甲酰基四氢吡喃、其制备方法及其用途

甲酰基四氢吡喃、其制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及具有介晶(mesogenic)取代基的甲酰基四氢吡喃，涉 及其制备方法，并涉及其用于制备取代的四氢吡喃衍生物的用途。

背景技术

具有四氢吡喃环作为分子的中心组成部分的化合物在有机化学中 起重要作用，例如作为天然或合成的香味物质、药物或介晶或液晶化 合物的成分，或作为用于合成这些物质的前体。

液晶物质通常具有在棒状整体结构内部的1，4-取代的环己烷环。 如果这些环己烷环被具有任何所需的定向的2，5-取代的四氢吡喃单元 替代，则取决于电负性氧原子的定向而定，可引起对于所述分子的总 体物理性能的有利的改变。特别地，对于正介电性(Δε＞0)以及对 于负介电性(Δε＜0)的化合物，都可获得电常数的各向异性(Δε) 的增加。正值Δε的例子在EP 1482019 A1中公开，在公开于BP 0967261 A1中的化合物中同等地发现负Δε值的增加。Δε的绝对值的降低同 样通过具有相反定向的四氢吡喃单元而是可想到的。

正Δε的增加，例如，对于在IPS型()的液晶显示 器中地使用是有利的，负Δε的增加在VA型()的液晶显 示器中是有利的。

线性4-取代(calimitic状或杆状或棒状)甲酰基环己烷对于包含 环己烷环的液晶产物的制备是有价值的中间体。甲酰基的突出之处是 其通用的反应性，特别是对于用于构建碳骨架和用于形成缩醛结构的 扩链。因此，高增值的液晶或介晶终产物的制备可借助甲酰基环己烷， 利用Wittig反应(例如EP 0122389 A2、DE 3509170 A1、WO 95/30723 A1)或通过与1，3-二羟基化合物的缩合反应(例如EP 0433836 A2，DE 3306960 A1)进行。

现在已经发现，甲酰基衍生物对于四氢吡喃环的衍生化也是有价值 的中间体。DE 3306960 A1描述了式Ia的分结构

然而，所公开的实现方法(实施例14)有很多步骤并涉及不稳定的 (半)缩醛中间体，其导致差的和不可重复的收率。另外，在其中没有 公开在2位上具有甲酰基和在5位上具有另外的取代基的物质。另外，迄 今为止的文献仅在P.Kocienski等人(Synthesis(1991)，11，1029-38) 中包含一种式Ib的化合物。

DE 3306960 A1公开了醛可以通过由醇进行氧化或由羧酸进行还原 而制备的想法，但没有公开任何实施方案。

已经发现某些二氢吡喃化合物适合作为制备甲酰基四氢吡喃的原 料，所述甲酰基四氢吡喃中仅有很少数是已知的。为了提及已知的具有 线性结构的典型物质，(2S)-2-(4-氟苯氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃已 经由M.K.Gurjar等人(Synthesis(2000)，4，557-60)制备，3-(2- 苄氧基乙基)-3，4-二氢-2H-吡喃已经由A.P.Kozikowski等人(J.Chem. Soc.Chem.Commun.(1980)，11，477-9)制备。也描述了3，4-二氢-2H- 吡喃的简单的2-烷基或3-烷基衍生物，没有涉及液晶。迄今为止，烷基 (亚烷基)取代的二氢吡喃是已知的，例如从C.Fehr等人，Helv.Chim. Acta(1981)65，1247-56中已知。

另外的目的是增加具有可变的吡喃环定向的线性取代的甲酰基四 氢吡喃的获得方法，以及提供其合成方法。所形成的醛插入到已有的 和新型的用于制备2，5-二取代四氢吡喃化合物的合成中，所述合成的 终产物可用作例如介晶或液晶化合物。

发明内容

所述目的已经根据本发明通过式II的甲酰基四氢吡喃的制备方法 而达到，

R¹A¹-Z¹_aA²-Z²_bA³-Z³_cA⁴-CHO    II

其中，在式II中，

A⁴表示或

a、b、c彼此独立地表示0或1，其中a+b+c等于0、1、2或3；

A¹、A²、A³彼此独立地，相同或不同地，也经旋转或成镜像地，表 示

其中一个至两个C原子任选被N，

替代；和

Y¹、Y²和Y³彼此独立地表示氢、卤素、CN、NCS、SF₅、C_1-6烷烃基 (alkanyl)、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_1-6烷烃基、OC_2-6烯基或OC_2-6炔基， 其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；和

Z¹、Z²、Z³表示单键，具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥 是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或-CH₂O-、-OCH₂-、-(CO)O-、 -O(CO)-、-CF₂O-、-OCF₂-、-CH₂CH₂CF₂O-或-OCF₂CH₂CH₂-，

n1是0、1、2、3或4；

n2和n3彼此独立地是0、1、2或3；

n4是0、1或2；

W¹表示-CH₂-、-CF₂-或-O-；

R¹表示H、卤素、CN、NCS、SF₅、CF₃、OCF₃、NH₂、硼酸酯、具有1至 15个C原子的烷基，其是未取代的或者被CN单取代或被卤素单或多取代， 其中，另外，在这些基团中的一个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被 -C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-O(CO)-或-(CO)O-以在所 述链中的杂原子彼此不直接连接的方式替代，

并且其特征在于

a)将式IIIa、IIIb和/或IIIc的化合物加氢甲酰化，

或

b)将式IV的化合物

R¹A¹-Z¹_aA²-Z²_bA³-Z³_cA⁴-R³    IV

通过IV的一个或多个包括至少一个还原步骤的反应而进行反应，

其中

R³表示CN、COOH、CONHR⁴、COOR⁴，和R⁴表示烷基、芳烷基或(任选 取代的)芳基，

或者

c)将式V的醇氧化成式II的醛

R¹A¹-Z¹_aA²-Z²_bA³-Z³_cA⁴-CH₂OH    V

其中，在式IIIa-c、IV和V中，

A¹、A²、A³、A⁴、Z¹、Z²、Z³、a、b、c和R¹具有对于式II指出的含义。

本发明的方法使得式II的四氢吡喃醛可以从式IIIa-c、IV或V的中 间体开始，借助于易于获得的和廉价的试剂，以简单的方式、良好的 收率和高的化学和立体选择性获得。所述醛是合成许多种不同的单独 或在混合物中用作液晶物质的化合物的有用的中间体。所述醛还可以 作为水合物形式、作为与亚硫酸酯的加合物或以它们的缩醛形式制备、 分离、纯化或使用。

本发明因此还包括式II的醛，其中不包括下式的化合物

和

优选的化合物在下文中提及或与式II的化合物的一个或多个制备 方法或一种或多种用途相关的优选形式相符合。

优选制备式II化合物，其特征在于，彼此独立地，

A⁴表示

R¹表示F、OCF₃、CF₃、OCF₂H、SF₅，

A¹和A²彼此独立地表示1，4-亚苯基、2，5-二氟-1，4-亚苯基或2-氟 -1，4-亚苯基，

a、b等于1，

c等于0，和/或

Z¹是单键、-CF₂O-、-OCF₂-、-(CF₂)₂-、-CH₂CF₂-、-CF₂CH₂-、-CH₂CH₂CF₂O- 或-OCF₂CH₂CH₂-。

同样优选制备式II的化合物，其特征在于

R¹表示F、Cl、Br、硼酸酯或具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未 取代的或者被CN单取代或被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团 中的一个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、 -S-、-SO-、-SO₂-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述链中的杂原子彼此不直 接连接的方式替代，并且

