)-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3-氯-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-环丁基-6-{4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-氯苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-硝基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-氨基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-甲酰基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-4-基胺-5-羧酸；

5-甲酰基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基酰胺-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-1-基-乙 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二乙基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-异丙基乙基氨基-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-异丙基乙基氨基-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-异丙基乙基氨基-1-基-乙 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-乙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二乙基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

5-异丙氧基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二乙基氨基-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-二氟-甲氧基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(2-乙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-甲基-3-氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-甲基-3-氯-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(4-甲氧基-3-氯-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基)-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(N,N-二乙基氨基)-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(N,N-异丙基乙基氨基)-1-基-乙基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3,4-二氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-氟-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-三氟甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-氯-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]--1- 基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6{4-(4-氟-3-二氟-甲氧基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(2-氧代-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(2-乙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-甲基-3-氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-2-(氮杂环丁烷-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-二乙基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-2-(N,N-乙基异丙基氨基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-乙基-嘧啶-4-基胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-腈；

3-[2-[1-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)--4-基]-1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙 基)-1H-咪唑-4-基]-苯磺酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-4-(4-氟-3-三 氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-[4-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨 基]-乙基}-1H-咪唑-2-基)--1-基]-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-4-(4-氟-3-三 氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-[4-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨 基]-乙基}-1H-咪唑-2-基)--1-基]-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]- 1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨 基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-异丁基氨基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-异丁基氨基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-叔丁基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪 唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-环戊基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-(4-{4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪 唑-2-基}--1-基)-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-环戊基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[1-(2-环戊基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-异丁基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[1-(2-环戊基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-异丁基氨基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-- 1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

2-[2-[1-(6-氨基-5-乙氧基-嘧啶-4-基)--4-基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)- 咪唑-1-基]-乙醇；

4-氨基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-嘧啶-5-甲酸酰胺；

5-乙氧基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺；

{3-[2-[1-(6-氨基-5-异丙基-嘧啶-4-基)--4-基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)- 咪唑-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲醇；以及

5-乙基-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺。

在某些实施例中，R¹是Hal、LA、O(LA)、CN、CONH₂、CHO，或者是C_5–10芳基或C_6–15稠合 芳基，3-12元饱和或部分不饱和单环或双环碳环，具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的 3-12元单环或双环杂环，或者具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-12元单环或双环 杂芳环；上述基团中每一个任选地被Hal、LA、OH、O(LA)、NH₂和/或NH(LA)、N(LA)₂、NO₂、CN、 OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH₂、CONH(LA)、CON(LA)₂、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH₂、NHSO₂ (LA)、CHO、CO(LA)、SO₂NH₂、SO₂(LA)和/或SO₂H单取代、二取代或三取代；或者是具有1、2、3、 4、5、6、7或8个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中1个或2个CH₂基团可被氧原子和/或 被-NH-、NH(LA)、-CO-、-NHCO-或-CH＝CH–基团所取代，和/或其中CH基团可被-N-取代。

在某些实施例中，R¹是Cl或Br。在某些实施例中，R¹是CN、CONH₂或CHO。

在某些实施例中，R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正戊基、直链 或支链己基、或者直链或支链庚基，上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R¹是乙基 或异丙基。

在某些实施例中，R¹是O(LA)。

在某些实施例中，R¹是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚 烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环 辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基， 苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻 唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，满基，烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H, 6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉 基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚， 异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑 基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑 基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯 啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，基，蝶啶 基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪 唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉 基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H- 1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻 蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1, 2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基， 或呫吨基；上述每个基团任选经取代。

在某些实施例中，R¹是任选经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或 环丁基。在某些实施例中，R¹是任选经取代的环丙基或环丁基。

在某些实施例中，R¹是任选经取代的苯基、吡啶基、或吡唑基。

在某些实施例中，表1给出特定的R¹取代基。

表1：

在某些实施例中，R³是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的无支链的或有支链的 直链或单环或双环烷基，其中1个或2个CH₂基团可以被-O-或-NH-基团所替代，和/或其中1 个或2个CH基团可以被-N-基团所替代，和/或其中1、2或3个H原子可以被Hal或者OH所替代。

在某些实施例中，表2给出特定的R³取代基。

表2：

在某些实施例中，R²是C_5–10芳基或具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-12元 单环杂芳环；上述基团中每一个可任选地被Hal、LA、OH、O(LA)、NH₂和/或NH(LA)、N(LA)₂、 NO₂、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH₂、CONH(LA)、CON(LA)₂、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、 NHCONH₂、NHSO₂(LA)、CHO、CO(LA)、SO₂NH₂、SO₂(LA)单取代、二取代或三取代。

在某些实施例中，R²是苯基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，异噻唑 基，异噁唑基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二 唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基， 哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉 基，2H-吡咯基，吡咯基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基或 1,3,4-三唑基；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R²是任选经取代的苯基或吡啶 基。

