C07D401/12 C07D213/64 C07D405/12 C07D417/12 A61K31/4427
1.通式1的化合物和其可接受的盐和溶剂化物 其中 R 1为具有1-3个环结构的杂环基团，其中每个环结构为饱和的、不饱 和的或芳族的并任选与其它环结构稠合成稠合的环体系，并且所述 杂环在环结构中总共含有1-4个N-、O-和/或S-原子并任选被一 个可多个基团-A、-OR 4、-N(R 4) 2、-NO 2、-CN、Hal、-COOR 4、-CON(R 4) 2、 -COR 4、＝O一、二或三取代； R 2为苯基，其任选被一个或多个Hal、-A、-O-A、-NO 2或-CN基团一、 二、三、四或五取代， 或为噻吩基，其任选被一个或多个Hal、-A、-O-A、-NO 2、-CN或 噻吩基基团一或二取代； R 3表示H、-A、-CO-A、-C(R 4) 2R 2、-C(R 4) 2-吡啶二基-R 2； R 4表示H或-A； A表示C 1-C 6-烷基，其中任选1-7个氢原子被氟替代； -X-表示-O-、-S-、亚硫酰基、磺酰基、-C(R 4) 2-； -Y-表示-[C(R 4) 2] n-； -Z-表示-C(R 4) 2-； Hal表示F、Cl、Br或I； n为1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，Z在与其相连的吡啶环的 氮的间位。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于具有至少下列特征之一：
-Z表示亚甲基(-CH 2-)，
-Y表示亚乙基(-CH 2-CH 2-)，
-R 3表示H，
-X表示氧(-O-)。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于，R 2在与其相连的 吡啶环的氮的间位。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其特征为具有至少下列特征之 R 1表示喹啉基、异喹啉基，其任选具有至少一个氯取代基，或表示吲 哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、香豆素基、吡啶基或咔唑基，其 中任选喹啉基、异喹啉基、吲哚基或苯并噻唑基的至少一个氢被甲 基或乙氧基羰基代替； R 2表示氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其特征为具有至少下列特征之 R 1表示喹啉-7-基、喹啉-8-基，其中在5位上的氢任选被氯原子代替， 或表示吲哚-4-基或吲哚-7-基，其中喹啉基或吲哚基在2位上的氢 任选被甲基或乙氧基羰基代替； R 2表示氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4-甲基苯基。
7.权利要求1的化合物，选自： a)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺盐酸盐 b)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基 甲基]-胺盐酸盐 c)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧 基)-乙基]-胺盐酸盐 d)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 e)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-胺盐酸盐 f)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 g)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺 盐酸盐 h)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺 盐酸盐 i)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 j)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-胺盐酸盐 k)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基 氧基)-乙基]-胺盐酸盐 1)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺盐酸盐 m)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 n)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺 盐酸盐 o)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺 盐酸盐 p)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧 基)-乙基-胺 q)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙基]-胺 三盐酸盐 r)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(异喹啉-7-基氧基)-乙基]- 胺三盐酸盐 s)[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶 -3-基甲基]-胺 t)[2-(9H-咔唑-4-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-胺 