A¹、A²和A³表示1，4-亚苯基、2，3-二氟-1，4-亚苯基、2-氟-1，4- 亚苯基或3-氟-1，4-亚苯基，和

a、b和c彼此独立地是0或1。

非常特别优选制备式A-G的化合物

其中，X²表示F或OCF₃，和

g表示0、1或2，并且烷基如下文定义。

对应于所优选的制备方法，合适的原料以变体a)、b)和c)应用。

在本发明的第一实施方案(a)中，四氢吡喃醛II由式IIIa-c的二 氢吡喃形成。在(a)的优选实施方案中，在加氢甲酰化反应中，优选 利用包含氢气和一氧化碳的气体混合物的催化加氢甲酰化中，进行向 所述醛的转化。在另选的实施方案中，使用含氢硅烷(hydrosilane) 替代氢气，其中所形成的硅烯醇醚可容易地被转化成相应的醛。在优 选的实施方案中，采用适用于加氢甲酰化的过渡金属催化剂，特别是 过渡金属铑(Rh)、钌(Ru)或钴(Co)的那些。所述催化剂的金属 核可在所述过渡金属的中心原子上具有多种配体，例如具有CO (Brennstoffchemie(1966)，47，207)，膦(J.Organomet.Chem. (1977)，124，85)，氧化膦(J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1994)， 115；J.Organomet.Chem.(1995)，488，C20-C22)和亚磷酸酯(J. Organomet.Chem.(1991)，421，121；同上(1993)，451， C15-C17)。特别优选的催化剂是具有羰基配体的钴化合物或具有含磷 配体的铑化合物。所述催化剂还可以通过用相应配体处理合适的市售 (前体)盐，例如Rh(I)盐(参见，Strem catalogue No.20，Strem Chemicals Inc.，Kehl，德国)，例如Rh(I)acac(CO)₂(acac＝乙酰 丙酮化物)、Rh(I)acac(COD)(COD＝1，5-环辛二烯)、[RhCl(COD)]₂ 或[RhCl(CO)₂]₂而在反应混合物中原位形成，在这些盐的情况下，例如， 采用2至10倍摩尔量的三苯基膦或三(邻叔丁基苯基)亚磷酸酯。从文献 中(Angew.Chemie(1993)，105，1588)已知的两相或多相催化(负 载的水相＝SAP)的具体实施方案也可以用于所述加氢甲酰化反应。因 此，具有亲水取代基，例如OH、NH₂、COOH、SO₃H的式IIIa-c的二氢吡 喃可以在水性/有机两相体系中，在HRh(CO)(tppts)₃(tppts＝三苯基 膦三间磺酸钠盐)的存在下被加氢甲酰化。式IIIa-c的亲脂原料的加氢 甲酰化可以例如有利地利用所谓的SAP催化剂进行，所述SAP催化剂由具 有大的内表面积的颗粒状多孔载体材料组成，在所述内表面积上催化剂 配合物通过吸附而被分布或作为薄膜形式分布。这种类型的载体固定的 催化剂体系可优选利用HRh(CO)(tppts)₃或Co₂(CO)₆(tppts)₂制备并用于 所述加氢甲酰化。

底物II的加氢甲酰化的方法的特征尤其在于，所述催化是利用金属 铑或钴的过渡金属配合物而进行的，所述配合物由具有羰基的钴化合物 或具有含磷配体的铑化合物组成。如果将八羰基二钴，或具有P配体， 例如三(邻叔丁基苯基)亚磷酸酯或三苯基膦的Rh配合物用作催化剂，则 可将化合物IIIa和IIIc在高的区域选择性下加氢甲酰化成相应的式II 的醛。然而，化合物IIIb的加氢甲酰化成相应的醛II的区域选择性是不 令人满意的。甚至当使用相对低的温度(40至60℃)和在Rh催化剂上低 的摩尔配体比例(关于亚磷酸酯或膦为2至4倍)时，获得大致为1∶1的 比例的区域异构体(A.Polo等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990， 600)。因此优选衍生物IIIa或IIIc，特别是IIIa的加氢甲酰化。

在本发明的第二个实施方案(b)中，四氢吡喃醛II从羧酸衍生物 IV制备，其中可以使用的原料特别是游离羧酸、羧酸酯、酰胺或腈，或 者其它具有碳原子的在该位置上处于相同氧化态(+III)的化合物。特 别优选在该实施方案中使用腈和烷基酯类型的原料的方法，所述原料非 常特别是式III的化合物，其中R³表示CN或-C(O)O-烷基，其中烷基又特 别表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。在(b)的优选的实施方 案中，借助于还原性金属、金属氢化物、烷基金属化合物或低价硼化合 物，将式IV化合物还原，这避免了所述醛进一步还原为醇，特别优选金 属氢化物和/或氢化硼，其可以带有其它烷基、氨基、卤素或烷氧基。 在特别优选的实施方案中，在还原为所述醛的方法中使用二异丁基铝氢 化物(DIBAL-H)，例如由E.Winterfeldt在Synthesis(1975)，9， 617-630和在本文中引用的文献中所描述的那样，或者其它二烷基铝氢 化物或者氨基或烷氧基取代的氢化铝锂，例如LiAlH(NH₂)₂和 LiAIH(O-t-Bu)₃。所述方法原则上是已知的并可见于标准著作中，例如 J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，New York (1992)中作为实施例和参比。

在第三个实施方案(c)中，借助于氧化试剂将式V的醇化合物氧 化成式IV的醛。在该方法的优选变体中，所述氧化借助于可避免过度 氧化成羧酸或氧化成羧酸酯的氧化方法进行，特别是借助于使用CrO₃ 或铬酸盐(VI)(特别是铬酸吡啶)、periodinane(过碘烷)型有 机碘试剂(Dess-Martin氧化)、DMSO/DCC(Pfitzner-Moffatt氧化)、 DMSO/草酰氯(Swern氧化)、丙酮/Al(O-烷基)₃(Oppenauer氧化)或NaOCl (通过2，2，6，6-四甲基N-氧化物(TEMPO)或通过过渡金属催 化剂催化)的方法。下述参考文献作为关于所提及的反应类型的已知 专业文献的代表给出：

CrO₃氧化：(a)J.C.Sauer在“Organic Synthesis”中，John Wiley Sons，New York(1963)，Coll.Vol.4，813；b)G.R.Rasmusson等 人，同上(1973)，Coll.Vol.5，324；c)R.W.Ratcliffe；同上(1988)， Coll.Vol.6，373；d)J.C.Collins，W.W.Hess，同上(1988)，Coll. Vol.6，644；e)B.Khadilkar等人，Synth.Commun.(1996)，26，205。

Dess-Martin氧化：a)D.B.Dess，J.C.Martin，J.Org.Chem. (1983)，48，4155；J.Amer.Chem.Soc.(1991)，113，7277；b)A. Speicher等人，J.Pract.Chem.(1996)，338，588。

Pfitzner-Moffatt氧化：J.G.Moffat在“Oxidation(氧化)”中， 第2卷，R.L.Augustine和D.J.Trecker-编者为Marcel Dekker，New York，1971，1-64(使用DMSO/DCC)。

Swern氧化：a)A.K.Sharma，D.Swern，Tetrahedron Lett. (1974)，1503；b)D.Swern等人，J.Org.Chem(1976)41，3329； c)P.R.Whitby，Synthesis(1991)，1029。