在某些实施例中，表3给出特定的R²取代基。

表3：

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹选自

R³选自

以及

R²选自

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正戊基、直链或支链己基、或者 直链或支链庚基，上述每个基团任选经取代；

R³是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的无支链的或有支链的直链或单环或双 环烷基，其中1个或2个CH₂基团可以被-O-或-NH-基团所替代，和/或其中1个或2个CH基团可 以被-N-基团所替代，和/或其中1、2或3个H原子可以被Hal或者OH所替代；以及

R²是苯基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁 二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基， 噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁 唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡 咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑 基或1,3,4-三唑基；上述每个基团任选经取代。

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹是乙基或异丙基；

R³是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的无支链的或有支链的直链或单环或双 环烷基，其中1个或2个CH₂基团可以被-O-或-NH-基团所替代，和/或其中1个或2个CH基团可 以被-N-基团所替代，和/或其中1、2或3个H原子可以被Hal或者OH所替代；以及

R²是苯基或吡啶基；上述每个基团任选经取代。

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹是乙基或异丙基；

R³选自

以及

R²选自

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹是乙基或异丙基；

R³是

以及

R²选自

在某些实施例中，本发明提供通式I所示的化合物，其中

R¹是乙基或异丙基；

R³选自

以及

R²是

在某些实施例中，本发明提供一种化合物，其选自以下实施例给出的化合物1至32 中之一。

在某些实施例中，本发明提供化合物1。在某些实施例中，本发明提供化合物2。在 某些实施例中，本发明提供化合物3。在某些实施例中，本发明提供化合物4。在某些实施例 中，本发明提供化合物5。在某些实施例中，本发明提供化合物6。在某些实施例中，本发明提 供化合物7。在某些实施例中，本发明提供化合物8。在某些实施例中，本发明提供化合物9。 在某些实施例中，本发明提供化合物10。在某些实施例中，本发明提供化合物11。在某些实 施例中，本发明提供化合物12。在某些实施例中，本发明提供化合物13。在某些实施例中，本 发明提供化合物14。在某些实施例中，本发明提供化合物5。在某些实施例中，本发明提供化 合物15。在某些实施例中，本发明提供化合物16。在某些实施例中，本发明提供化合物17。在 某些实施例中，本发明提供化合物18。在某些实施例中，本发明提供化合物19。在某些实施 例中，本发明提供化合物20。在某些实施例中，本发明提供化合物21。在某些实施例中，本发 明提供化合物22。在某些实施例中，本发明提供化合物23。在某些实施例中，本发明提供化 合物24。在某些实施例中，本发明提供化合物25。在某些实施例中，本发明提供化合物26。在 某些实施例中，本发明提供化合物27。在某些实施例中，本发明提供化合物28。在某些实施 例中，本发明提供化合物29。在某些实施例中，本发明提供化合物30。在某些实施例中，本发 明提供化合物31。在某些实施例中，本发明提供化合物32。

一般地，出现超过一次的全部残基可以是相同或不同，即它们是相互独立的。

本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件 下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍 生物，每种反应均可以在有酶或没有酶的参与的情况下下进行。前药的实例为下述情况的 化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙 氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯， 例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中 羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述载体 分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞溶胶。这些化合物可根据已知的方法由本发 明化合物制得。前药的其它实例为如下的化合物，其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转 化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linolenoyl)-酯。

本发明化合物的代谢物也在本发明范围内。

当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要 求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同 样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。如有需要，异 构体可根据本领域已知的方法(例如液相谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体， 例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与 对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发 明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。

本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语“可药用盐”是指由可药用的 无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸 性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其 是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据 本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠 盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含 有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根 据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴 酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯 甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨 基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领知的酸。如果本发 明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内 盐或内铵盐(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它 们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。 本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐，其因低生理学兼容性不适宜在药物中直接使 用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。

这些化合物的所有的生理学可接受的盐、衍生物、溶剂化物、盐的溶剂化物和立体 异构体，包括其所有比例的混合物，也符合本发明。

通式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映 异构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体(立 体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。

因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要 使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化 学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。

在分子结构中存在外消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映 体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二 苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸类(例如N-苯甲酰脯氨酸或N苯 磺酰脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的 二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙 烯酸聚合物)的对映体的谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为含水或 含醇的溶剂混合物。

另外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用 盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。

“药物组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及 由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多 种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明药物组合物 包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。

本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种 或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它p70S6K抑制剂。药物组合物包括经口、直 肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的适宜 组合物，在任何已知的情况中最适宜的途径取决于的病症的性质和严重性以及活性组 分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。

在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于以下疾病：癌症，例如脑 癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、 肾的癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状 腺癌、黑素瘤、噁性血液病，诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、骨髓细 胞白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤，或其它任何类型的实体或液体肿瘤。在某些实施例中， 的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌或成胶质细胞瘤。

