用于糖尿病的开环和闭环控制的系统协调器和模块化体系结构

用于糖尿病的开环和闭环控制的系统协调器和模块化体系结构

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年5月29日提交的、名称为“System  Coordinator and Modular Architecture for Open‑Loop and Closed‑Loop Control of  Diabetes”的第61/182454序号美国临时申请的优先权，该公开内容特此通过引用全部结合于此。

技术领域

本发明的一些实施例的一些方面属于涉及管理糖尿病主体的的医疗方法、系统和计算机程序产品领域，更特别涉及血糖（glycemic）分析和控制的医疗方法、系统和计算机程序产品领域。

发明背景

患有糖尿病的人面临终生优化问题：保持严格的血糖控制而又不增加他们低血糖的风险[13,58,59]。与此问题相关的工程挑战是，设计使用自动化胰岛素释放来实现对血糖波动的最优闭环控制的算法。由于对连续外部葡萄糖调节的早期研究（例如BioStator，[10]），已经出现了两个主要方法：使用经典的比例‑积分‑微分（proportional‑Integral‑derivative,  PID）算法，和基于人体代谢模型的现代方法。第一个研究使用皮下胰岛素释放和采用连续葡萄糖监测（continuous  glucose monitoring, CGM）的PID控制[57,60]。近来，模型预测控制（model predictive  control, MPC）由于其许多临床和工程优点而受到了相当多的关注[20,21,44,50]。

发明概述

MPC典型地是基于人体代谢系统模型的。幸运的是，对葡萄糖‑胰岛素交互作用的建模是数学对医学的最高级应用。从Claudio Cobelli博士作为共同作者带领此项目[2]的意大利团队建立的现在经典的葡萄糖动力学最小模型（Minimal  Model of Glucose Kinetics, MMGK）开始，已经开发出了多个精细的模型[16,21]。这些模型可以被归为三大类：(i)测量不可由直接实验室试验得到的参数的模型，所述参数诸如评估计胰岛素敏感度的MMGK；(ii)进行模拟的模型，其使得能够在硅片上（in  silico）实现临床前试验；和(iii)进行控制的模型，其被用来准许算法，诸如MPC。

本发明的实施例的一方面朝着将通过结构模块化方法构建控制组件，来大大促进的报告开环控制或自动化闭环控制，提供了进展。具体地，本发明的实施例的一方面提供了负责基础率、餐前和校正胰岛素推注以及低血糖预防的控制模块的系统。这些模块将由提供关于患者的葡萄糖状态的信息的生物系统观测器来通知。闭环控制开发的一种模块化方法会具有多个优点，其包括但不限于：

‑ 在并行或连续的研究中对模块的增量测试；

‑ 系统特征的增量FDA认可和工业部署；

‑ 用户灵活性—每个系统观测器或控制模块可以单独地使用，或者在一集成控制系统内使用，这取决于患者或医生的选择。

一实施例的一个方面提供了一种外部开环或闭环控制，其应当具有负责防止低血糖、餐后胰岛素校正推注、基础率控制和餐前推注施用的单独的交互组件。这些控制模块从生物系统观测器接收信息，所述生物系统观测器负责跟踪在任何时间点的葡萄糖波动和活性胰岛素数量。此双重控制‑观测器体系结构是通过把闭环控制系统的计算元素（element）自然分离为观测该人的算法和激发控制的算法来规定的。在此体系结构中的中心作用由该系统协调器—负责控制该模块化系统的集成和交互作用的算法模块，来完成。

关于所提议的观测器和控制模块中的每一个的可行性，以及针对自动化闭环控制使用CGM技术和皮下胰岛素释放的可行性，可以参考下列文献：

‑  CGM的使用和准确度；CGM数据的算法处理：[3, 5, 24, 26, 29, 34, 40]；

‑ 在硅片上临床前试验：[15, 16, 28, 31]；

‑ 葡萄糖变化观测器和风险分析：[36,  37, 38, 39, 42, 43, 46]；

‑ 胰岛素观测器，皮下胰岛素输送，敏感度和作用：[0,  2, 7, 12, 47, 54]；

‑ 控制模块1：低血糖的预测和预防：[4,  26, 35, 53, 56, 61];