u)[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯 基)-吡啶-3-基甲基]-胺 v)[2-(苯并呋喃-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-胺 w)[2-(满-6-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺 x)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧 基)-乙基]-胺 y)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺 z)[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙基]-(5-对甲苯基-吡啶-3-基 甲基)-胺 aa)3-(5-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙基氨基]-甲基-吡啶- 3-基)-苄腈 bb)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基苯并噻唑-5- 基氧基)-乙基]-胺 cc)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺 dd)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-对甲苯基-吡啶-3- 基甲基)-胺 ee)7-(2-[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H- 吲哚-2-甲酸乙酯 ff)7-(2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H-吲 哚-2-甲酸乙酯 gg)7-(2-[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H-吲哚- 2-甲酸乙酯 hh)7-2-[(5-对甲苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙氧基-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯 ii)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺 jj)6-(2-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-苯并吡喃 -2-酮 kk)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]- 胺三盐酸盐 ll)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)- 乙基]-胺三盐酸盐 mm)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]- 胺三盐酸盐 nn)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(异喹啉-5-基氧基)-乙基]- 胺三盐酸盐 oo)5-(2-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1-甲基- 1，3-二氢吲哚-2-酮 pp)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 qq)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙 基]-胺盐酸盐 rr)[5-(2，3-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺盐酸盐 ss)[5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺盐酸盐 tt)[5-(2，6-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺盐酸盐 uu)[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺盐酸盐 vv)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-[5-(3，4，5-三氟苯基)- 吡啶-3-基甲基]-胺盐酸盐 ww)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)- 乙基]-胺盐酸盐 xx)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-苯基吡啶-3-基甲 基)-胺盐酸盐 yy)[5-(2-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺盐酸盐 zz)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧 基)-乙基]-胺甲磺酸盐 aaa)[5-(2，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-
基氧基)-乙基]-胺盐酸盐 bbb)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙
基]-胺盐酸盐 ccc)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧
基)-乙基]-胺盐酸盐 ddd)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙
基]-胺盐酸盐 eee)[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺盐酸盐 fff)[5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺盐酸盐 ggg)[5-(2，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺盐酸盐 hhh)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺丙二酸盐 iii)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺半富马酸盐 jjj)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺半硫酸盐 kkk)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧
基)-乙基]-胺酒石酸盐 lll)5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-
基氧基)-乙基]-胺半富马酸盐 mmm)5-(2-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙
基]-胺 nnn)[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-5-(3，4，5-三氟苯基)-吡啶-3-
基甲基]-胺 ooo)[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-苯基-吡啶-3-基甲基)-胺二
盐酸盐 以及其相应的游离碱和其相应的游离碱的其它可接受的盐和溶剂化 物。
8.通式II的化合物 其中R 1、R 2、X和Y具有权利要求1中给出的含义。
13.制备权利要求1的通式I化合物的方法，其特征在于具有下 列步骤之一：
- 由溴吡啶-3-基-甲醛和H 2N-Y-OH合成权利要求12的通式VI化
合物；
- 由L-CO-O-K和权利要求12的通式VI化合物合成权利要求11
的通式V化合物；
- 由R 2-B(OH) 2和权利要求11的通式V化合物合成权利要求10的
通式IV化合物；
- 在Mitsunobu-反应条件下由HX-R 1和权利要求10的通式IV化
合物合成权利要求9的通式III化合物；
- 由权利要求9的通式III化合物合成权利要求8的通式II化合
物，
其中R 1、R 2、X、Y和K具有权利要求9给出的含义和L表示Cl、
N 3或叔丁氧基羰基氧基。
17.含有权利要求1-7任一项的化合物的药物组合物。
18.权利要求1-7任一项的化合物用于制备中枢神经系统疾 病，特别是精神分裂症型精神疾病和控制精神病性焦虑症的药物的用 途。
9.通式III的化合物
其中R 1、R 2、X和Y具有权利要求1中给出的含义和K表示叔丁基、 芴-9-基-甲基或苄基。
10.通式IV的化合物
其中R 2、Y和K具有权利要求9中给出的含义。
11.通式V的化合物
其中Y和K具有权利要求9中给出的含义。
12.通式VI的化合物
其中Y具有权利要求1中给出的含义。
14.通式IX化合物
其中Y、R 1和R 2具有权利要求1给出的含义。
15.制备权利要求1的通式I化合物的方法，其特征在于具有下 列步骤之一：
- 通式XI化合物
其中R 2具有权利要求1给出的含义，是由通式XII化合物
和R 2-B(OH) 2，其中R 2具有权利要求1给出的含义，合成的；
- 通式X的化合物
其中R 2具有权利要求1给出的含义，是由通式XI化合物合成的；
-权利要求14的通式IX化合物是由通式X的化合物和R 1-O-Y-NH 2，
其中Y和R 1具有权利要求1给出的含义，合成的；
-NH 2-Y-O-R 1化合物的合成，与通式XIII化合物一样
其中m为1、2或3和R 1具有权利要求1给出的含义，是由通式XIV 化合物合成的
其中m为1、2或3和R 1具有权利要求1给出的含义；
-通式XIV化合物是由通式XV化合物合成的
其中m为1、2或3。
16.制备药物制剂的方法，其特征在于，将权利要求1-7任一项 的化合物与合适的载体一起转化成合适的剂型。
作为精神药物的杂环氨基烷基吡啶衍生物
本发明涉及杂环氨基烷基吡啶衍生物、其制备和其作为精神药物的 用途。
所述杂环氨基烷基吡啶衍生物和其可接受的盐及溶剂化物可用如 下通式I表示： 其中 R1为具有1-3个环结构的杂环基团，其中每个环结构为饱和的、不饱 和的或芳族的并任选与其它环结构稠合成稠合的环体系，并且所述 杂环在环结构中总共含有1-4个N-、O-和/或S-原子并任选被一 或多个-A、-OR4、-N(R4)2、-NO2、-CN、Hal、-COOR4、-CON(R4)2、 -COR4、＝O基团一、二或三取代。 R2为苯基，其任选被一个或多个Hal、-A、-O-A、-NO2或-CN基团一、 二、三、四或五取代，或为噻吩基，其任选被一个或多个Hal、-A、 -O-A、-NO2、-CN或噻吩基基团一或二取代； R3表示H、-A、-CO-A、-C(R4)2R2、-C(R4)2-吡啶二基-R2； R4表示H或-A； A表示C1-C6-烷基，其中1-7个氢原子任选被氟替代； -X-表示-O-、-S-、亚硫酰基、磺酰基、-C(R4)2-； -Y-表示-[C(R4)2]n-； -Z-表示-C(R4)2-； Hal表示F、Cl、Br或I； n为1、2、3或4。