Oppenauer氧化：C.Djerassi在“Organic Reactions(有机反应)” 中，John Wiley Sons，New York(1951)，第6卷，207。

NaOCl氧化，Ru或TEMPO-催化：a)R.J.Crawford，J.Org.Chem. (1983)48，1367；b)P.L.Anelli等人，Org.Synth.(1990)，69， 212。

在等人中描述的相应的甲醇的Swern氧化提及2-甲酰基 四氢吡喃。

醇化合物V通常通过标准方法，从式IV的腈和羧酸衍生物通过还原 而制备。强还原剂，例如LiAlH₄，可用于该目的。

本发明还涉及式IIIa-c，特别是IIIb和IIIc的2-或3-取代的二氢吡 喃化合物的制备，所述化合物可以令人惊奇地简单的方式从相应的高烯 丙醇经中间体制备(方案1-3)。

式IIIb和IIIc的新型化合物是本发明的一部分。迄今为止已知的2- 取代二氢吡喃是得自C.Fehr等人，Helv.Chim.Acta(1981)65， 1247-56的烷基(亚烷基)取代的二氢吡喃，和得自M.K.Gurjar等人， Synthesis(2000)，4，557-60中的下式的化合物，

它们被制备而未涉及液晶化合物。迄今为止已知的3-取代的二氢 吡喃是得自例如P.Kocienski等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans. (1985)，1879-84的烷基取代的二氢吡喃。

本发明的式IIIb和IIIc的化合物：

特征在于：

如果a、b、c同时是0，

则R¹是卤素、CN、NCS、SF₅、CF₃、OCF₃、NH₂、具有1至15个C原子的 烷基，该烷基被CN单取代或被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基 团中的一个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、 -S-、-SO-、-SO₂-、-COO-或-OCO-以在所述链中的杂原子彼此不直接连 接的方式替代，并且如果，对于IIIb，a＝1和b+c＝0和A¹等于1，4-亚苯基， 则Z¹不等于-OCH₂-或-CH₂CH₂-。

a优选是1、2或3。在其中a是0的情况下，R¹优选表示具有1至15个碳 原子的烷基，该烷基被氟单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一 个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、 -SO-、-SO₂-、-COO-或-OCO-以在所述链中的杂原子彼此不直接连接的方 式替代。

在制备式IIIa-c的二氢吡喃化合物的第一种方式中，将1-取代的高 烯丙醇在游离OH基团处被烯丙基化，并且开链的二烯化合物借助于伴随 乙烯分子消除的闭环烯烃易位反应而转化成2-取代的3，6-二氢-2H-吡 喃。在如方案1中示出的优选的实施方案中，2-取代的二氢吡喃IIIa在 从式VI的高烯丙醇开始的合成方法中，通过O-烯丙基化为中间体VII而 获得。在第二反应步骤中，VII通过闭环易位反应而转化成VIII。所述 烯烃的闭环易位优选借助于具有卡宾或膦配体的钌-亚甲基催化剂(例 如借助于如由Grubbs等人描述的各种“Grubbs催化剂”)，或新型改进 的变体而进行。

VI的烯丙基化例如利用在四氢呋喃和少量水中在鲸蜡基三甲基溴 化铵的存在下采用烯丙基卤的胶束催化而进行(B.等人， Tetrahedron(1988)44，6677)。

方案1.经易位反应制备2-取代的3，6-二氢-2H-吡喃

在所述反应操作过程的第二种方式中，1-取代的高烯丙醇通常经 历加氢甲酰化并然后或同时进行闭环，形成半缩醛。从所形成的OH- 取代的四氢吡喃，与相邻的质子一起消除OH基团有利地得到所需的2- 取代的3，6-二氢-2H-吡喃衍生物。在优选的实施方案中，使用式VI的 高烯丙醇，其如在方案2中所示的那样，在加氢甲酰化、半缩醛形成和 所形成的OH基团的消除后得到二氢吡喃IIIb的2-取代的变体。所述OH 基团作为水的形式被消除或在转化成离去基团后被消除，特别优选通 过转化成甲磺酸酯或转化成对甲苯磺酸酯而转化成离去基团后被消 除。

方案2.通过Wuts法制备2-取代的3，4-二氢-2H-吡喃

在方案2中描述的两个反应步骤可相继进行或在合并的反应序列 中进行。所述加氢甲酰化遵循原则上从文献中已知的方法，特别是基 于Wuts等人(Tetrahedron Lett.(1984)，25，4051-4)的实验室合成。 所用的铑催化剂，乙酸铑二聚体，得到良好的选择性并易于操作。原则 上，从所述文献中已知的其它市售的铑催化剂或有机金属钴催化剂，特 别是羰基钴，也可用于替代易于获得的乙酸铑。

在制备二氢吡喃的第三种方式中，式XII的2-取代的高烯丙醇经历 加氢甲酰化和闭环，以得到式XIII的化合物。随后在XIII上的OH基团的 消除得到式IIIc的3-取代的3，4-二氢-2H-吡喃(方案3)。

方案3.制备3-取代的3，4-二氢-2H-吡喃

与对于根据方案2的2-取代的底物VI相同的评述适用于采用同时 闭环的加氢甲酰化。

在化合物X和XIII中的OH基团消除分别得到消除产物IIIb和IIIc 的过程是通过类似于Boeckman等人(J.Am.Chem.Soc.(1991)，113， 5337-53，方案3)的消除而进行的。为此目的，例如，将所述OH基团使 用甲磺酰氯和三乙胺进行甲磺酰化，和之后立即通过温和的加热而消 除。对甲苯磺酰氯同样适用于离去基团的形成。

特别优选从式IIIb或IIIc的化合物制备式II的化合物的方法。它们 的特征在于，式IIIb或IIIc的化合物可以分别从如下式X或XIII的化合 物，通过直接消除羟基或在转化成离去基团后消除而制备，

其中A¹、A²、A³、Z¹、Z²、Z³、a、b、c和R¹具有如对于式II所给的含 义。

在优选的操作过程中，式X和XIII的化合物分别从式VI和XII的化合 物，通过加氢甲酰化步骤和闭环而制备，

其中A¹、A²、A³、Z¹、Z²、Z³、a、b、c和R¹具有如对于式II所给的含 义。

式VI和XII的高烯丙醇是现有技术中已知的，可商购的，或者可容 易地通过自身从文献中已知的合成方法制备。

方案4显示从醛合成1-取代的高烯丙醇。在该合成中，例如，将烯 丙基-Grignard试剂与醛反应。所述醛又是已知的化合物或者可例如通 过基于本发明方法的方法获得。

方案4.制备1-取代的高烯丙醇

方案5概述了从式XVI的烯丙基卤衍生物开始制备高烯丙醇的2-取 代的变体的合成途径：

方案5.制备2-取代的高烯丙醇

XVI的制备例如可以从醛R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c-CHO开始，例 如通过Reformatsky合成以得到不饱和酯

R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c-CH＝CH-CO₂-烷烃基，随后使用DIBAL-H进行 还原得到相应的烯丙醇R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c-CH＝CH-CH₂OH，和最 后使用PBr₃(Hal＝Br)、PCl₅或SO₂Cl₂(Hal＝Cl)或HI(Hal＝I) 进行卤化，从XVI开始，与合适的金属或有机金属试剂反应得到化合物 XVII；其中“Met”取决于所用的金属或有机金属试剂而定，表示Cu、 Bi(基团)₂、In(基团)₂、Sn(基团)₃、Sn(基团)、Zn(基团)、Ge(基团)， 其中“基团”表示在所述金属上的一个或多个有机基团、配体或反离子。 XVII与甲醛(或者合成等同物)进行的进一步的反应，也可以在不采用 预先分离出作为中间体形式形成的XVII的情况下进行，该反应在相应的 后处理后得到所需要的式XII的高烯丙醇。