‑ 控制模块2、3和4：校正推注和闭环控制：[8, 11, 27, 44,  45, 51]。

本发明的实施例定义了一种模块化体系结构，其能够容纳能够被组配成糖尿病的开环报告模式控制系统或自动化闭环控制系统的多个系统观测器和控制模块。

在本发明的实施例的一个方面，用于糖尿病控制系统的结构、方法和计算机程序产品提供但不限于下列功能：适配于个体生理特性以及适配于每个人的行为简档的糖尿病的开环或闭环控制。此适配的示例性方面为生物系统（患者）观测和模块化控制。因此，本发明的实施例的一个方面建立了模块化系统的基本体系结构和主要组件，其包括患者的行为和代谢状态的算法观测器，以及负责基础率、胰岛素推注和低血糖预防的交互控制模块。此体系结构中的示例性作用由该系统协调器完成—诸如可以负责控制该模块化系统的集成和交互作用的算法模块。

本发明的实施例的一个方面提供了用于糖尿病控制系统的结构、方法和计算机程序产品，其提供但不限于下列功能：适配于个体生理特性以及适配于每个人的行为简档的糖尿病的开环或闭环控制。此适配的示例性方面是生物系统（患者）观测和模块化控制。因此，本发明的实施例的一个方面建立了用于模块化系统的基本体系结构和主要组件，其可以包括患者的行为和代谢状态的算法观测器，以及负责基础率、胰岛素推注和低血糖预防的交互控制模块。

本发明的实施例的一个方面提供了一种用于糖尿病控制系统的结构。该结构可以包括：用于处理和存储数据的模块；模块之间的线管（conduit）；和在某些模块未插入到该结构内的情况下所产生的信号。

本发明的实施例的一个方面提供了一种计算机程序产品，其包括计算机可用介质，其具有用于在用于糖尿病控制系统的计算机系统中使得能够实现至少一个处理器的计算机程序逻辑。该计算机程序逻辑可以被配置成包括：用于处理和存储数据的模块；模块之间的线管；和在某些模块未插入到该系统内的情况下所产生的信号。

本发明的实施例的一个方面提供了一种用于使得能够实现糖尿病控制系统的方法。该方法可以包括：提供用于处理和存储数据的模块；提供模块之间的线管等等；和在某些模块未插入到该系统内的情况下产生信号。

根据随后的说明书、附图和权利要求书，这些和其他目的，连同本文所描述的本发明实施例的各个方面的优点和特征一起将更加显而易见。

附图说明

被结合并且形成本说明书的一部分的附图图示了本发明的若干方面和实施例，并且与本文说明一起用于解释本发明的原理。这些附图仅出于图示本发明的选择实施例的目的而被提供的，而不应被解释为限制本发明。

图1示意性提供了用于糖尿病控制的模块化体系结构的示例性实施例。

图2示意性提供了通过低血糖预防监控的示例性去耦的基础和推注控制。

图3示意性提供了用于糖尿病控制的总体体系结构的第一示例性实施例。

图4示意性提供了用于糖尿病控制的总体体系结构的详细实施例。

图5示意性提供了用于糖尿病控制的总体体系结构的示例性实施例。

具体实施方式

定义：

为了本发明的实施例的目的：

‑ 开环报告模式控制被定义为：一种使用CGM数据和来自胰岛素泵的信息来向患有糖尿病的患者提供关于调整的实时劝告的系统；

‑ 闭环控制系统被定义为：一种使用来自CGM设备的数据和来自胰岛素泵的信息，来通过该胰岛素泵自动控制胰岛素释放的系统。

糖尿病的开环和闭环控制的模块化体系结构概述

如图1中所示，一种模块化开环或闭环控制系统包括：患者的代谢状态、日常简档（profile）和行为的观测器，其向中央系统协调器提供信息，该中央系统协调器进而指导控制模块阵列的作用和交互。具体地：