本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于哺乳动物中 与p70S6K活动过度有关的过度增殖性疾病以及由p70S6K级联所调节的疾病，或用于异 常增殖介导的病症，例如癌症和炎症。

本发明还涉及用于哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物 或药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药 用的载体。

在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物可以用于下列疾病：肿瘤血管 生成、慢性炎症(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、 湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。

本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含 一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌药 物，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与化学剂的量一起对抑制异常细胞生长 是有效的。许多抗癌药物目前在本领域内中是已知的。在一个实施方案中，所述抗癌治 疗药物是选自以下的化学剂：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素 (intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制 剂、生物学应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，所述抗 癌药物是选自以下的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、扎木单 抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、替西木单抗、曲妥 单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，所述抗癌药物是另一种蛋白激酶的抑制剂， 所述蛋白激酶诸如Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、 Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、 bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。

以上定义的抗癌可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式 I所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物。这种药物例如化疗或靶 向，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：

烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰 胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司 汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡 磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-302⁴、VAL-083⁴；

铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙 铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；

DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、 氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine^1，3；

拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊 替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；

微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春 新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；

抗代谢药物：例如天冬酰胺酶³、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖 胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲 塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替 加氟^2,3、三甲曲沙；

抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米 替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉 素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；

激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌 醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、甲睾酮、氟他胺、氟维司、戈舍瑞林、组氨瑞林、 亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫 昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达 那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺^1,3；

芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福 美坦；

小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼 洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒 替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替 尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、 来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、 tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡 波替尼S-苹果酸盐^1,3、依鲁替尼^1,3、埃克替尼⁴，buparlisib²，西帕替尼⁴，cobimetinib^1,3，艾 德利布^1,3，fedratinib¹，XL-647⁴

光敏剂：例如甲氧³、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；

抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易 普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、司珠单抗、贝伐单抗^2,3、卡妥 索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单 抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单 抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗^1,2,3、onartuzumab^1,3、雷妥莫单抗¹、 tabalumab^1,3，EMD-525797⁴，纳武单抗(nivolumab^1,3)；

细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α²、干扰素α2a³、干扰素α2b^2,3、西莫白介素、他 索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素^1,3、重组白介素β-1a⁴；

药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、 曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekin besudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、 vintafolide^1,3；

疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel³)、维特斯朋³、emepepimut-S³、结肠癌疫苗 (oncoVAX⁴)、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴、MGN-1703⁴；以及

其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那 度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel³、西佐 糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞 来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼 达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、 他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达 多、今又生(gendicine⁴)、溶链菌⁴、reolysin⁴、盐酸瑞他霉素^1,3、trebananib^2,3、维鲁利秦⁴、 卡非佐米^1,3，血管内皮抑制素⁴，immucothel⁴，贝利司他³，MGN-1703⁴。

(¹Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；²Rec.INN(推荐采用的国际非专有名 称)；³USAN(美国采用的名称)；⁴no INN(没有名称))。.

本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或过度增殖性疾病的方法，该方 法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，与放射治 疗联合使用，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量联合放射对抑制哺乳动物中的 异常细胞生长或过度增殖性疾病是有效的。施用放射的技术在本领域中是已知 的，并且这些技术可用于本文中所述的联合中。在该联合中，本发明化合物的施用 可如本文所述确定。一般认为，本发明化合物可以使得异常细胞对放射更为敏感，从而 可以杀死和/或抑制此类细胞生长。

因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射敏感化的方法，该方法 包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述量可以 有效地使得异常细胞对放射敏感化。本方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文 所述的确定所述化合物的有效量的方法进行测定。本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞 生长的方法，其包括一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药或同位素标记的 衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖物。

在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用 载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需 的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如， 水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何 常规药用介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成 粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软 胶囊以及片剂形式存在，相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。

因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有益的口服单位剂型，在此情 况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准含水或不含水技术包衣。所 述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分 比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述有用的组合物中的 活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂 或喷雾剂。

片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶； 赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁； 和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体 载体，例如脂肪油。

各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于改变单位剂量的物理形式。 例如，片剂可用虫胶、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆剂或酏剂还可包含：作为 甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、着剂和矫味剂(例 如樱桃或橙子口味)。

本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水 中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二 醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以 防止微生物的生长。

适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注 射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流 动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下，所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生 物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘 油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。任何适宜的给药途径可以提供哺 乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、 鼻等给药。剂型包括片剂、口含片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂 等。优选本发明化合物经口给药。

施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、施用模式、待的病 症以及待病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。

或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，在给 予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一 日剂量。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.2mg到约2000mg，优选为约0.5mg到约 1000mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.5mg到1000mg。所述剂量方案可以 调整从而能提供最佳响应。

本发明还涉及药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：

a)有效量的本发明化合物或可药用盐、溶剂化物或前药；以及

b)有效量的另外的药物活性成分。

所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独 立安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体 异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物活性 成分。