获得式XII的高烯丙醇的其它方法如方案6中所示那样实现；“Hal” 在这里具有如上在方案5中相同的含义；“Met”优选是Cu(参见A.Carpita， R.Rossi，Synthesis(1982)，469)：

方案6.2-取代高烯丙醇的另选制备方法

将卤化物XVIII-以相应于在方案4中的操作步骤的方式-采用合 适的试剂转化成有机金属衍生物XIX，其随后与XX反应，得到乙酸高烯 丙酯XXI。所需要的式XII的高烯丙醇然后可借助于皂化而由XXI获得。

另外，式XII的高烯丙醇，其中R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c表示烷 基，也可以通过相应的利用巴豆酸的二阴离子的烷基卤 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c-Hal的烷基化和随后的利用LiAlH₄的还原 而获得。该二阴离子由巴豆酸，例如通过与2当量的二异丙基氨基化锂 (LDA)反应获得(参见，P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem. (1971)，36，3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem. (1985)50 342)。

用于还原成醛的式IV的羧酸衍生物的合成如参照在方案7和8中的 通用例子所概述的那样进行。MES在这里表示如在式IV中的介晶基团 R¹-[A¹-Z¹]_a-[A²-Z²]_b-[A³-Z³]_c-。所述酯基团还可以被对于式IV中R³指出 的取代基替代。在两个例子中，式IV化合物(由典型例子化合物XXIV和 XXVII描述)通过闭环易位反应从式XXII或XXV的相应取代的前体和随后 的所述易位产物的氢化而获得。对于这些或类似的二烯化合物，如在EP 1482019 A1中所述的那样获得式XXII和XXV的前体。或者，式XXII的化 合物通过利用相应的丙烯酸酯化合物进行的烯丙醇 HO-CH(MES)-CH₂CH＝CH₂的烷基化获得。

方案7.式XXIV化合物的制备方法作为通式IV化合物 的制备方法的变体

方案8.式XXVII化合物的制备方法作为通式IV化合物 的制备方法的变体

式IV的氰基取代的典型物质(R³＝CN)例如可通过二氢吡喃IIIc 间接获得。这些可以类似于利用气态氢氯酸对未取代的5，6-二氢-4H- 吡喃的氯化那样进行氯化和然后利用AgCN(B.A.Nelson等人，J.Org. Chem.(1956)，21，798)或者在SnCl₂的存在下借助于三甲基甲硅烷基 (M.Reetz等人，Tetrahedron(1983)，33，961)转化成式IV 的氰基化合物。

因此尤其优选的制备式II的四氢吡喃醛的方法的特征在于，通过 二氢吡喃衍生物的氢化制备意于用于还原成式II化合物的式IV化合 物，所述二氢吡喃衍生物又是通过伴随乙烯消除的催化闭环易位而从 合适取代的二烯制备。

式II的四氢吡喃醛可用于制备其它介晶或液晶四氢吡喃衍生物。 醛化合物II优选用于合成用于构建介晶结构部分的醛基团的加成或缩 合产物。所述醛基团特别优选用于构建5至6元环系，非常特别是用于 构建其它四氢吡喃环或1，3-二氧六环的环。

因此，式II的醛的优选的用途的特征在于，采用1，3-二醇进行反 应得到二氧六环。这通过自身已知的方法进行，如在文献中描述的那 样(例如，在合成有机化学的标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)。所述1，3-二醇优选在位置2上被简单的取代基例如R¹(如 在式II中所定义)取代，或被介晶基团取代。特别优选被基团例如R¹ 或基团-A-R¹取代，其中A表示环己烷-1，4-二基，四氢吡喃-2，5-二基 或1，3-二氧六环-2，5-二基。

式II的醛的另外优选的用途的特征在于，所述反应采用烯丙基金 属化合物进行以得到高烯丙醇作为四氢吡喃的前体。所形成的高烯丙 基化合物用作通过如上已经描述的方法(方案1和2)制备另外的相邻 吡喃环的原料。

在式II的醛化合物中的醛基团同样优选用于通过Wittig反应的扩 链，这导致在四氢吡喃上形成1，2-亚乙烯基桥。因此，式II的醛化合 物的用途的特征特别在于，通过Wittig反应从醛II制备式IX的化合物

其中，

R¹、R²、A¹、A²、A³、A⁴、Z¹、Z²、Z³、a、b、c具有对于式II所指出的 含义，和在每种情况下彼此独立地，

A⁵和A⁶如对于A¹所定义，

Z⁵和Z⁶如对于Z¹所定义，和

e和f如对于a所定义。

在式II的化合物的用途的进一步优选形式中，被任选取代的乙烯基 取代的二氢吡喃环通过羰基官能团的烯丙基化，利用丙炔基对醇的醚化 和随后的烯炔易位反应而从所述醛制备(参见EP 1482020 A1)。在这 里所述任选的取代基取决于用于所述烯丙基化的烯丙基-Grignard化合 物的任选取代而定。因此，式II的醛化合物的用途在这种情况下的特征 尤其在于制备式Qa的化合物，

式Qa化合物的(部分)饱和的氢化产物或者Qa的具有式Qb或Qc的合 成前体

其中在Qa、Qb和Qc中，

R¹、R²、A¹、A²、A³、A⁴、Z¹、Z²、Z³、a、b、c具有对于式II所指出的 含义，和在每种情况下彼此独立地，

A⁵和A⁶如对于A¹所定义，

Z⁵和Z⁶如对于Z¹所定义，和

e和f如对于式II中a所定义。

在Qa、Qb和Qc中的A⁴优选是下式的环

在这种情况下，优选使用式II的化合物，其中，在相关的结构式 中，彼此独立地，

A⁴表示

R¹表示F、OCF₃、CF₃、OCF₂H、CN、SF₅，

A¹和A²彼此独立地表示1，4-亚苯基、2，5-二氟-1，4-亚苯基或2-氟 -1，4-亚苯基，

a、b等于1，

c等于0，和

Z¹是单键、-CF₂O-、-OCF₂-、-(CF₂)₂-、-CH₂CF₂-、-CF₂CH₂-，-CH₂CH₂CF₂O- 或-OCF₂CH₂CH₂-。

同样优选使用式II的化合物，其特征在于，

R¹表示F、Cl、Br、硼酸酯或具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未 取代的或者被CN单取代或被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团 中的一个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、 -S-、-SO-、-SO₂-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述链中的杂原子彼此不直 接连接的方式替代，和