系统协调器将协调输入信号至控制模块的分布（路由），并且更重要的是将不同的糖尿病管理区段分配到不同的控制器，这是通过将约束该输入到这些控制器来实现的（见下面论述中的示例）。最后，如果所述观测器是非活动的，则该系统协调器将确保把外部输入直接馈送到控制器。

观测器将接收关于代谢测量（诸如连续葡萄糖或胰岛素）、代谢紊乱（诸如进餐或锻炼）和代谢（诸如胰岛素或胰高血糖素注射）的常见信息。基于这些输入，观测器将：

‑ 构造和更新患者代谢状态的内部表示，并将此状态传送到控制模块；

‑ 保持患者行为模式的内部表示，诸如日常进餐和锻炼简档；和

‑ 评估诸如低血糖或葡萄糖变化之类的不期望事件的风险。

安全监控模块将接收来自观测器和来自控制模块（下面）的信息，并将决定是否存在即将出现低血糖的风险或长时期高血糖的风险增加。如果遇到风险增加，则该模块将减少或中断所建议的胰岛素输注。

三个控制模块将负责胰岛素施用。这些控制模块将接收来自该系统协调器的指令，并将它们的输出供应到安全监控模块以进行评价。这些控制模块是：

‑ 控制模块1将计算和建议基础胰岛素释放；

‑ 控制模块2将计算和建议在非进餐相关偏差的情况下对该基础释放的补偿（上升或下降），诸如由于锻炼而引起的降低或升高，或者未被模块1涵盖的残余（residual）黎明现象；

‑ 控制模块3将计算和建议进餐胰岛素推注，潜在地包括餐前启动推注。

虽然该安全监控模块和控制模块是独立的发明公开内容的主题或者已经在别处被开发[44, 51]，但是本发明实施例的主题是定义开环或闭环控制系统的通用体系结构以及如图1和2中所呈现的该系统的组件（模块）之间的交互作用。本发明的实施例的特征是该系统协调器的设计，该系统协调器负责观测器、控制模块和安全监控的无缝集成。

在实施例的工程设计环境中，可能重要的是强调：

‑ 每个系统观测器或控制模块可以单独地使用或者在集成开环或闭环控制系统内使用，这取决于患者的或医生的选择。此模块化方法将允许在并行或后续研究中对系统特征的增量测试；

‑ 该系统在开环报告模式下的操作在概念上与闭环控制模式相似，但是将在实现方式方面不同：开环将向患者提供实时信息，而闭环将直接控制胰岛素泵。

引入系统协调器背后的示例性思想是其使不同的控制功能去耦的能力，以及其通过负责不同的糖尿病管理方面（诸如进餐、锻炼、基础模式和低/高血糖避免）的单独模块来协调控制模块作用的能力。换句话说，单独的交互作用算法将建议最优餐前推注控制（例如随机算法），以及将训练基础率控制或施用餐后校正推注（例如确定性算法）。 此“责任分离”对应于进餐和行为的随机性质以及基础和饭后生理学的确定性质，并且还具有通过我们近来在1型糖尿病闭环控制临床试验中获得的经验所启发的深层数学论证。这些试验显示了极好的夜间调节但是相当慢（与开环相比）的早餐调节。仅仅调整该算法积极性（aggressiveness）不足以达到两个目标。因此有必要引入一种不同地处理夜晚和早餐调节的策略。带着这个想法，我们引入了系统协调器，其允许每个控制模块在某BG范围内工作。具体地，在模块3处理进餐之后，此推注和同时进行的进餐的效果1‑2h前表现出来，并且将从来自进入的CGM数据的轨迹中实时减去。换句话说，该系统协调器将通过模块3的所表现出来的作用“校正”发送到模块2的该CGM轨迹。在图2中图示了此做法：由灰线表示观测的葡萄糖迹线，但是模块2将仅“看到”黑迹线，其是实时CGM和模块3的作用之间的差。这将导致模块1、2和3之间的相当简单的交互：模块1设定白天的参考，模块3将在每若干小时进行更新的制度下工作，其作用将被连续表现出来，并且结果将被供应到模块2，该模块2将以常见的增量进行工作（例如15分钟）。