精神病，其也包括精神分裂症状疾病，是由于边缘多巴胺系统的机 能亢进(Shyder等，Science 184：1243-1253，1974)。精神抑制药 的抗精神病的作用是由于其D2-拮抗性能(关于受体的命名：Basic Neurochemistry，Herausgeber：G.J.Siegel，B.W.Agranoff，R. W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Rayen Press，Ltd.，N.Y. USA，第12和13章；其它科技文章：Creese等，Science 192：481-483， 1976；Farde等，Psychopharmacology 99：28-31，1989；Feeman 等，Nature 261：717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro- Psychopharmacol. & Biol.Psychiat.14：759-767，1990)。因此， 形成了精神分裂症的传统多巴胺假设，据此精神抑制药必须结合D2-受 体。由于其锥体束外的副作用，传统D2-拮抗剂的应用，尤其是在慢性 给药中受到严格限制。锥体束外的副作用有，例如震颤、运动不能、 Dystonie和静坐不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4： 278-293，1995)。只有少数抗精神病药基本很少或根本不导致锥体束 外的副作用并被称作“非典型的精神抑制药”(Kervin，Brit.J. Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型非典型的精神抑制药氯氮 平具有特别低的锥体束外的副作用，但引起其它严重的并发症，如偶 尔致命地粒性白血球缺乏症(Alvir等，New Engl.J.Med.329： 162-167，1993)。
由于在动物中5-HT1A-激动剂增强常规多巴胺-D2-拮抗剂的抗精神 病性能(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74：195-198， 1988)并抑制由多巴胺-D2-拮抗剂引起的全身僵硬症(Costall等， Neuropharmacology 14：859-868，1975)，因此5-HT1A-激动性能是 有利的。 丁螺环酮，一种具有5-HT1A-激动性和多巴胺-D2-拮抗性的药 物，其作用在精神分裂症病人中得到证实(Goff等，J.Clin， Psychopharmacol.11：193-197，1991)。除了对5-HT1A-受体也具有 显著的亲和性的各种多巴胺-自受体激动剂(例如 U-86170F，Lahti等， Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.344：509-513，1991)、 PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274：912-920， 1995)和 罗克吲哚(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.276： 41-48，1996)外，只开发了少数也对5-HT1A-受体具有亲和性的多巴胺 -D2-拮抗剂，例如 Mazapertin(Reiz等，J.Mid.Chem.37： 1060-1062，1994)、 S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114： 156B，1995)或 Ziprasidon(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 275：101-113，1995)。这些已知的化合物在亲和性或特异性方面存 在缺点。因此，Mazapertin对α1-受体也有亲和性。S16924还具有 5-HT2A/c-拮抗性能，此外Ziprasidon还结合5-HT1D/2A/2c-受体。
本发明的目的是提供药物，特别是精神药物。本发明的另一个目的 是提供既结合多巴胺-D2-受体，也结合5-HT1A-受体的化合物。
这一目的可通过通式I化合物和通过其可接受盐和溶剂化物(见上 面)达到。
其结合性能可通过已知的5-HT1A-(血清素-)结合试验和多巴胺-结 合试验确定(5-HT1A-(血清素-)结合试验：Matzen等，J.Med.Chem.， 43，1149-1157，(2000)特别是1156页并引述Eur.J.Pharmacol.： 140，143-155(1987)；多巴胺-结合试验：Bttcher等，J.Med. Chem.：35，4020-4026，(1992)并引述J.Neurochem.：46， 1058-1067(1986))。
这些化合物与前述的非典型精神抑制药以及EP-A 0 707 007中公 开的下式的氨基(硫代)醚都不同 其中R0至R9、X和Z具有EP-A 0 707 007中给出的含义。
本发明化合物可用于与血清素和多巴胺-神经递质系统有关 并且高亲和性的血清素受体(5-HT1A-受体)和/或多巴胺-D2-受体参与 的疾病。服用通式I化合物最重要的指征是各种类型精神病，特别是 精神分裂症类型的精神疾病。此外，这些化合物也用于抑制认知功能 障碍，即改善学习能力和记忆。通式I化合物也适合控制阿耳茨海默 氏病症状。此外，本发明的通式I化合物适合于预防和控制脑梗塞(脑 卒中)，例如脑中风和脑局部缺血。这些化合物也适合于疾病，例 如病理性焦虑症、过度兴奋、活动过度和儿童和青少年中的注意力不 集中、强烈的发育障碍(Entwicklungstrungen)和伴随智力迟钝的 社交行为障碍、抑郁、在较窄(OCD)和较宽(OCSD)范围的强迫性障碍、 某些性功能障碍、睡眠障碍和饮食障碍，以及在阿耳茨海默型老年性 痴呆和痴呆中的这种精神病学症状，即在最广泛意义上的中枢神经系 统疾病。