A¹、A²和A³表示1，4-亚苯基、2，3-二氟-1，4-亚苯基、2-氟-1，4- 亚苯基或3-氟-1，4-亚苯基，和

a、b和c彼此独立地是0或1。

特别优选使用下式A-G的四氢吡喃醛：

其中，X²表示F或OCF₃，和烷基一般如下所定义。特别地，在式A-G 中的烷基表示具有1-8个C原子的直链的、饱和的或不饱和的碳链。

用于制备式II的醛的根据本发明的所述方法及其用途总体上得到 制备2，5-二取代四氢吡喃衍生物的方法，特别是具有下式的衍生物的 方法，

R¹A¹-Z¹_aA²-Z²_bA³-Z³_cA⁴Z⁵-A⁵_eZ⁶-A⁶_fR²，

该方法包括

a)通过上述方法中的一种或多种制备甲酰基四氢吡喃，和

b)使用所述甲酰基四氢吡喃通过本发明上述实施方案中的一种或 多种制备2，5-二取代四氢吡喃衍生物，

其中

R¹、R²、A¹、A²、A³、A⁴、Z¹、Z²、Z³、a、b、c具有对于式II所指出的 含义，和在每种情况下彼此独立地，

A⁵和A⁶如对于A¹所定义，

Z⁵和Z⁶如对于Z¹所定义，和

f是0、1或2，和

e如对于式II中的a所定义。变量的含义，取决于所述方法途径而 定，受到在其中规定的限制或直接从其中明显可知。

为了纯化或作为所述醛在纯化、化学反应或贮存过程中的保护的 目的，式II的醛的另外的用途是作为水合物或亚硫酸酯加合物形式的 衍生化或形成缩醛。

本发明的另一方面包括如上所定义的式II的新型甲酰基四氢吡 喃，其优选的特征在于，彼此独立地，

在所述分子中的Z¹、Z²、Z³中的至少一个对应于-CF₂CF₂-、-CF₂CH₂-、 -CH₂CF₂-、-CH₂CH₂CF₂O-、-OCF₂CH₂CH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-基团，或者其中

R¹对应于NCS、SF₅、CF₃、OCF₃或OCHF₂，

或者其中

A¹、A²、A³中的至少一个表示

或

特别优选式IIa、IIb和IIc的醛

其中

R¹¹和R¹²表示F、CF₃、OCF₃、CN、NCS、SF₅或具有1至15个C原子 的被卤素单或多取代的烷基，其中另外地，在这些基团中的一个或多个 CH₂基团可各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、 -(CO)O-或-O(CO)-以在所述链中的杂原子彼此不直接连接的方式替代，

R¹³如对于式II中的R¹所定义的那样，

L¹、L²彼此独立地为H、Cl或F，和

A¹、A²、Z¹、Z²、a、b具有如在式II中的定义。

非常特别优选上述式A、B、C、D、E、F和G的甲酰基四氢吡喃。

与本发明相关地，术语“烷基”-除非在本说明书或在权利要求书 中另外定义-以其最一般的含义表示具有1至15个(即1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)碳原子的直链或支链的、饱 和或不饱和的脂肪族烃基；该基团是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、 羧基、硝基、NH₂、N(烷烃基)₂和/或氰基单或多取代，其中所述的多取 代可以采用相同或不同的取代基进行。在所述脂肪族烃链中的烷基自身 也可以经官能化。

如果该烷基是饱和基团，其也称为“烷烃基”。另外，术语“烷基” 还包括如下烃基，其是未取代的或者特别是被F、Cl、Br、I和/或CN相 应地单取代或相同或不同地多取代，和其中一个或多个CH₂基团可以被 -O-(“烷氧基”、“氧杂烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO₂-、-CH＝CH- (“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述链中 的杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代。烷基优选是具有1、2、 3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的、未取代或取代的烷烃基、 烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烃基，其优选是甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、 正辛基、CF₃、CHF₂、CH₂F、CF₂CF₃。所述烷烃基特别优选是直链的和未取 代的或被F取代的。

因为在烷基中的一个或多个CH₂基团可以被-O-替代，术语“烷基” 还包括“烷氧基”或“氧杂烷基”。烷氧基是指O-烷基，其中氧原子直 接键接于由所述烷氧基取代的基团上或者键接于被取代的环上，并且烷 基如上所定义；这样烷基优选是烷烃基或烯基。优选的烷氧基是甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中这 些基团中的每一个也可以是优选被一个或多个氟原子取代的。烷氧基特 别优选是OCH₃、OC₂H₅、O-n-C₃H₇、O-n-C₄H₉、O-t-C₄H₉、OCF₃、OCHF₂、OCHF 或OCHFCHF₂。与本发明相关地，术语“氧杂烷基”表示如下烷基，其中 至少一个非末端CH₂基团已经被-O-以不存在相邻杂原子(O、S)的方式 替代。氧杂烷基优选包括式C_aH_2a+1-O-(CH₂)_b-的直链基团，其中a和b各自 彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选是1至6的 整数和b是1或2。

如果在如上定义的烷基中的一个或多个CH₂基团已经被硫替代，则存 在“硫代烷基”。“硫代烷基”优选包括式C_aH_2a+1-S-(CH₂)_b-的直链基团， 其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和b是0、1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10；a特别优选是1至6的整数和b是0、1或2。所述硫代烷基同 样可以被F、Cl、Br、I和/或CN取代并且优选是未取代的。

与本发明相关地，术语“烯基”表示其中存在一个或多个-CH＝CH- 基团的如上定义的烷基。如果在所述基团中存在两个-CH＝CH-基团，其 还可以称为“烷二烯基”。烯基基团可以包含2至15(即2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15)个碳原子，并且是支链的或者优 选是直链的。所述基团是未取代的或者被特别是F、Cl、Br、I和/或CN 单取代或相同或不同地多取代，即所述-CH＝CH-单元的一个或两个氢和/ 或所述烯基的其它CH₂或CH₃基团的一个或多个氢可以被相应的一个或多 个取代基替代。另外，一个或多个CH₂基团可以各自彼此独立地被-O-(“烯 氧基”)、-S-、-C≡C-、-CO-、-(CO)O-、-O(CO)-以杂原子(O、S) 不彼此直接连接的方式替代。如果所述CH＝CH基团在两个碳原子上都带 有非氢的基团，例如如果它是非末端基团，则所述CH＝CH基团可以两种 构型存在，即作为E异构体和作为Z异构体形式。相应的情况适用于被卤 素和/或-CN取代的C＝C双键基团。通常地，优选E异构体(反式)。所述 烯基优选包含2、3、4、5、6或7个碳原子并表示乙烯基、烯丙基、1E- 丙烯基、2-丙烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、 2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、 3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、4E-己烯 基、4Z-庚烯基、5-己烯基或6-庚烯基。特别优选的烯基是乙烯基、烯 丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基和3E-丁烯基。

如果在烷基中的一个或多个CH₂基团已经被-C≡C-替代，则存在的是 炔基。一个或多个CH₂基团被-(CO)O-或-O(CO)-替代也是可能的。在此优 选如下这些基团：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧 基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、2- 乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、 3-丙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、 丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基 羰基)乙基、2-(丙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰 基)-丙基和4-(甲氧基羰基)丁基。

如果在烷基中的CH₂基团已经被未取代的或取代的-CH＝CH-替代并且 相邻的CH₂基团已经被CO、-(CO)O-或-O(CO)-替代，则该基团可以是直链 或支链的。优选是直链的并具有4至12个C原子。因此，其特别优选表示 丙烯酰氧基甲基、2-丙烯酰氧基乙基、3-丙烯酰氧基丙基、4-丙烯酰氧 基丁基、5-丙烯酰氧基戊基、6-丙烯酰氧基己基、7-丙烯酰氧基庚基、 8-丙烯酰氧基辛基、9-丙烯酰氧基壬基、甲基丙烯酰氧基甲基、2-甲基 丙烯酰氧基乙基、3-甲基丙烯酰氧基丙基、4-甲基丙烯酰氧基丁基、5- 甲基丙烯酰氧基戊基、6-甲基丙烯酰氧基己基、7-甲基丙烯酰氧基庚基 或8-甲基丙烯酰氧基辛基。