此外，所有控制模块将由安全监控模块来监控，该安全监控模块将针对即将到来的低/高血糖对该人进行警告，并且将在开环报告模式下建议减少胰岛素释放或校正推注，或者将在闭环控制模式下直接减少或中断胰岛素泵输注率。

图3呈现了图1中所标识的系统组件之间的交互的流程图，而图4呈现了该模块化体系结构的节点和线管的详细视图，展示了该系统协调器与开环报告系统或闭环控制系统的其他组件的交互作。开环报告操作与闭环控制操作之间的唯一区别是来自该系统协调器的信息的递送：在开环中，关于胰岛素率和低血糖潜在性的信息被呈现给患者；在闭环控制模式中，胰岛素释放命令被直接发送到胰岛素泵。下列段落描述了该体系结构的每个模块的功能，主要聚焦在模块之间的接口以及每个信号的需求/定义。此说明假定该系统更新以与给定采样间隔相对应的离散时间t来计算。我们可互换地使用术语“时间”、“离散时间”和“时期（stage）”。

该数据模块用来处理来自外部源的原数据，针对完整性对该数据进行扫描，并且产生随后由该模块化系统的其余模块使用的四个实时信号。如图4中所示，外部数据源是（1）可能来自多个传感器的连续葡萄糖监测（CGM）数据，（2）来自患者的胰岛素泵的数据（即实际释放给患者的胰岛素），（3）锻炼信息（例如心率信息和身体活动的其他指示），和（4）进餐信息（例如在进餐到来时对它们的确认）。只有CGM和胰岛素泵数据是强制的，锻炼和进餐信息是任选的并且将仅在本发明的某些实施例中使用。该数据模块的输出是：

‑ g_c(t) = 在时期t的单个被处理葡萄糖采样，反映了用作输入的葡萄糖传感器的所有处理的效果

‑ J(t) = 最近的（相对于t）实际胰岛素泵命令（mU/min）。应当注意的是，所有胰岛素注射都被表示为输注率，包括推注。

‑  EX(t) = 在时间t的锻炼过程数据（EX是特定于该模块化体系结构的该实施例的任选时间系列）

‑ M(t) = 在时期t的进餐数据（M是特定于该模块化体系结构的该实施例的任选时间系列）

长期观测器模块用于分别产生患者的进餐和锻炼行为的统计简档，β和η，以及患者的日常胰岛素利用的生理节奏（circadian）简档γ，其可以被其他控制模块使用以设定关于参数估计的先验（priors）和/或胰岛素作用的约束条件。至该长期观测器模块的输入是图4中示出的所有的数据模块输出：g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)。该模块的输出是：

‑ β(τ) = 患者的进餐行为的日常简档，其中符号(τ)表示该简档被用作查表的事实，该查表描述了根据时间的患者行为

‑ η(τ) = 患者的锻炼行为的日常简档，其中符号(τ) 再次表示该简档被用作查表的事实，该查表描述了根据一天中的时间的患者行为

‑ γ(τ) = 患者胰岛素利用的日常简档（生理节奏），其中符号(τ) 再次表示该简档被用作查表的事实，该查表描述了根据一天中的时间的患者行为

长期观测器模块的所有输出都是任选的——整个长期观测器将仅仅存在于该模块化体系结构的某些特定实施例中。该模块化体系结构的一些实施例将不包括活动的（active）长期观测器；在这些实施例中，该模型的输出采取缺省值β⁰(τ)、η⁰(τ)和γ⁰(τ)，其不被该系统的其余模块利用。

在长期观测器模块的一个实施例中，进餐行为简档β定义了在给定“进餐制度（regime）”内对整个一天患者进食行为的概率统计描述。具体地，对于每个进餐制度，β将包括下一个采样间隔内（在该进餐的机会窗内）进餐到来的条件概率，假定该进餐尚未到来：

