制备单烷基氨基酮的方法

制备单烷基氨基酮的方法

本发明涉及式I的单烷基氨基酮、其盐和溶剂化物：

其中

R¹代表饱和、不饱和或芳香性的碳环或杂环基团，并且是未取代的或 被R³和/或R⁴单-或多取代，

R²代表具有1-20个碳原子的烷基，

R³，R⁴彼此独立地代表H，具有1-20个碳原子的烷基或烷氧基，芳基， 芳氧基或COOR²，F，Cl，Br，OH，CN，NO₂，N(R²)₂或NHCOR₂。 本发明也涉及在式R²NH₂烷基胺(其中R²的定义同上所述)的存在下由 式II化合物反应制备上述化合物的方法：

其中

R¹和R²的定义同上所述。

式II化合物优选以酸加成盐的形式使用，其中特别适合的是强 酸(例如氢卤酸，甲基-、对-甲苯-或苯磺酸，高氯酸、硫酸或磷酸) 的酸加成盐。尤其优选式II化合物的盐酸盐。使用式II化合物的酸 加成盐时，则相应地获得式I化合物的酸加成盐，通过加入强碱如碱 金属碳酸盐或氢氧化物，能够从中释出游离碱。

本发明特别便于合成旋光活性3-单烷基氨基丙醇的前体，它们适 合在药物例如抗抑郁剂的制备中用作起始化合物。

具体讲，本发明开创了以简单方式制得3-甲基氨基-1-(2-噻吩 基)-1-丙酮的可能性，该化合物可用于制备(S)-3-甲基氨基-1-(2-噻 吩基)-1-丙醇。同样也可以制得3-甲基氨基-，再由此 可得到(S)-3-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇。这些丙醇尤其能够进一步转 化为例如氟苯氧丙胺、托莫西汀(tomoxetine)和LY227942(W.J. Wheeler，F.Kuo，J.Labelled Compd.Radiopharm.1995，36， 213-223)。

一般来说，在曼尼烯反应的条件下(C.Mannich，G.Heilner，Chem. Ber.1922，55，362-365)，由式III化合物和式R²NH₂烷基胺在醛源 如多聚甲醛、缩醛(如醛缩一甲醇或醛缩一乙醇)或三氧杂环己烷的存 在下合成式I的仲氨基酮是困难的，因为生成的式I仲氨基酮大多直 接作为起始原料进行后面发生的再次氨甲基化反应，结果得到的主产 物为式II化合物：

这种情形特别适用于乙酰噻吩IIIa与甲基氯化铵在多聚甲醛存在下 进行的反应，结果只生成二聚物IIa，没有需要的单体Ia(F.F.Blicke， J.H.Burckhalter，J.Am.Chem.Soc.，1942，64，451-454)：

因此，本发明地目的在于寻一种无上述缺点的制备式I化合物或 其盐(特别是式Ia化合物或其盐)的方法，这些化合物特别适合作为中 间体用于药物的合成。

业已发现，作为制备药物(特别是对中枢神经系统起作用的药物) 用的重要中间体式I化合物及其盐，可以由式II化合物或其盐(尤其 是式IIa化合物或其盐)在式R²NH₂烷基胺存在下反应得到。

本申请优选涉及式Ia化合物：

同样优选可通过例如用碱处理而释出的碱Ib和Ic：

以及它们与酸反应可得到的盐和与溶剂反应可得到溶剂化物。

上下文中，除非另有特别说明，基团R¹，R²，R³，R⁴的定义同式I-II 所述。

在上述各式中，烷基具有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，尤 其是1、2、3或4个碳原子。烷基优选代表甲基或乙基，此外还代表 丙基、异丙基、以及丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

R¹优选为未取代的或被R³和/或R⁴取代的芳香性碳环或杂环基团。 该基团可以是单环或多环，优选单环或二环，尤其是单环。

R¹特别优选为未取代的。

如果R¹代表碳环基，则该基团优选为例如苯基、邻-、间-或对-甲 苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间 -或对-氟苯基。

如果R¹代表杂环基，特别适宜的基团例如有2-或3-呋喃基，2-或 3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4- 或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或 5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5- 或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑 -1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4- 噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5- 基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪 唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7- 苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或 7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7- 苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基， 2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、 6-、7-或8-2H-苯并[1，4]噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3- 苯并噁二唑-5-基。同样可以使用金属茂，例如二茂铁类，尤其是乙酰 基二茂铁。