如果所述烷基、烷烃基、烯基或烷氧基被至少一个卤素取代，则该 基团优选是直链的。卤素优选是F或Cl。在多取代的情况下，卤素优选 是F。所形成的基团还包括全氟代基团。在单取代的情况下，所述氟或 氯取代基可以在任何希望的位置上，但优选在ω-位。

与本发明相关地，“亚烷基”或“亚烷基桥”-除非该术语在本说 明书其它处或在权利要求书中另外定义-表示在所述链中具有1、2、3、 4、5、6、7或8个碳原子的二价脂肪族烃基，其还可以任选被卤素、CN、 羧基、硝基、烷烃基、烷氧基、-NH₂或被-N(烷烃基)₂单或多取代，其中 所述多取代可以由相同或不同的取代基进行。“亚烷基”或“亚烷基桥” 优选表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链的饱和脂肪族基团，其 是未取代的或者被氟单或二取代的，特别是表示-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、 -(CH₂)₄-、-CF₂CF₂-和-(CF₂)₄-。

与本发明相关地，术语“芳烷基”表示芳基烷基，即表示其中芳基 取代基通过烷基桥连接于原子、链、另一个基团或官能团上的基团。所 述烷基桥优选是饱和的二价烃基(“亚烷基”)，特别是亚甲基(-CH₂-) 或亚乙基(-CH₂-CH₂-)。芳烷基的优选的例子是苄基和苯乙基。为了本 发明的目的，“芳烷基-O-基团”是通过键接于所述烷基桥上的氧原子 而连接于其它原子、链、另一个基团或官能团上的芳烷基。芳烷基-O- 基团的优选的例子是O-苄基和O-CH₂-CH₂-苯基。

与本发明相关地，“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

与本发明相关地，“缩醛”指一当量的醇(例如乙醇)向醛的羰基 官能团上的(形式)加成反应的产物(也称为“半缩醛”)或者两当量 的醇(或者两种醇)向醛的羰基官能团上的(形式)加成反应的产物。 与本发明相关地，醛的“水合物”指一当量水向醛的羰基官能团上的(形 式)加成反应的产物(也称为“半水合物”)或两当量水向醛的羰基官 能团上的(形式)加成反应的产物。在此应当注意的是醛还可以与相应 的缩醛(和半缩醛)或与其水合物(和半水合物)成平衡存在。

根据本发明，硼酸酯是式-B(O-烷基)₂的基团，其中这两个烷基也可 以被亚烷基桥或另一个二价烃基替代。

如果根据本发明使用的化合物的基团或取代基或者根据本发明使 用的化合物自身可以作为光学活性或立体异构的基团、取代基或化合物 形式存在，则由于它们具有例如不对称性的中心，所以这些也可以包括 在本发明中。这里不言而喻的是这些化合物可以异构体纯的形式存在， 例如作为纯的对映异构体，非对映异构体、E或Z异构体、反式或顺式异 构体形式存在，或作为以任何希望比例的多种异构体的混合物形式存 在，例如作为外消旋体，E/Z异构体混合物或作为顺式/反式异构体混合 物形式。

为了保护在本发明方法中使用的化合物中存在的任何可能有反应 性的官能团或取代基在本发明的反应中和/或在预先或随后的反应和/ 或后处理步骤中不发生不希望的反应，可以使用保护基团，其可以在所 述反应完全时再次被断裂除去。使用合适的保护基团的方法对本领域技 术人员而言是已知的并被描述于例如T.W.Green，P.G.M.Wuts： Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)， 第3版，John Wiley & Sons(1999)中。

具体实施方式

本发明进一步通过如下实施例举例说明，而不意于将其限制到这些 实施例。

在上下文中，百分比数据表示重量百分比。所有的温度以摄氏度 计给出。Tg是玻璃化转变温度，和c1.p.是清亮点。另外，C＝结晶状 态，N＝向列相，Sm＝近晶相和I＝各向同性相。在这些符号之间的数 据表示转变温度。Δn表示光学各向异性(589nm，20℃)，Δε表示 介电各向异性(1kHz，20℃)，和γ₁表示在20℃下的旋转粘度[mPas]。

本发明化合物的Δn和Δε值从由10％本发明的各化合物和90％市 售液晶ZLI 4792(Merck，Darmstadt)组成的液晶混合物通过外推法 获得。

在上下文中，使用如下缩写：

RT      室温

DMSO    二甲亚砜

DCC     二环己基碳二亚胺

TEMPO   2，2，6，6-四甲基N-氧化物

DIBAL-H 二异丁基铝氢化物

实施例

实施例1

将30mg(0.035mmol)的三环己基膦(1，3-双(2，4，6-三甲基苯 基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基亚苄基氯化钌(IV)作为易位催化剂(Grubbs 2催化剂)在氮气气氛下，在40℃下，分份加入到固态的0.35mol(84.8 g)的二烯烃(1)中，其中第一份是20mg，和在一个小时后加入10mg 的第二份。2小时后，乙烯的析出基本上完全。在采用甲苯/庚烷(1∶4) 通过硅胶过滤后，该反应混合物得到61.3g(理论值的81.7％)的(2)， 其直接用于所述加氢甲酰化反应以得到(3)。

为此目的，将在200ml甲苯中的0.25mol(53.55g)的(2)在 60巴和150℃下利用3g三(三苯基膦)羰基铑(I)氢化物进行加氢甲酰 化，持续24小时直至合成气(H₂/CO＝1∶1)的吸收完全。该反应产物通 过在真空中蒸发而去除溶剂，并将残余物采用甲苯/乙酸乙酯(9∶1) 通过硅胶过滤。将滤液蒸发的残余物(37.2g＝理论量的69.5％)进 行碱性异构化以在所述甲酰基四氢吡喃组分中富集取代基排列的反式 组分。

为此目的，将1.8ml的20％氢氧化钠水溶液加入到在190ml甲醇和 48ml四氢呋喃中的37.2g所述混合物中，并将该混合物在室温下搅拌 一小时。然后将该混合物使用盐酸中和，并将溶液蒸发至干。将一升甲 基叔丁基醚加入到所述蒸发的残余物中，并将该混合物每次用300ml水 洗涤两次。干燥后，将有机萃取物蒸发，得到33g的88％醛混合物，其 除了反式-5-甲酰基四氢吡喃(3)以外还包含少量4-甲酰基四氢吡喃。

为了合成(4a)，将33g(0.135mol)的(3)与27.1g(0.135mol) 的2-(4-反式-丙基环己基)-1，3-丙烷二醇一起，在含有500mg甲苯-4- 磺酸一水合物的250ml甲苯中，在水分离器上，在回流下温热2小时， 直至水消除完全。

冷却后，在搅拌下加入10g碳酸钾，将该混合物过滤，并将滤液蒸 发至干。将蒸发残余物首先采用庚烷/甲苯(1∶1)，然后采用纯甲苯， 通过硅胶过滤。

获得了两个产物级分。一个级分通过重结晶得到12.4g需要的直链 全反式异构体(4a)(理论量的21.4％)，另一个级分得到5g衍生自4- 甲酰基四氢吡喃的二氧六环衍生物的不正确的异构体。