其中f_k是对应的进餐在当前饮食制度的第k个采样间隔中到来的频率，1‑F是该进餐在其机会窗内将不到来的概率，以及是该进餐可能到来的最近可能时期。在此方案中，是关于进餐的历史信息M(t)容许“观测”进餐行为简档β(τ)，被表示为条件概率p_k。要注意的是，如果在第j个采样间隔内预先知道进餐时间，那么对于所有不等于j的k，p_k将为零并且p_j=1。此进餐行为简档实施例将允许预料进餐来施用胰岛素，而不危及患者安全。

图3和4的短期观测器模块用来计算患者关键代谢状态的实时估计，包括可能的血浆胰岛素和葡萄糖浓度，其由控制模块1‑3使用以执行各种任务。例如，安全监控器可以使用代谢状态估计来评估/预测血糖越界偏离的风险（即低血糖或高血糖事件）。

包括该“关键”代谢状态的生物测定值特定于该模块化体系结构的该实施例。然而，所述状态中的至少一个将是血糖浓度。我们使用来表示真实代谢状态值的向量，保存要被定义为血糖浓度的该向量的第一分量（element）。重要的是要注意，总的来说代谢状态的真实值是未知的，这是因为它们与输入信号g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)不相同。（例如，在不能实时测量血浆葡萄糖和胰岛素时，可以根据g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)来估计这些状态的值。）我们使用表示对应的状态估计向量。

因而，该短期观测器模块的输入与图3中所示的数据模块的输出相同：g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)。该短期观测器模块的输出是：

‑ = 患者关键代谢状态的估计向量，包括血浆葡萄糖和血浆胰岛素。

在短期观测器不活动的模块化体系结构的实施例中，缺省状态估计仅仅是该葡萄糖采样的通过（pass‑through）：

即使向量与的组合是特定于该实施例的，我们也可以描述用于如何执行状态估计的基本框架。我们假定该状态向量的演进由离散时间的非线性动态模型来描述，一般表示为：

其中ω_m(t)和ω_e(t)是表示进餐和锻炼/身体活动的干扰过程。该非线性模型可以是口服葡萄糖进餐模型[16]、从该进餐模型导出的最小模型、Hovorka[21]或Sorensen模型[55]、或者另一尚要确定的葡萄糖‑胰岛素‑锻炼动力学数学模型的离散时间实现。通过滤波过程（状态“观测”）基于经处理的输入数据g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)获得该状态估计。该滤波过程可以是直接应用Kalman滤波、扩展Kalman滤波或者另一尚要确定的把状态观测作为关键内部过程进行结合的统计程序。该状态估计过程部分地由这些信号与基础状态向量之间的关系模型来驱动，表示为：

其中（1）、和分别描述了主体的实际代谢状态与CGM(t)之间、实际进餐干扰ω_m(t)与进餐信号y_m(t)之间、以及实际锻炼/身体活动干扰ω_e(t)与锻炼数据信号y_e(t)之间的函数关系，以及（2）v_CGM(t)、v_m(t)和v_e(t)是传感器噪声过程。

图4中所示的系统协调器在该模块化体系结构中起到中心作用，用来（1）针对来自和去往各个控制模块的信号而言充当“路由器”，和（2）将估计血糖浓度分解为归因于（i）进餐和对进餐的反应以及（ii）所有其他干扰（锻炼和身体活动）的各部分。该系统协调器从各个控制模块接收一组特定信号，在下列段落中列出。

该系统协调器从该数据模块接收g_c(t)、J(t)、EX(t)和M(t)。该系统协调器从长期观测器模块接收行为简档β(τ)、η (τ)和γ(τ)，并且该系统协调器从短期观测器模块接收代谢状态向量估计。另外，该系统协调器从该安全监控模块接收：