因此通式I化合物及其可接受盐和溶剂化物也可在药物，例如抗焦 虑药、抗抑郁药、精神抑制药和/或抗高血压药中用作活性成分。 R1是任选取代的具有1-3个环结构的杂环。杂环中环结构的数量与设 想的将杂环转变成无环化合物必须打开的环的数量相同。只要在化 学上可行，各环结构可以是相互独立的，为饱和的、不饱和的或芳 族的。一个环结构可任选与其它环结构稠和形成稠环体系。非芳族 饱和的或不饱和的环结构也可类似地相互结合形成稠环体系，即相 互共用键，如在甾族化合物或满中那样。所述杂环总共包含1-4 个氮、氧和/或硫原子，其在环结构中代替碳原子。优选所述N-、 O-和/或S-原子不相邻。所述杂环任选被一个或多个下列基团一、 二或三取代：-A、-OR4、-N(R4)2、-NO2、-CN、Hal、-COOR4、-CON(R4)2、 -COR4、＝O。R1优选表示喹啉基、异喹啉基，其任选具有至少一个氯 取代基，或为吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基(Cumaronyl)、香 豆素基、吡啶基或咔唑基，其中喹啉基、异喹啉基、吲哚基或苯并 噻唑基中任选至少一个氢被甲基或乙氧基羰基代替。特别是R1表示 喹啉-7-基、喹啉-8-基，其中任选5位的氢被氯原子代替，或表示 吲哚-4-基或吲哚-7-基，其中喹啉基或吲哚基中2位的氢任选被甲 基或乙氧基羰基代替。特别优选R1表示吲哚-4-基、2-甲基吲哚-4- 基和喹啉-8-基。 R2表示苯基，其任选被Hal、-A、-O-A-、-NO2或-CN中一个或多个基 团一、二、三、四或五取代。R2还可表示噻吩基，其任选被Hal、 -A、-O-A-、-NO2、-CN或噻吩基中一个或多个基团一或二取代。R2 优选表示氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。特别地，R2表示 氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4-甲基苯基。 R3表示H、-A、-CO-A-、-C(R4)2R2、-C(R4)2-吡啶二基-R2： R3优选为H。 R4表示H或-A，其中H是优选的。 A为C1-C6-烷基，其中1-7个氢原子任选被氟替代。A可为支链或直链 的并优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基， 此外是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、 2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A特别优 选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。 -X-表示-O-、-S-、亚硫酰基、磺酰基或-C(R4)2-，优选表示氧(-O-)。 -Y-表示-[C(R4)2]n-，尤其是亚乙基(-CH2-CH2-)。 -Z-表示-C(R4)2-，尤其是亚甲基(-CH2-)。 Hal表示F、Cl、Br或I，其中优选F和Cl，特别是F。 n表示1、2、3或4，其中优选n等于2。
所述取代基R1、R2、R3、X、Y、Z可相互独立取上述含义的一种。 如果R1、R2、R3、X、Y、Z中的一个基团的一项取具有R4、A、Hal或n 的取代基，那么R4、A、Hal和n在每一取代基R1、R2、R3、X、Y、Z 中可具有另外的含义。具有优选含义的取代基越多和这些含义越优 选，通式I化合物越高度优选。
一种优选的通式I化合物通过通式VIII描述，其中Z为亚甲基， Y为亚乙基，R3为H和X为氧并且Z和X在吡啶氮的间位：
如果通式I化合物是光学活性的，那么该式I既包括每个分离出的 光学对映体，也包括相应任选的以各种组成存在的外消旋混合物。
用酸可将通式I化合物转化成相应的盐(即为酸加成盐)。能提供 可接受盐(即为生理可接受的和足以生物利用的)的酸对这一反应是适 合的。因此可应用无机酸，如硫酸或氢卤酸，例如盐酸、溴酸或磷酸， 如正磷酸、硝酸、氨基磺酸、脂肪族-、脂环族-、芳脂肪族-、芳香族 -或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸衍生物，如甲酸、乙酸、丙酸、 新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、 乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡 糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟 基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及硫酸月桂 基酯。
若需要，可通过用强碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠或碳酸 钾，处理通式I化合物的盐将其变成相应的游离碱，前提是在分子中 不存在其它酸性基团。在最后一种通式I化合物中存在游离酸性基团 的情况下，也可通过用强碱处理形成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物或以伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
通式I化合物的溶剂化物应理解为式I化合物与化学“惰性”的溶 剂分子的加合物，它是由于它们相互之间的引力而形成的。溶剂化物 例如是一-和二水化物或与醇类，例如甲醇或乙醇的加合物。
已知可将药物通过合成转化为衍生物(例如转化成烷基-或酰基衍 生物、糖衍生物或寡肽衍生物等)，其在体内通过胞外或胞内酶代谢又 转化为活性的通式I化合物。本发明还涉及通式I化合物的“前药衍 生物”。