(4a)：C 106 N 206.9 I；Δε＝21.7；Δn＝0.0871

实施例2

类似于实施例1的操作过程得到(4b)：

(4b)：C 87 I；Δε＝23.7；Δn＝0.0550

实施例2

类似于实施例1的操作过程得到(4c)：

(4c)

(4c)：C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880

实施例4

将0.2mol(48.8g)的(3)溶解于200ml四氢呋喃中，并在15 至25℃下在30min内滴加100ml的2摩尔烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶 液。当添加完成时，将该混合物在室温下另外搅拌2小时，然后倾倒入 200ml的0.5N盐酸中，并分离出有机相，并将水相用甲基叔丁基醚萃 取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥并蒸发。将该蒸发残余 物用甲苯/乙酸乙酯(98∶2至9∶1)通过硅胶进行过滤。滤液得到38.7g (理论量的67.6％)的高烯丙醇(5)的异构体混合物。

将0.135mol(38.7g)的(5)和0.135mol(16.1g)的炔丙基 溴溶解于80ml四氢呋喃中并加入到剧烈搅拌的含有氢氧化钠丸粒(0.27 mol；10.8g)、0.5ml水、40ml四氢呋喃和6.75mmol(2.46g)的 N-鲸蜡基-N，N，N-三甲基溴化铵的乳液中，温热至45℃，并在该温度下 搅拌16小时。然后将该混合物倾倒入1.5升的冰水中，分离出有机相， 并将水相用MTB醚萃取3次。在预干燥和蒸发后，将合并的有机相的残余 物用甲苯/庚烷2∶8通过硅胶进行过滤。将滤液蒸发得到34.3g(理论量 的78.4％)的(6)，其作为粗混合物形式直接用于烯炔易位，得到(7)。

为此目的，将115mg(0.14mmol)的双(三环己基膦)亚苄基氯化 钌(IV)(Grubbs 1催化剂)加入到在20ml二氯甲烷中的0.028mol(9.4 g)的(6)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时，之后加入相同份的 115mg的催化剂，并将该混合物在室温下继续搅拌16小时。蒸发并用甲 苯/庚烷(3∶7)通过硅胶进行过滤，并首先从乙醇中，然后从庚烷中重 结晶通过将所述滤液蒸发获得的残余物(1.0g)，得到0.6g结构(7) 所指定的异构体。

(7)：C 97 I；Δε＝14.2；Δn＝0.0800

将0.2g的(7)在氢气压力为10巴和在90℃下，在5ml甲醇和1ml 甲苯中，采用0.1g三(三苯基膦)氯化铑(I)进行氢化6小时。冷却后， 将反应混合物在真空中蒸发并将其用甲苯/庚烷(3∶7)通过硅胶进行 过滤。蒸发得到0.15g的作为油形式的(8)。

实施例5

从相应的高烯丙醇前体，利用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，通过O-烷 基化制备化合物(9)。为了这个目的，将在80ml四氢呋喃中的0.2mol (76.1g)高烯丙醇在搅拌和用冰水进行外部冷却的条件下，滴加到 在氮气保护气体气氛下作为在80ml四氢呋喃中的60％悬浮液形式的 0.2mol(8.0g)的氢化钠中，在此期间，温度保持在20℃。在约2 小时后，氢气的析出完全。然后在使得温度不超过25℃的速度下滴加 在40ml四氢呋喃中的0.2mol(38.6g)丙烯酸溴代甲酯。随后在室 温下继续搅拌另外16小时。然后将该反应混合物倾倒入600ml冰水中 并用1 N的HCl中和，并分离出有机相。在将水相用甲基叔丁基醚萃取 两次后，将合并的有机相蒸发至干并采用甲苯/甲基叔丁基醚(3∶1) 通过硅胶进行过滤。所述滤液蒸发残余物包含65.9g(理论量的71％) 的烷基化产物(9)。

将0.1mol(49.2g)的(9)与25ml甲苯一起温热至60℃，并将 4份各212mg的Grubbs 2催化剂(总共1mol％)在一小时的间隔下加入。 当乙烯的析出完全时，将该反应混合物采用甲苯/甲基叔丁基醚通过硅 胶进行过滤。将所述滤液蒸发留下28.8g(理论量的62％)的二氢吡喃 酯(10)。

将0.05mol(23.2g)的二氢吡喃酯(10)在氢气压力为10巴和 在100℃下，在300ml甲醇和60ml甲苯中，用2g三(三苯基膦)氯化铑 (I)进行氢化12小时。在将溶剂蒸发并将残余物用甲苯/甲基叔丁基 醚通过硅胶进行过滤后获得氢化的酯(11)(18.4g＝理论量的79％)。

为了合成醛(12)，将在80ml甲苯中的0.039mol(18.4g)的 酯(11)冷却至-70℃，在搅拌下在-70℃下加入32.5ml的在甲苯中的 1，2-N-二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)，并且在加入完全和在继续搅拌 后4小时，将该混合物在仍然冷的同时倾倒入100ml冷的1N HCl中。将 有机相用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并蒸发。可以将醛(12)的 蒸发残余物直接用于合成(4c)，如在实施例1部分中所述的那样。

实施例6

(13)的合成也类似于实施例5进行。

实施例7

(14)的合成也类似于实施例5进行，这次使用醛(3)。

(14)：C 91 SmH(63) N 203.4 I；Δε＝21.3；Δn＝0.0880

实施例8

将通过甲代烯丙醇的钠盐采用溴乙酸的Na盐进行烷基化(在60℃下 在四氢呋喃中16小时)而制备的酸(15)在作为脱水剂的二环己基碳二 亚胺(DCCI)和4-二甲基氨基吡啶(DAP)的存在下，在二氯甲烷中与 烯丙醇反应(16小时，室温)得到酯(16)。借助于二异丙基氨基化锂， 在氯代三甲基硅烷的存在下，通过Claisen-Ireland方法将其重排得到 (17)(在-75℃下加入，然后在室温下16小时，溶剂四氢呋喃)。将 (17)用3，4，5-三氟苯酚在DCCI和DAP的存在下进行酯化得到(18)。 为获得二氢吡喃酯(19)而进行的闭环通过在N₂保护气下在固态下温热 至80℃和加入0.5mol％的Grubbs 2催化剂而进行，在此期间，在由于析 出乙烯而起泡15分钟后将该混合物保持在80℃下另外5分钟。在用甲苯 通过硅胶过滤后，将分离出(以理论量的65％)的二氢吡喃酯(19)(11 g)在100℃和11巴下，用Wilkinson催化剂(2mol％)，三(三苯基膦) 氯化铑(I)，在60ml乙基甲基酮和60ml甲苯中进行氢化17小时以得 到四氢吡喃酯(20)。

将0.05mol(13.7g)的(20)，如在实施例3中对于将酯(11) 还原成醛(12)所述的那样，用DIBAL-H进行还原得到醛(21)。

实施例9

类似于实施例8，从酯(22)制备醛(23)

实施例10

通过高烯丙醇的烯丙基化和(26)的闭环易位进行的二氢吡喃基酯 (27)的合成类似于实施例3的二氢吡喃基酯(10)的合成。将51g酯 (27)在氢气压力为10巴和在23℃下，在600ml正庚烷中在9小时内利 用12g的Pd/C(5％)进行氢化，得到四氢吡喃酯(28)的异构体混合物。