‑ u_m, actual(t) = 作为对进餐反应的一部分，该安全监控器在时间t允许的胰岛素

‑ u_r, actual(t) = 作为对非进餐干扰反应的一部分，该安全监控器在时间t允许的胰岛素

该系统协调器从该进餐控制模块（控制模块3）接收：

‑ g_m(t) = 由于进餐（以及对进餐的反应）引起的估计葡萄糖偏离

至该系统协调器的这些输入中的许多输入被“通过”到其他控制模块，如图3中所示。

除了针对各个模块之间的信号而言充当“路由器”之外，该系统协调器在把葡萄糖偏离归因于（1）进餐和对进餐的反应或（2）其他代谢紊乱过程中起到中心作用。具体地，该系统协调器用来估计：

‑ g_r(t) =由进餐（和对进餐的反应）的估计贡献偏移的血糖浓度估计，被计算为：

信号g_r(t)是该系统协调器的非来自其他模块的通过信号的唯一输出。（注意，由于该控制器的输出g_m(t)缺省为零，所以如果该进餐控制模块是不活动的，则g_r(t)就是血糖的估计值。）

图4的日常简档控制模块（控制模块1）用来计算参考胰岛素信号u_ref(t)，其与常规CSII中的患者的日常胰岛素谱（profile）类似。至该日常简档控制模块的输入是该系统观测器的输出：（1）代谢状态向量估计（由短期观测器模块产生）和（2）行为简档β(τ)、η(τ)和γ(τ)（由长期观测器模块产生）。日常简档控制模块的输出是：

‑ u_ref(t) = 在时间t输注的参考胰岛素

该参考胰岛素信号的计算特定于该模块化体系结构的该实施例。在一个日常简档控制模块不活动的实施例中，缺省输出仅仅是患者的日常基础胰岛素谱。

图4的进餐控制模块（控制模块3）用来以准开环方式管理预测进餐和对进餐的反应的BG偏离。它通过下列操作来完成这个：（1）维持进餐对患者的整体BG的贡献的开环内部估计，和（2）使用该患者进餐行为简档在该进餐到来前和该进餐之后这二者计算推荐进餐胰岛素u_m(t)。

至该进餐控制器的输入是：

‑ M(t) = 进餐数据过程（来自该数据模块）

‑ u_m, actual(t) = 作为对进餐反应的一部分，该安全监控器在时间t允许的胰岛素（由安全监控模块产生）

‑ β(τ) = 进餐行为简档（由该长期观测器模块产生）

该进餐控制器的输出（源于该进餐控制器内）是：

‑ u_m(t) = 在时间t为了适应进餐的推荐胰岛素输注

‑ g_m(t) = 由于进餐（和对进餐的反应）而引起的估计葡萄糖偏离

u_m(t)和g_m(t)的计算都是特定于该模块化体系结构的该实施例。在该进餐控制模块不活动的实施例中，该推荐胰岛素输注u_m(t)缺省为零，由于进餐而引起的估计葡萄糖偏离g_m(t)也缺省为零，留下该目标补偿控制模块（Compensation Control to Target Module）（如果活动的）来抑制（reject）进餐干扰。

对于在其中进餐控制模块活动的实施例，会通过反映葡萄糖和胰岛素之间的动态交互作用的开环动态系统模型来计算由于进餐而引起的葡萄糖偏离的估计。使用的任何动态系统模型通常都可以通过状态向量ξ被描述为非线性离散时间系统，其演变由下式规定：

其中由算子F_m定义的状态空间公式是使得：如果u_m, actual(t)被固定在零并且M(t)也固定在零，则ξ(t)逐渐收敛到零。从该模型可以获得血糖的估计偏离为：

相同的动态系统模型可以与进餐行为简档β(τ)结合用来计算对进餐的最优开环反应，或许甚至预测进餐到来。

在具有活动的进餐控制模块的模块化体系结构的一个实施例中，行为简档β(τ)可以表示为在当前进餐制度的进餐在时期k到来（假设它尚未到来）的条件概率p_k。这样的进餐行为简档将允许预料进餐来施用胰岛素，而不会危及患者安全。在此实施例中，根据控制相关统计y_m(t)和将来的条件概率、、K、，计算建议的进餐控制信号为：