本发明另外提供通式I化合物或其一种可接受盐或溶剂化物用于 制备药物的用途，所述药物适于人类或动物的疾病，所述疾病特 别是中枢系统疾病，如病理性的焦虑症、抑郁和/或精神病，用于抑制 在高血压中的副作用(例如用α-甲基多巴)，用于内分泌和/ 或妇科疾病，例如用于肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、 经后综合症和青春期内不希望的泌乳和尤其是在老年病学中，以类似 于某些麦角生物碱的方式用于预防和大脑疾病(例如偏头痛)，和 用于控制和预防脑梗塞(脑中风)，如脑中风和脑局部缺血。此外，含 有通式I化合物的药物制剂和药物适合于改善认知能力并用于阿 耳茨海默病症状。这种药物特别适合于精神分裂症类型的精神疾 病和控制精神病的焦虑状态。术语在本发明范围内包括预防和治 疗人类或动物的疾病。
通式I的化合物通常类似于已知的可商购得到的药物制剂(例如溴 隐亭和dihydroergocornin)施用，优选以每剂量单位0.2-500mg， 特别是0.2-15mg施用。日剂量为每kg体重0.001-10mg。低剂量 (每剂量单位0.2-1mg，每kg体重0.001-0.005mg)是特别适合 于偏头痛的药物制剂。每剂量单位10-50mg的剂量对于其它指 征是优选的。但要施用的剂量取决于很多因素，例如相应成分的功效、 患者的年龄、体重和总体状况。
另外，本发明提供制备药物制剂的方法，包括将通式I化合物或其 一种可接受盐或溶剂化物与合适的载体一起转化成合适的剂型。可将 通式I化合物与至少一种载体或助剂，任选与另一种活性成分一起制 成合适的剂型。
合适的载体是适合于经肠(例如口服)或非肠道或局部给药、并与 本发明通式I的化合物不发生反应的有机或无机物质。这些载体的实 例是水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，如乳糖和淀 粉、硬脂酸镁、滑石和天然凡士林。片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、 汁剂、滴剂或栓剂特别适合于肠道施用。溶液，优选油性或水溶液， 如混悬液、乳剂或植入物适合于非肠道施用。药膏、乳膏剂或粉剂可 用于外用。也可将通式I化合物冷冻干燥并将所得的冷干物加工成可 注射制剂。
本发明还涉及药物，其包含至少一种通式I化合物或其一种可接受 盐或溶剂化物和任选其它成分，如载体、助剂等。该制剂可作为药物 用于人类或动物的疾病。
上述药物可以是灭菌的并可与助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和 /或润湿剂、乳化剂、渗透活性物质、缓冲剂、素或矫味剂一起制成 其它药物制剂。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。该方法适合于取代基Z 在连接Z的吡啶环氮的间位和其中Z为亚甲基的化合物。 合成路线
在第一步中，将溴吡啶-3-基-甲醛(VII)与H2N-Y-OH和例如硼氢 化钠反应得到通式VI的化合物。在第二步中，对通式VI的仲胺进行 保护。该反应通过加入式L-CO-O-K试剂进行，其中K表示叔丁基、芴 -9-基-甲基或苄基和L表示Cl、N3或叔丁氧基羰基氧基。通式V化合 物在合适的Pd(0)催化剂存在下与合适的硼酸衍生物(R2-B(OH)2)反应， 生成式IV化合物，其中溴原子被R2-取代基代替(Suzuki-偶联，参见 A.Suzuki，N.Miyaura Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.R. Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221-230)。借助 于Mitsunobu-反应，通式IV化合物与式HX-R1化合物反应，生成式 III化合物。有关该人名反应的细节参见：Mitsunobu，Bull.Chem. Soc.Jpn.：40，4235-4238(1967)；Hughes，Org.React.：42， 335-656(1992)；Mitsunobu，Synthesis，1-28(1981)；Hughes 等，J.Am.Chem.Soc.：110，6487-6491(1988)；Crich等，J. Org.Chem.：54，257-259(1989)；Camp等，J.Org.Chem.：54， 3045-3049，3049-3054(1989)。然后，除去通式III化合物的保护 基，得到通式II化合物。通过本领域技术人员已知的烷基化反应可将 取代基R3引入到通式II化合物中。
或者，该合成通过下列中间步骤进行：
本发明同样涉及该替代方法。
通过Suzuki-反应，式XII的溴吡啶基甲醇与硼酸衍生物 R2-B(OH)2在Pd(0)-催化下偶联(Suzuki-偶联，参见A.Suzuki，N. Miyaura Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.R.Martin，Y.Yang， Acta Chem.Scand.1993，47，221-230)。将由此生成的式XI的醇 例如用MnO2在四氢呋喃中氧化成相应的式X的醛。将其与胺(R1-O-Y-NH2 )反应生成席夫碱，然后立即被还原成相应的仲胺。该仲胺可通过已 知反应烷基化成叔胺，由此将取代基R3引入到该分子中。
所述胺可通过各种路线合成。在一优选的实施方式中，其与通式 XIII的胺相同。m表示1-3。式XIII的胺可通过醇R1-OH与式XV 的腈烷基化生成式XIV的腈并随后还原生成相应的伯胺得到。
其中Z不是亚甲基的化合物的合成路线包括下列步骤： -Suzuki-偶联(类似于实施例2，也可参见A.Suzuki，N.Miyaura Chem. Rev.1995，95，2457-2483；A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem. Scand.1993，47，221-230)； -用二异丙基氨化锂(LDA)去质子化并烷基化，再去质子化并再烷基化 (参见G.A.Molander等J.Org.Chem.58，1993，7216-7227)； -用NaOH水解； -Curtius-重排(参见R.J.Sundberg，S.Jiang，Org.Prep.Proced. Int.29，1997，117-122)； -用溴乙酸甲酯烷基化(类似于实施例2)； -用氢化二异丁基铝将酯还原成醛(DIBAH，参见J.Svoboda，J. Palecek，Collect.Czech.Chem.Commun.56，1991，1317- 1332)； -胺和醛通过还原氨化偶联(类似于实施例2)。