将0.074mol(21g)的异构体酯(28)与0.081mol(4.55g)KOH 在200ml甲醇中在氮气下回流6小时，并在室温下搅拌另外12小时。然 后将溶剂基本上汽提除去，将残余物用90ml的1N的HCl处理，过滤出并 用水洗涤。将甲苯加入到所述残余物中，将其再次蒸发以共沸干燥。在 碱性皂化的过程中，大比例的顺式酯或顺式酸被异构化成反式衍生物， 得到17g(理论量的90％)的四氢吡喃酸(29)。

将在90ml四氢呋喃中的0.067mol(17g)的酸(29)在仅发生轻 度回流的速度下滴加到0.05mol(1.91g)的LiAlH₄在10ml四氢呋喃中 的混合物中。当加入完全时，将该混合物在回流下温热另外6小时。让 该混合物冷却，并将75ml冷却过的2N HCl在搅拌下加入。在两相分离 后，将水相用每次100ml甲基叔丁基醚萃取另外两次。将合并的有机相 用50ml饱和NaHCO₃溶液和水洗涤直至中性，干燥和蒸发，得到12.3g (理论量的76.4％)的醇(30)。

将醇(30)通过Swern法氧化成醛(31)。为了这个目的，将在15ml 二氯甲烷中的0.0525mol(12.5g)的三氟乙酸酐在-60℃下，在搅拌 下，在5分钟内加入到在60ml二氯甲烷中的0.0635mol(4.95g)二甲 亚砜中，其中将温度保持在-60℃下。当加入完全时和在-60℃下搅拌另 外10分钟后，在搅拌下滴加在40ml二氯甲烷中的0.05mol(12.0g) 的醇(30)，其中将温度在5分钟的滴加过程中和之后10分钟内保持在 -60℃下。然后让该混合物温热至室温，并在10分钟内在用临时外部冷 却使温度不上升高于30℃的速度下滴加18.5ml三乙胺。当加入完全时， 将该混合物保留在室温下另外30分钟，并且然后将该反应混合物用100 ml水洗涤。将水相用50ml二氯甲烷萃取。在干燥和蒸发后，合并的有 机相得到6.4g(理论量的54％)的醛(31)。

实施例11

将通过易位作用形成的二氢吡喃(32)通过类似于实施例1的加氢 甲酰化作用转化成醛(33)，并在烯-羰基反应中与高烯丙醇(34)反 应，首先得到溴代四氢吡喃(35)。

所述高烯丙醇的合成通过锌醇的乙酸酯(38)进行，所述锌醇可通 过经典方法，通过在锌粉和CoBr₂的存在下与气态甲醛的反应制备。

为了这个目的，将通过在单独的烧瓶中将1.0mol(30g)的低聚 甲醛加热到220℃形成的气态甲醛在将锌用1ml三氟乙酸活化后通入26 g锌粉(0.4mol)、13.2g(0.06mol)CoBr₂和0.2mol(51.2g)的 (38)在400ml乙腈中的溶液中。当引入完全时，将该混合物在室温下 继续搅拌12小时。然后将其倾倒入100ml的2N HCl中，分离出有机相， 并将水相用甲基叔丁基醚萃取2次。将合并的有机相蒸发，将留下的残 余物用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)通过硅胶进行过滤，并将更为极性的级分 蒸发，以理论量的48％的收率(21.9g)得到作为粗材料形式的高烯丙 醇(34)。

初始将0.09mol(20.5g)的高烯丙醇(34)与0.69mol(14.0g) 的醛(33)和5mol％的BiBr₃(2g)一起在0℃下引入。然后将作为气体 形式的HBr在5-20℃的外部冷却下通入，直至从位于反应容器后的气泡 计数器中出来的气泡数量与从位于所述反应容器之前的洗瓶中出来的 气泡数量相同(约10分钟)。然后将该混合物快速地倒入冰冷却的饱和 碳酸氢钠溶液中，用水洗涤有机相，干燥并蒸发。异构的溴代四氢吡喃 (35)的异构体混合物以粗产物形式用在下一反应步骤中，HBr的消除 得到二氢吡喃(36)。

将0.057mol的得自前一步骤的异构体混合物(36)(23.3g；理 论量的63.3％)与0.086mol(10.2ml)的1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5- 烯一起在40ml甲苯中在回流下温热6h。冷却后，用水和稀硫酸将pH调 节到3，并将该混合物剧烈混合。在分离后，将有机相用饱和NaHCO₃溶液 和水洗涤，并通过硅胶进行过滤。蒸发得到15.7g(理论量的84％)的 二氢吡喃(36)的异构体混合物。

通过溶解在300ml甲醇和75ml甲苯中和借助于0.48mmol(448mg) 的三(三苯基膦)氯化铑(I)作为催化剂在10巴和90℃下氢化20小时而进 行异构体混合物(36)(15.7g)的氢化。在溶剂的蒸发后，将残余物 用甲苯通过硅胶进行过滤。从乙醇和庚烷中重复的分级结晶得到0.5g (37)。

实施例12

在氮气下，将800ml的1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液在低于25℃的 温度下加入到272g(800mmol)的醛的500ml THF中的溶液中。将该 批料在室温下搅拌过夜，加入到冰水中并随后用甲基叔丁基醚萃取。有 机相用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将获得的残余物通过 硅胶。

将103g(81％；220mmol)的醇和21g(80mmol)的三苯基膦溶 解于500ml乙酸乙酯中，并加入500mg乙酸铑二聚体。在25巴合成气和 在100℃下进行加氢甲酰化。将该反应溶液蒸发并通过硅胶。

在氮气下，将24.5ml(320mmol)的甲磺酰氯在0-5℃下加入到100 g(240mmol)的内半缩醛和101ml(299mmol)的三乙胺在500ml二 氯甲烷中的溶液中。将该批料在室温下搅拌过夜。将该批料加入到水中 并用甲基叔丁基醚萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥和 蒸发。将获得的残余物通过硅胶。

将60g(148mmol)的烯醇醚溶解在300ml甲苯中，并加入9.8g (15mmol)的三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯和390mg(1.5mmol) 的二羰基乙酰丙酮铑(I)。在100巴合成气和在100℃下进行加氢甲酰 化。随后将溶液蒸发，并将残余物通过硅胶，得到所述醛的顺式/反式 混合物。

所述醛质子的信号在δ＝9.69ppm和δ＝9.88ppm处。

随后将醛(43)与2-乙基-1，3-丙二醇反应，得到二氧六环(4c) (参见实施例3)。为了这个目的，将44.5g(110mmol)的醛(43) 和12.0g(115mmol)的二醇2-乙基-1，3-丙二醇溶解在250ml甲苯中， 加入400mg对甲苯磺酸一水合物，并将该混合物在水分离器上在回流下 加热直至所述醛的转化完全(TLC)。将冷却的批料用饱和碳酸氢钠溶 液洗涤3次，蒸发并通过硅胶(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯 95∶5)。将含有产物的级分蒸发，并将残余物从乙醇中在-20℃下重结 晶。

(4c)：C 88N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880

实施例13

将在100ml甲苯中的9.0g(0.038mmol)的3-(4’-戊基环己 基)-2H-3，4-二氢吡喃(44)与0.4g的八羰基二钴在140℃/300巴下， 在1.7升合成气(H₂/CO＝1∶1)下反应2小时。冷却后，将反应溶液蒸发， 并将残余物用庚烷/甲苯(1∶1)通过硅胶进行过滤。在蒸发后，滤液得 到9.1g浅棕油状残余物，其中醇(46)与醛(45)的比例是4∶1。该 混合物直接用于氧化成醛(45)(也参见在实施例10中的Swern氧化步 骤)。