其中C_m指示输入数据至最优期望和反应性胰岛素注射的数学变换。

图4的目标补偿控制模块（控制模块2）用来对尚未由进餐控制模块（控制模块3）解决的范围内（in‑range）血糖偏离进行管理。在服务此能力时，此模块基于（1）由该系统协调器产生的进餐偏移（meal‑offset）葡萄糖信号g_r(t)、该安全监控器允许的过去残余胰岛素注射u_{r,  actual}(t)、锻炼数据过程EX(t)以及锻炼行为和胰岛素利用简档η(τ)和γ(τ)，保持患者的“残余”代谢状态的内部估计。

至该补偿控制器的输入是：

‑ g_r(t) =对远离非由进餐而引起的 g_ref(t)的葡萄糖偏离的估计（由该系统协调器计算）

‑ u_r, actual(t) = 由该安全监控器在时间t允许的胰岛素（由该安全监控器计算）

‑ EX(t) = 来自该数据模块的锻炼数据过程

‑ η = 锻炼行为简档（由该长期观测器模块产生）

‑ γ = 生理节奏胰岛素谱（由该长期观测器模块产生）

该补偿控制器的输出是：

u_r(t) = 在时间t用来补偿非进餐干扰所需的推荐“残余”胰岛素输注

该u_r(t)的计算特定于该模块化体系结构的该实施例。在该目标补偿控制模块不活动的实施例中，缺省是u_r(t)=0。在此情况下，该安全监控模块（与日常简档控制模块和进餐控制模块结合）将完全负责把患者保持在可接受的BG值范围内。

在具有活动的目标补偿控制模块的该模块化体系结构的实施例中，可以使用比例‑积分‑微分（PID）控制来计算该推荐残余胰岛素，如在[57]中，使用e(t)  = g_r(t)–g_ref(t)作为误差信号，其中g_ref(t)是可能的时变目标。

在该模块化体系结构的另一实施例中（其中目标补偿控制模块是活动的），可以根据g_r(t)和残余胰岛素交互作用的动态模型来计算该推荐的残余胰岛素信号，其一般地说被描述为：

其中由算子F_r定义的状态空间公式是使得：如果u_r, actual(t)被固定在零并且锻炼干扰也固定在零（即没有身体活动），则x(t)逐渐收敛到给定目标值g_ref。使用测量模型可以（通过状态观测过程）得到状态估计向量：

基于根据残余葡萄糖信号g_r(t)计算的状态向量x(t)的估计，计算该推荐残余控制信号u_r(t)。在该模块化体系结构的一个实施例中，将基于该估计，使用如在[44]中的闭环模型预测控制技术来计算推荐残余控制信号。在其他实施例中，可以经由LQG[51]、LMPC或任何其他闭环控制方法来实现补偿控制。在另外的其他实施例中，可以经由正或负残余“推注”来实现补偿控制，其定时和限度基于来计算。

图4的安全监控模块监测并且在必要时修改由其他控制模块产生的建议胰岛素注射信号，以致力于（1）避免低血糖，和（2）如果其他模块不能这样做，则减轻了持续的高血糖。另外，该安全监控器负责计算最终“批准”的下一个胰岛素注射J(t+1)，其被用作该模块化体系结构的主输出，把此信号的相关部分归因于“实际”进餐控制信号u_m,actual(t)和实际残余控制信号u_r,actual(t)。