本发明的另一主题是通式II、III、IV、V和VI的化合物，其中 的取代基具有上述含义。
本发明的另一主题是通式IX化合物，其中的取代基具有上述含 义。
通过下列实施例描述本发明。
分子量(M+H+)通过电喷雾离子化质谱法测定。质谱数据得自 HPLC/MS流(HPLC与电喷雾离子化质谱仪联用)。这些数据如该方法中 常规的那样不是未衍生化的化合物的分子量，而是质子化的化合物的 分子量(下面：M+H+)。该方法描述于下列文献中： M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459； C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D 10，1988，361-368； J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。 实施例1 化合物5-[(3-氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-[2-(2-甲基-1-H-吲哚-4- 基氧基)-乙基]-胺的制备
该制备按合成路线进行，其中式VII的溴原子在吡啶氮的间位，R2 表示3-氟苯基，Y表示亚乙基，X表示氧和R1表示2-甲基吲哚-4-基。
将113g(607mmol)5-溴-吡啶-3-甲醛、41.9ml(700mmol) 乙醇胺和12g(10mmol)甲苯-4-磺酸-单水物在11甲苯中的溶液 在分水器中加热5小时。冷却后向该溶液中加入500ml甲醇并在搅 拌下分批加入78.8g(2.00mol)硼氢化钠。在室温下搅拌该反应混 合物18小时、减压浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发有 机相得到2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙醇((M+H+)＝ 231.233)，为浅黄油状物，该产物不经进一步纯化用于下一步反应。
向冷却到0℃的120g(约519mmol)粗品2-[(5-溴-吡啶-3-基 甲基)-氨基]-乙醇的11二氯甲烷溶液中慢慢滴加164g(750mmol) 二叔丁基二碳酸酯的11二氯甲烷溶液。在室温下搅拌该混合物18 小时，加入3 l水并分出有机相。有机相用硫酸钠干燥、浓缩并用硅 胶柱谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱得到(5-溴吡啶- 3-基甲基)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯((M+H+)＝331.333)， 为浅黄油状物。
将5.40g(16.3mmol)(5-溴-吡啶-3-基甲基)-(2-羟基乙基)- 氨基甲酸叔丁基酯、4.6g(32.9mmol)3-氟苯硼酸、250g(0.27mmol) 三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和220mg(1.09mmol)三叔丁基膦的 200ml二噁烷溶液与10.6g(32.5mmol)碳酸铯混合并在100℃搅拌 4小时。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，残 余物用硅胶柱谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱得到[5-(3-氟苯基)- 吡啶-3-基甲基]-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯((M+H+)＝347)， 为无油状物。
将100mg(0.289mmol)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-(2- 羟基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和86.8mg(0.590mmol)4-羟基-2- 甲基吲哚的5ml THF溶液与240mg聚合物结合的三苯基膦混合并在 室温下搅拌10分钟。然后加入166mg(720mmol)偶氮二甲酸二叔丁 基酯并在室温下搅拌混合物18小时。然后加入1g强碱性离子交换剂， 搅拌混合物1小时并过滤。蒸发滤液得到[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基 甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 ((M+H+)＝476)，为浅黄油状物。
将前述实施例得到的粗品[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2- (2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯用2ml 4N 盐酸二噁烷溶液处理，用1ml甲醇稀释并在室温下搅拌2小时。蒸发 该反应混合物，用乙醚稀释残余物并过滤。将残余物在1N氢氧化钠 溶液和乙酸乙酯之间分配，蒸发有机相，将残余物用过量的0.1N HCl异丙醇处理。蒸出溶剂得到5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2- 甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺，为淡褐固体，(M+H+) ＝376。 实施例2 按照另一合成方法制备化合物5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2- (1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺盐酸盐