杂环基也可以是部分或全部氢化的。因此，所用杂环基例如可以是 2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5- 呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3- 噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或 -4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3- 或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-基，2-、 3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二 噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、 -4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、 -4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、 -5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪基，而且还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧 基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲 二氧基)苯基，2，3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧 基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，此外也优选 2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

所述杂环基可另外被R³和/或R⁴取代。

R¹特别优选代表苯基或2-噻吩基。

R²优选代表甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别是甲基。

R³和R⁴彼此独立，优选代表H，甲基，特别是H。

芳氧基优选代表，例如，苯氧基，邻-、间-或对-甲苯氧基，邻-、 间-或对-羟基苯氧基，邻-、间-或对-甲氧基苯氧基，邻-、间-或对- 氟苯氧基。

芳基优选代表，例如，苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或 对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基。

本发明方法十分简单，其中优选将式II化合物溶于或悬浮在溶剂 中，这些溶剂如水、醇、醚、饱和或芳香性的卤代或不含卤素的烃类， 或它们的混合物。加入强酸如盐酸或硫酸对混合物进行强酸化处理。 作为选择，也可任选地向式II化合物的溶液或悬浮液中加入式R²NH₂烷基胺的相应酸加成盐。

溶液的pH值随后通过加入式R²NH₂烷基胺升高到约pH2-7.5，优 选pH4-7，尤其是pH5.2-6.8，并于0℃-200℃，优选10℃-100℃， 尤其是30℃-90℃下进一步温热反应混合物1-24小时，优选5-10小 时，生成式I化合物或其盐。

特别优选一釜法(one-pot process)制备式I化合物，其中首先 用已知方法，尤其是按照F.F.Blicke，J.H.Burckhaltef，J.Am.Chem. Soc.1942，64，451-454的方法制备式II化合物。在该方法中，甲 醛源(例如多聚甲醛或三氧杂环己烷)的混合物优选与式R²NH₂*HX的相 应烷基铵盐(其中HX表示强酸，譬如卤化氢，尤其是氯化氢，或硫酸)、 式III酮和过量的强酸如盐酸反应，反应优选在溶剂例如水、醇或其 混合物中进行。该反应的反应时间取决于所用条件，一般为数小时-14 天，反应温度为0℃-200℃，通常为10℃-130℃，优选20℃-100℃，尤 其是30℃-90℃。反应之后式II化合物通常以固体形式从反应混合物 中析出。

至此得到的这种包含式II化合物的强酸性反应混合物的pH值随后 在无需进一步分离该化合物的情形下通过加入式R²NH₂烷基胺而升高 到约pH2-7.5，优选pH5-6，再进一步于0℃-200℃，优选10℃-100 ℃，尤其是30℃-90℃下温热反应混合物1-24小时，优选5-10小时， 生成式I化合物。在高温下，反应优选在超计大气压下，优选在1-50 巴，尤其是2-10巴的压力下进行。

适合的甲醛源尤其是三氧杂环己烷。

可能的反应机理描述如下：首先，式II化合物通过热处理转化成 式IV的乙烯基酮：

和所需的式I化合物的盐酸盐。由于甲胺的存在，与此同时“就地” 发生式IV乙烯基酮向式I化合物的转化，后者再反应生成需要的式I 化合物的盐酸盐和式IV的乙烯基酮。这样，式II化合物基本上完全 反应生成需要的式I产物，后者在反应混合物用例如浓盐酸再次酸化 后能很方便地分离出来。

适用于本发明方法的酸尤其是无机酸，优选非氧化性的无机酸。

本发明方法的优选实施方式描述如下：

制备式I化合物的方法，其特征在于通过加入式R²NH₂烷基胺，将 式II化合物转化为式I化合物的反应的pH调节到约2-7.5。

制备式I化合物的方法，其特征在于式II化合物转变为式I化合 物的反应于0℃-130℃下进行。

制备式I化合物的方法，其特征在于式II化合物转变为式I化合 物的反应是优选在超计大气压，尤其是2-50巴的压力下于0℃-200℃ 进行。

制备式I化合物的方法，其特征在于：首先在强酸存在下，使甲醛 源与相应的烷基铵盐和式III酮的混合物反应制备式II化合物，然后 在无需进一步分离的情形下将如此获得的式II化合物用于式I化合物 的制备。