具体实施方式

实验部分

在本申请中可能出现的某些缩写如下：

缩写

本发明化合物可以根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备，在下面 的具体的实施例中进一步举例说明。

此外，通过使用本文所述方法，结合本领域的常规技术，可容易地制备本文所要求 的其它化合物。然而，不能将实施例中说明的化合物理解为是作为本发明的唯一类型。实施 例还说明了本发明化合物的制备的详细描述。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的 条件和过程的已知变通方法能用于制备这些化合物。

本发明化合物通常以其可药用盐形式分离，诸如如上所述的那些。相应于分离的 盐的作为游离胺的碱可以用适宜的碱中和制得，所述碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和 氢氧化钾水溶液，将释放的作为游离胺的碱用有机溶剂萃取，然后蒸发。通过所述方式分离 的作为游离胺的可通过将其溶解于有机溶剂中，然后加入适当的酸，最终蒸发、沉淀或结晶 而进一步转化为其它可药用的盐。

尽管在此描述了本发明的许多实施例，显而易见的是，可以改变基本实施例以提 供使用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，可以理解，本发明的范围是由所附的权 利要求而不是由通过举例的方式表示的具体实施方案来限定。除非在流程中另外说明，否 则任何变量具有如上所述的同样意义。除非另外说明，所有的原料来自商业供应商，且未经 进一步纯化地使用。除非另外说明，所有的温度以℃表示，且所有的反应在室温进行。化合 物通过二氧化硅谱或制备型HPLC纯化。

本发明还涉及根据下文所述流程和操作实施例制备本发明的化合物的方法。

通用合成流程

氨基嘧啶氯化物A(通过商业途径购买或根据WO2013/040059制备)与仲胺B(根据 WO2013/040059制备)在碱存在下反应，得到所希望的化合物C。然后用化合物C进行Suzuki 偶联反应，其中R¹是溴，得到化合物D。化合物C进行水解反应，其中R1是腈，得到化合物E。

分析方法

使用以下三个方法进行分析性LC/MS：

方法A：使用Discovery C¹⁸，5μm，3x30mm柱，流速400μL/分钟，进样环5μL，流动相 (A)含0.1％甲酸的水，流动相(B)含0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使 用Quaternary Pump G1311A(Agilent)，备有UV/VIS二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和 Finnigan LCQ Duo MS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：15-95％(B)3.2分 钟线性梯度，(II)在95％(B)保持1.4分钟，(III)从95-15％(B)0.1分钟线性梯度，(IV)在 15％(B)保持2.3分钟。

方法B：使用Waters Symmetry C¹⁸，3.5μm，4.6x75mm柱，流速1mL/分钟，进样环10μ L，流动相(A)为含0.05％TFA的水，流动相(B)为含0.05％TFA的ACN；保留时间以分钟计。方 法详述：(I)使用Binary Pump G1312A(Agilent)，备有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和Agilent G1956B(SL)MS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：20- 85％(B)10分钟线性梯度，(II)在85％(B)保持1分钟，(III)从85-20％(B)0.2分钟线性梯 度，(IV)在20％(B)保持3.8分钟。

方法C：梯度：4.2分钟/流速：2ml/分钟99：01-0：100水+0.1％(体积)TFA；乙腈+ 0.1％(体积)TFA；0.0至0.2分钟：99：01；0.2至3.8分钟：99：01→0：100；3.8至4.2分钟：0： 100；柱：Chromolith Performance RP18e；长度100mm，直径3mm；波长：220nm。

分析型手性HPLC

使用来自Daicel Chemical Industries，Ltd.的ChiralPak AD-H柱(250X4.6mm) 在Agilent 1100系列系统进行分析型手性HPLC。该方法使用5.0μL进样体积，流速1mL/分 钟，使用100％甲醇在25℃运行15分钟，且UV-检测在254和280nm。

制备型HPLC

使用Waters Atlantis dC₁₈OBD^TM10μM(30X250mm)柱或Waters Sunfire Prep C₁₈OBD 10μM(30X250mm)柱进行制备型HPLC。所述柱在装备有进样环(10mL)和ISCO UA-6UV/ Vis检测器的Waters Prep LC4000System以60mL/分钟的流速使用。流动相从含有(A)水和 (B)HPLC-级乙腈的两个溶剂瓶中吸入。通常的制备使用线性梯度(例如，0-60％溶剂B经历 60分钟)。

实施例1：化合物的合成

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-乙基-嘧啶-4-基胺(1)