将244g(1.30mol)(5-溴吡啶-3-基)-甲醇和200g(1.43mol) 4-氟苯硼酸的1.51甲苯溶液与750ml水、168g(2.00mol)碳 酸氢钠和5.0g(4.3mmol)四(三苯基膦)-钯(0)混合并加热回流24 小时。分出有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用叔丁基甲基醚重 结晶得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-甲醇，为无晶体，熔点为 71-72℃。
将62.0g(305mmol)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-甲醇的500ml THF溶液与135g(1.554mol)二氧化锰混合并在45℃下搅拌18小时。 过滤反应混合物并蒸发滤液，残余物用叔丁基甲基醚重结晶得到5-(4- 氟苯基)-吡啶-3-甲醛，为无晶体，(M+H+)＝202。
将1.00g(7.51mmol)4-羟基吲哚和965mg(7.80mmol)溴乙 腈的30ml乙腈溶液与2.6g(8.0mmol)碳酸铯混合并在室温下搅 拌18小时。过滤反应混合物并蒸发滤液，得到(1H-吲哚-4-基氧基)- 乙腈，为灰固体；(M+H+)：173。
将冷却至0℃的1.20g(6.97mmol)(1H-吲哚-4-基氧基)-乙腈 的20ml THF溶液与531mg(14.0mmol)氢化铝锂混合并在搅拌下温 热至室温。在室温下搅拌2小时后将该反应混合物与2g用水潮湿的 硫酸钠混合。蒸发滤液得到2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基胺，为浅黄 油状物；(M+H+)：177。
向805mg(4.00mmol)5-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛的80ml甲 苯溶液中加入700mg(3.972mmol)2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基胺 和100mg(0.52mmol)甲苯-4-磺酸-单水物并用分水器加热回流混 合物18小时。冷却后将该混合物与50ml甲醇混合并加入630mg(16.0 mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌该反应混合物18小时，减压浓缩，将 残余物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发有机相，残余物用硅胶柱谱 纯化，用乙酸乙酯/乙醇8∶2洗脱得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺，为无晶体；(M+H+)362。 将所得产物与3ml 0.1N HCl异丙醇溶液混合并在室温下搅拌1小时。 蒸出溶剂，残余物用乙醚处理并过滤得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲 基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺盐酸盐，为浅棕晶体；(M+ H+)＝362。 实施例3 类似地制备下列化合物。 实施例4 用于注射的安瓿
将100g的一种通式I化合物和5g磷酸氢二钠在31双蒸水中 的溶液用2N盐酸调节至pH6.5，过滤灭菌并装填至注射安瓿中并冷 冻干燥。对此保持无菌条件。每一注射安瓿含有5mg通式I的活性组 分。 实施例5
在加热条件下将20g通式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400 g可可油脂混合并倒入模具腔中。每个栓剂含有20mg活性组分。 实施例6
用940ml双蒸水制备含有1g一种通式I化合物、9.38g NaH2PO4x2H2O、 28.48g Na2HPO4x12H2O和0.1g苯扎氯铵的溶液，将 该溶液pH调至6.8，加双蒸水至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以滴 眼液的形式使用。 实施例7 药膏
将500mg一种通式I化合物与99.5g天然凡士林在无菌条件下 混合。 实施例8 片剂
将100g一种通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纤维素、600 g玉米淀粉、100g聚乙烯基吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸镁混 合并按常规方式压成片剂，如此每片含有100mg活性组分。 实施例9 包衣片剂
如实施例7制备片剂并随后按已知方式用蔗糖、玉米淀粉、滑石、 黄蓍胶和着剂包衣。 实施例10 胶囊剂
按已知方式用一种通式I化合物充填硬明胶胶囊，如此每个胶囊含 有5mg活性组分。 实施例11 吸入喷雾剂
将14g一种通式I化合物溶于101等渗盐水中。将该溶液填充 到市售可得到的具有泵机械的喷雾容器中。用该溶液喷雾口腔或鼻 腔。一次喷雾(约0.1ml)相当于0.14mg的通式I化合物的剂量。
本文发布于:2024-09-22 00:57:03，感谢您对本站的认可！
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