制备式I化合物的方法，其特征在于：在无需进一步分离式II化 合物的情形下，通过加入式R²NH₂烷基胺将包含式II化合物的强酸性 反应混合物的pH升高到约pH2-7.5，随后温热所得混合物。

制备式I化合物的方法，其特征在于在加入相应烷基胺后将包含式 II化合物的反应混合物温热到10℃-100℃。

本发明方法特别适合于制备酮3-甲基氨基-或3-甲 基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，它们能够很方便地进一步转化为活性 成分度洛西汀(Duloxetine)，氟苯氧丙胺、托莫西汀(tomoxetine)和 LY227942。

另外，式II化合物以及制备它们用的起始原料可用文献中所述的 本领域已知方法制备(例如标准专著中记载的方法，如Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地讲是在适合所述反应的 已知反应条件下进行。本申请也可以使用本领域已知的在此没有详细 提及的各种变型。

如果需要的话，起始原料也可以就地形式，即不将它们从反应混合 物中分离出来，而是随即将它们进一步转化为式I化合物。

一些式II化合物是已知的；而未知的化合物可容易地按照和已知 化合物类似的方法制备。

适宜的溶剂例如为烃类，譬如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃类，譬如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲 烷；醇类，譬如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚 类，譬如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，譬如 乙二醇一甲醚或一乙醚，乙二醇二甲醚，如果需要，也可以是所述溶 剂的混合物或它们与水的混合物。

式I(尤其是式Ib)的碱可以利用酸转化成缔合酸加成盐，例如，通 过使等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，接着蒸发的方式可实现 上述转化。特别适合于该反应用的酸是能生成生理上可接受盐的那些 酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴 酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂族、脂环族、 芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙 酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、 马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、 异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对- 甲苯磺酸、萘单磺酸和二磺酸，月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸 形成的盐例如盐可用于分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，式I化合物可以利用碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧 化钾或碳酸钾)转化成相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或 者转化成相应的铵盐。

另外，本发明还涉及式I化合物作为中间体在合成药物方面的应 用。相应的药物记载于例如Synlett，689-690，1991中。

此外，本发明也涉及式I化合物作为中间体在合成对中枢神经显示 作用的药物中的应用。

在上下文中，所有的温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后 处理”表示：如果需要，加入水，根据需要调节pH值至2-10(取决 于终产物的构成)，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离各相，有 机相用硫酸钠干燥，蒸发，产物通过硅胶谱法和/或重结晶提纯。Rf 值在硅胶上获得。

实施例1：

将49g三氧杂环己烷、111g甲基氯化铵、162.2g乙酰噻吩和12g 37％ 的盐酸在176ml乙醇和44ml水中的混合物回流17小时。随后加入 17.6g甲胺溶液(40％水溶液)，于65-84℃温热混合物7小时。然后冷 却反应混合物至室温，加入23.7g 37％的盐酸，将混合物冷却到0℃以 下。抽滤出沉淀结晶，用丙酮洗涤，随后干燥，得到需要的酮。

实施例2：

将45.2g三氧杂环己烷、102.3g甲基氯化铵、127.3g乙酰噻吩和 10ml 37％的盐酸在242ml乙醇和61ml水中的混合物回流19小时。混 合物随后用400ml乙醇稀释，加入19.9g甲胺溶液(40％水溶液)，再回 流混合物7小时。然后先冷却反应混合物到室温，进而于-15℃冷却 48小时。抽滤出沉淀结晶，用90g乙醇洗涤，随后于45℃真空干燥 17小时。

实施例3：

将113kg三氧杂环己烷、621kg甲基氯化铵、400kg乙酰噻吩和 35kg 37％的盐酸在783kg乙醇中的混合物回流19小时。混合物随后 用992kg乙醇稀释，加入36kg甲胺溶液(40％水溶液)，再回流混合 物4小时。然后先冷却反应混合物到室温，进而于5℃冷却48小时。 分离出沉淀结晶，在68℃用994kg乙醇悬浮，然后再进行分离，并于 50℃真空干燥至恒重，得到363kg纯净产物。