6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基胺(30.0mg；0.19mmol；1.0eq.)、4-[1-(2-氮杂环丁烷-1- 基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-(86.0mg；0.19mmol； 1.0eq.)和Cs₂CO₃(310.1mg；0.95mmol；5.0eq.)在DMSO(1.5ml)中的反应混合物在120℃搅拌 48小时。粗产物经制备型HPLC纯化，获得标题化合物。LC-MS(M+H＝464，obsd＝464)。¹H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.49–8.39(m，1H)，8.10–8.01(m，1H)，7.96(s，1H)，7.93–7.85(m，1H)， 7.50(t，J＝8.9Hz，1H)，6.69–6.61(m，2H)，4.30(q，J＝5.4,4.7Hz，2H)，2.71–2.62(m，2H)， 3.93(d，J＝12.5Hz，2H)，3.54(q，J＝6.3，5.8Hz，4H)，3.33(t，J＝12.5Hz，3H)，3.11(q，J＝ 5.3,4.0Hz，2H)，2.33(dd，J＝28.0，11.5Hz，6H)，1.54(q，J＝6.7，6.0Hz，3H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-氯-嘧啶-4-基胺(2)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- 盐酸盐和5,6-二氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化 合物。LC-MS(M+H＝471，obsd＝471)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.66–7.58(m， 1H)，7.53(ddd，J＝7.8，5.0，2.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.06(dd，J＝9.7，8.6Hz，1H)，6.79(s， 2H)，4.13(d，J＝13.0Hz，2H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，3.11(t，J＝6.9Hz，4H)，3.07–2.93(m， 3H)，2.69(t，J＝6.1Hz，2H)，2.29–2.19(m，3H)，2.01–1.81(m，6H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(3)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝490，obsd＝490)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，J＝3.9Hz，1H)，8.03 (t，J＝2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.52–7.42(m，1H)，6.10(s，2H)， 3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，3.37(s，1H)，3.18–3.06(m，4H)，3.02(q，J＝7.5Hz，1H)，2.90(t，J＝ 11.7Hz，3H)，2.72(d，J＝6.5Hz，2H)，2.01–1.81(m，5H)，1.36–1.17(m，11H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(4)

4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- (162.8mg；0.47mmol；1.0eq.)、6-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(81.6mg；0.47mmol；1.0eq.)和 碳酸钾(82.1m g；0.59mmol；1.25eq.)在DMSO(3ml)中的混合物在120℃搅拌56小时。粗产物 经制备型HPLC纯化，获得标题化合物。LC-MS(M+H＝478，obsd＝478)。¹H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ8.02(s，1H)，7.66–7.59(m，1H)，7.54(ddd，J＝7.7，4.9，2.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.08 (t，J＝9.1Hz，1H)，6.13(s，2H)，3.87(t，J＝6.2Hz，2H)，3.11(t，J＝6.9Hz，4H)，2.93–2.80 (m，3H)，2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，2.30–2.21(m，3H)，1.92(dtd，J＝24.6，12.8，12.1，4.0Hz， 5H)，1.30(d，J＝7.2Hz，6H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(5)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲 基-吡啶和6-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“4”的程序制备标题 化合物。LC-MS(M+H＝515，obsd.＝515)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.16–8.01 (m，6H)，7.97(d，J＝5.2Hz，2H)，6.11(s，4H)，3.94(t，J＝6.2Hz，4H)，3.46–3.25(m，4H)， 3.12(t，J＝7.0Hz，8H)，2.92(qd，J＝12.0，4.3Hz，7H)，2.72(t，J＝6.1Hz，4H)，2.03–1.84 (m，13H)，1.30(d，J＝7.2Hz，13H)。

5-氯-6-{4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(6)

采用4-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-2- 基]-和5，6-二氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝471，obsd＝471)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-(2H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基胺(7)

步骤1：6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺

5-溴-6-氯-嘧啶-4-基胺(215.00mg；1.03mmol；1.0eq.)、4-[1-(2-氮杂环丁烷-1- 基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-四盐酸盐(503.6mg；1.03mmol； 1eq.)和Cs₂CO₃(1344.27mg；4.13mmol；4eq.)在DMSO(1.5ml)中的反应混合物在120℃搅拌过 夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀物，获得标题化合物，为黄固体。

步骤2：5-(4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯 基)-1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯

用氩气吹扫6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺(90.00mg；0.17mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1, 3,2]二氧杂-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯(61.75mg；0.21mmol)和Cs₂CO₃(114.00mg； 0.35mmol)在二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物，然后加入Pd(0)(t-Bu₃)₂(6.26mg； 0.01mmol；0.07eq.)。得到的混合物在50℃搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，获得标题 化合物。

步骤3：6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-(2H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基胺

向5-(4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.00eq.)在DCM(1ml)中的溶液 加入三氟乙酸(0.5 ml)。反应混合物室温搅拌30分钟。移除溶剂后，粗产物经HPLC纯化，获 得标题化合物。LC-MS(M+H＝502，obsd＝502)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺(8)

用氩气吹扫6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺(90.00mg；0.17mmol；1.00eq.)、吡啶-4-基硼酸 (25.81mg；0.21mmol；1.20eq.)和Cs₂CO₃(114.00mg；0.35mmol；2.00eq.)在二噁烷(2ml)和水 (0.2ml)中的混合物，然后加入Pd(0)(t-Bu₃)₂(6.26mg；0.01mmol；0.07eq.)。得到的混合物 在50℃搅拌过夜。粗产物经HPLC纯化二次(第一次采用碱性条件，第二次采用酸性条件)，获 得标题化合物，为TFA盐。LC-MS(M+H＝513，obsd＝513)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-吡啶-3-基-嘧啶-4-基胺(9)

采用6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺和吡啶-3-基硼酸为起始材料，依据制备化合物“8”的 程序制备标题化合物。LC-MS(M+H＝513，obsd＝513)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-乙氧基-嘧啶-4-基胺(10)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-乙氧基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝491，obsd＝491)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-环丁基-嘧啶-4-基胺(11)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-环丁基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝501，obsd＝501)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-异丙氧基-嘧啶-4-基胺(12)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-异丙氧基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化 合物。LC-MS(M+H＝505，obsd＝505)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺(13)

采用6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺和4-吡啶基硼酸为起始材料，依据制备化合 物“8”的程序制备标题化合物。LC-MS(M+H＝524，obsd＝524)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基胺(14)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程 序制备标题化合物。LC-MS(M+H＝545，obsd＝545)。

4-氨基-6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲醛(15)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-二氟-甲基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题 化合物。LC-MS(M+H＝475，obsd＝475)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-环丙基-嘧啶-4-基胺(16)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- 和6-氯-5-环丙基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备 标题化合物。LC-MS(M+H＝476，obsd＝476)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.66– 7.56(m，1H)，7.55–7.49(m，1H)，7.47(s，1H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.19(d，J ＝13.0Hz，2H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，3.11(t，J＝6.9Hz，4H)，3.05–2.86(m，3H)，2.69(t，J ＝6.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.92(ddt，J＝26.3，10.1,5.7Hz，6H)，1.49(q，J＝6.9Hz，1H)， 1.09–0.95(m，2H)，0.43(d，J＝5.2Hz，2H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-环丙基-嘧啶-4-基胺(17)

采用4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-2--4-基-1H-咪唑-4-基]-2-异丙基- 吡啶和6-氯-5-环丙基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝487，obsd＝487)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.19(d，J＝12.9Hz， 2H)，3.92(t，J＝6.1Hz，2H)，3.12(t，J＝6.7Hz，4H)，3.05–2.88(m，4H)，2.72(t，J＝6.1Hz， 2H)，1.98–1.82(m，6H)，1.50(p，J＝6.7Hz，1H)，1.25(dd，J＝6.9，1.3Hz，6H)，1.02(d，J＝ 8.1Hz，2H)，0.43(d，J＝5.2Hz，2H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-苯基-嘧啶-4-基胺(18)

采用6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺和苯硼酸为起始材料，依据制备化合物“8”的程序制 备标题化合物。LC-MS(M+H＝523，obsd＝523)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(dd，J＝5.1， 0.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54–7.46(m，3H)，7.43(dd，J＝5.1,1.6Hz，1H)，7.36 (dddd，J＝9.9，6.5,2.9，1.6Hz，3H)，5.65(s，2H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79–3.66(m， 2H)，3.09(t，J＝7.0Hz，4H)，3.00(h，J＝6.9Hz，1H)，2.92–2.79(m，1H)，2.69(dd，J＝20.7， 7.0Hz，1H)，1.92(p，J＝7.0Hz，2H)，1.59(dt，J＝8.0，4.5Hz，4H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。

6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-吡啶-3-基-嘧啶-4-基胺(19)

采用6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-异丙基-吡啶-4-基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-5-溴-嘧啶-4-基胺和3-吡啶基硼酸为起始材料，依据制备化合物“8”的 程序制备标题化合物。LC-MS(M+H＝524，obsd＝524)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59–8.50 (m，2H)，8.38(dd，J＝5.1，0.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.80–7.72(m，2H)，7.53–7.47(m，2H)， 7.43(dd，J＝5.1,1.6Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.85(t，J＝6.1Hz，2H)，3.40–3.27(m，5H)，3.63 (d，J＝3.1Hz，1H)，3.12(s，5H)，3.01(p，J＝6.9Hz，1H)，2.85(dt，J＝10.1,5.0Hz，1H)， 2.77–2.63(m，4H)，2.01–1.87(m，2H)，1.65–1.52(m，4H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。

5-乙氧基-6-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(20)

采用4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶和6-氯-5-乙氧基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝489，obsd＝489)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.89(m，4H)， 2.21(m，5H)，2.60(m，3H)，2.97(m，3H)，3.80(q，2H)，4.03(m，4H)，6.79(2H)，7.46(m，1H)， 7.75(s，1H)，7.99(1H)，8.03(s，1H)。

5-溴-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(21)

采用4-[4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- 和5-溴-6-氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合物。 LC-MS(M+H＝502，obsd＝502)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88(m，4H)，2.21(s，4H)，2.25 (s，3H)，2.51(m，3H)，2.57(m，2H)，2.97(m，2H)，4.03(m，4H)，6.77(s，2H)，7.06(t，1H)，7.50 (m，2H)，7.63(m，1H)，8.03(s，1H)。

5-氯-6-{4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(22)

采用4-[4-(3-甲基-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- 和5,6-二氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合物。 LC-MS(M+H＝458，obsd＝458)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88(m，4H)，2.21(s，4H)，2.25 (s，3H)，2.58(m，3H)，2.58(m，2H)，3.02(m，2H)，4.03(m，2H)，4.13(m，2H)，6.79(s，2H)，7.06 (t，1H)，7.49(m，2H)，7.61(m，1H)，8.03(s，1H)。

5-氯-6-{4-(3-三氟甲基-4-氟-苯基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(23)

采用4-[4-(3-三氟-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]- 和5,6-二氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合物。 LC-MS(M+H＝512，obsd＝512)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，4H)，2.21(m，5H)，2.60 (m，3H)，2.97(m，3H)，4.03(m，4H)，6.79(2H)，7.46(m，1H)，7.75(s，1H)，7.99(1H)，8.03(s， 1H)。

5-氯-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(24)

采用4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]-和5,6-二氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝495，obsd＝495)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90(m，4H)，2.21(m，6H)， 2.60(m，2H)，2.99(m，4H)，4.03(m，4H)，6.80(2H)，7.97(m，1H)，8.00(s，1H)，8.07(2H)，8.64 (m，1H)。

5-溴-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑- 2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(25)

采用4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]-和5-溴-6-氯-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化合 物。LC-MS(M+H＝539，obsd＝539)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87(m，4H)，2.21(s，6H)， 2.62(m，2H)，3.05(m，3H)，4.02-4.11(m，5H)，6.78(s，2H)，7.94(m，1H)，8.02(s，1H)，8.09 (2H)，8.64(m，1H)。

5-乙氧基-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(26)

采用4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]-和6-氯-5-乙氧基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题 化合物。LC-MS(M+H＝505，obsd＝505)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.87(m， 4H)，2.21(s，6H)，2.61(m，2H)，2.99(m，3H)，3.80(m，2H)，4.09(m，2H)，4.42(m，2H)，6.17(s， 2H)，7.80(s，1H)，7.93(m，1H)，8.08(m，2H)，8.63(m，1H)。

5-乙基-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(27)

采用4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]-和6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标题化 合物。LC-MS(M+H＝489，obsd＝489)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H)，1.87(m，2H)， 2.21(s，6H)，2.64(m，2H)，2.92(m，2H)，3.49(m，2H)，4.08(m，2H)，6.25(s，2H)，7.96(m，1H)， 8.01(s，1H)，8.09(2H)，8.66(m，1H)。

5-异丙氧基-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H- 咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-4-基胺(28)

采用4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪唑-2- 基]-和6-氯-5-异丙氧基-嘧啶-4-基胺为起始材料，依据制备化合物“1”的程序制备标 题化合物。LC-MS(M+H＝519，obsd＝519)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，6H)，1.87(m， 4H)，2.21(s，6H)，2.64(m，2H)，2.92(m，2H)，3.05(m，1H)，4.09(m，2H)，4.33(m，2H)，6.11(s， 2H)，7.81(s，1H)，7.94(m，1H)，8.08(m，2H)，8.64(m，1H)。

4-氨基-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈(29)

二甲基-{2-[2--4-基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑-1-基]-乙基}-胺二 盐酸盐(200.0mg；0.45mmol；1.0eq.)、4-氨基-6-氯-嘧啶-5-腈(70.2mg；0.45mmol；1.0eq.) 和碳酸钾(627.7mg；4.54mmol；10.0eq.)在无水DMF(5mL)中的反应混合物在60℃搅拌过夜。 冷却后，将反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀物，获得标题化合物。LC-MS(M+H＝486，obsd ＝486)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88-1.93(m，4H)，2.22(s，6H)，2.62(m，2H)，3.25(m， 3H)，4.09(m，2H)，4.63(m，2H)，7.30(s，2H)，7.93(m，1H)，8.07(m，3H)，8.64(m，1H)。

4-氨基-6-{4-(3-三氟甲基-吡啶-4-基)-1-2-(二甲基氨基-1-基-乙基)-1H-咪 唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-甲酰胺(30)

室温下向4-氨基-6-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)- 1H-咪唑-2-基]--1-基}-嘧啶-5-腈(90.0mg；0.19mmol；1.0eq.)和2.0M NaOH溶液 (0.46ml；0.93mmol；5.0eq.)在DMSO(6ml)中的混合物加入过氧化氢(0.03ml；0.37mmol； 2.0eq.)。然后混合物在室温下搅拌60分钟。通过反相HPLC纯化反应混合物，获得标题化合 物，为白固体。LC-MS(M+H＝504，obsd＝504)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87(m，4H)， 2.21(s，6H)，2.62(m，2H)，3.05(m，3H)，4.00(m，2H)，4.09(m，2H)，6.85(s，2H)，7.51(s，1H)， 7.59(s，1H)，7.93(m，1H)，8.00(s，1H)，8.09(2H)，8.64(m，1H)。

6-{4-[1-(2-乙基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌 啶-1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(31)

步骤1：{2-[2-[1-(6-氨基-5-异丙基-嘧啶-4-基)--4-基]-4-(4-氟-3-三氟 甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-乙基-氨基甲酸苯甲酯

6-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(40.0mg；0.23mmol；1.0eq.)、{2-[4-(4-氟-3-三氟 甲基-苯基)-2--4-基-咪唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸乙酯(2) (174.0mg；0.23mmol；1.0eq.)和Cs₂CO₃(303.7mg；0.93mmol；4.0eq.)在DMSO(1.5ml)中的反 应混合物在120℃搅拌48小时。粗产物经制备型HPLC纯化，获得标题化合物。

步骤2：6-{4-[1-(2-乙基氨基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺

{2-[2-[1-(6-氨基-5-异丙基-嘧啶-4-基)--4-基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-咪唑-1-基]-乙基}-乙基-氨基甲酸苯甲酯(30.0mg；0.05mmol；1.0eq.)和三氟乙酸 (15.7mg；0.14mmol；3.0eq.)在甲醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入30 mg 湿的10％Pd/C，再加入甲酸铵(28.94mg；0.46mmol；10.00eq.)。混合物室温搅拌2小时。LC- MS显示获得干净的所希望的化合物。移除催化剂并浓缩后，残留物经制备型HPLC纯化，获得 标题化合物。LC-MS(M+H＝520，obsd＝520)。

6-{4-[1-[2-(3-氯-丙基氨基)-乙基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]- -1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(32)

向6-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]--1-基}-5-异丙基-嘧啶-4-基胺(70.0mg；0.15mmol；1.0eq.)在甲醇(0.5ml)中的 溶液加入4.0M HCl在二噁烷(0.37ml；1.47mmol；10.0eq.)中的溶液。反应混合物在40℃搅 拌72小时。移除溶剂后，粗产物经制备型HPLC纯化，获得标题化合物。LC-MS(M+H＝515，obsd ＝515)。

生物活性

P70S6K酶试验

将P70S6K抑制剂化合物稀释，并铺于96孔板中。将包含以下组分的反应混合液加 入该化合物板中以开始酶反应；将P70S6K(3nM，T412E突变体，Millipore)与24μM ATP在试 验缓冲液中混合，所述缓冲液包含100mM Hepes(pH 7.5)、5mM MgCl₂、1mM DTT、0.015％ Brij和1μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(源自S6核糖体蛋白质序列，FITC＝异硫氰酸 荧光素，AHA＝6-氨基己酸)。将该反应物在25℃孵育90分钟，之后加入10mM EDTA以停止该 反应。在Caliper Life Sciences Lab Chip3000分析底物和产物(磷酸化的)肽的比例，压 力为-1.4psi，下游电压和下游电压分别为-3000和-700。在获得谱图上，解析出产物峰在 底物峰之前。

AKT酶试验

采用TTP Mosquito液体处理仪器，在384孔板的每个孔内放置125nl在100％DMSO 中适当浓度的抑制剂(用于绘制剂量反应曲线)。向该反应加入各组分至终体积为12.5μl：

0.1ng/μl His-AKT(全长)，(Invitrogen，Part#P2999，Lot#641228C)

160uM ATP(Fluka，02055)

1mM DTT(Sigma，D0632)

1mM MgCl2(Sigma，M1028)

1μM底物肽(序列FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2)，由Tufts Peptide Synthesis service合成

100mM HEPES pH 7.5(Calbiochem，391338)

0.015％Brij-35(Sigma，B4184)

反应在25℃培育90分钟，然后加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5， 0.015％Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。

用Caliper LC 3000读取孔板，读取格式为芯片外迁移率试验格式(Off-Chip mobility shift assay format)，采用具有12个吸入针的芯片，参数如下：筛选压力– 2.3psi，上游电压–500，下游电压–3000。这些条件使得未磷酸化底物和磷酸化产物以不同 峰分辨出来，因此可以直接测量底物转化为产物的百分比。将转化百分比与抑制剂浓度绘 制成曲线，得到S形剂量应答曲线，基于该S形曲线可以计算IC₅₀值。

下表4列出了实施例部分的化合物在P70S6K和AKT酶抑制试验中获得的值。

表中的数据的含义如下：

+ >15nM

++ 3.0–15.0nM

+++ <3.0nM。

表4：通式(I)所示的化合物对p70S6K和AKT酶的抑制