至该安全监控器的输入是：

‑ = 患者的估计代谢状态向量，其的第一分量是患者血糖浓度的估计（短期观测器模块）

‑ M(t) = 进餐数据过程（来自该数据模块）

‑ EX(t) = 锻炼数据过程（来自该数据模块）

‑ u_ref(t) = 在时间t输注的参考胰岛素（由日常简档控制模块产生（控制模块1））

‑ u_m(t) = 在时间t为了适应进餐的推荐胰岛素输注（由进餐控制模块产生（控制模块3））

‑ u_r(t) = 在时间t为了适应非进餐干扰的推荐残余胰岛素输注（由目标补偿控制模块产生（控制模块2））

该安全监控器的输出（全部由该安全监控器生成）是：

‑ u_m,actual(t) = 作为对进餐反应的一部分，该安全监控器在时间t允许的胰岛素

‑ u_r,actual(t) = 作为对非进餐干扰反应的一部分，该安全监控器在时间t允许的胰岛素

‑ J(t+1) = 该安全监控器在时间t允许的总胰岛素输注

J(t+1)的计算以及J(t+1)分解为实际进餐和残余分量特定于该模块化体系结构的该实施例。然而要求所有批准的胰岛素都必须考虑作为参考、进餐和残余胰岛素：

在该模块化体系结构的一个实施例中，假定代谢状态向量的当前估计、锻炼数据过程EX(t)以及建议胰岛素量u_ref(t)、u_m(t)和u_r(t)被保持固定在它们的当前值，J(t+1)的计算将基于将来代谢状态的预测：

所预测的将来代谢状态将使用[36, 43]的风险平衡过程分解为低血糖的风险评估。在此实施例中，将根据该建议值把总胰岛素控制信号计算为：

其中k是该模块的衰减函数的积极性因子（aggressiveness  factor），其将根据诸如体重、每日总胰岛素、carb比率等的患者特性来确定。J(t)与u_ref(t)+u_m(t)+u_r(t)之间的差根据在[0, 1]中的比例常数α被归因于u_m,actual(t)+u_r,actual(t)，如下：

注意，如果低血糖风险为零（当预测BG大于112.5 mg/dl时，其会是该情况），那么J(t+1) = u_ref(t)+u_m(t)+u_r(t)，u_m,actual(t) = u_m(t)，u_r,actual(t) = u_r(t)。

可以使用类似的计算来计算总批准胰岛素J(t) 以减轻高血糖，归因于与u_m,actual(t)和u_r,actual(t)的差。

转到图5，图5是用于实现本发明的示例性实施例或者实施例的一部分的计算机系统500的功能框图。例如，本发明的实施例的方法或系统可以使用硬件、软件或其组合来实现，并且可以在一个或多个计算机系统或其他处理系统中实现，诸如配有足够存储器和处理能力的个人数字助理（PDA）。在示例实施例中，本发明以在通用计算机500上运行的软件的方式来实现，如图5中所图示的。该计算机系统500可以包括一个或多个处理器，诸例如处理器504。处理器504连接到通信基础设施506（例如通信总线、交叉条（cross‑over bar）或网络）。该计算机系统500可以包括显示器接口502，其转发来自通信基础设施506（或来自未示出的帧缓冲器）的图形、文本和/或其他数据以显示在显示单元530上。显示单元530可以是数字和/或模拟的。

计算机系统500还可以包括主存储器508，优选为随机读取存储器（RAM），并且还可以包括次级存储器510。该次级存储器510例如可以包括硬盘驱动器512和/或可移除存储驱动器514，代表软盘驱动器，磁带驱动器，光盘驱动器，闪速存储器，等等。可移除存储驱动器514以公知的方式从可移除存储单元518读取和/或向其写入。可移除存储单元518代表被可移除存储驱动器514读取和写入的软盘、磁带、光盘等等。如将理解的，该可移除存储单元518包括在其中存储有计算机软件和/或数据的计算机可用存储介质。

在替代实施例中，次级存储器510可以包括用于允许将计算机程序或其他指令加载到计算机系统500中的其他装置。这样的装置例如可以包括可移除存储单元522和接口520。这样的可移除存储单元/接口的示例包括程序盒式磁带和盒式磁带接口（诸如在视频游戏设备中见到之物），可移除存储器芯片（例如ROM、PROM、EPROM或EEPROM）和相关联插槽，以及允许将软件和数据从该可移除存储单元522传递到计算机系统500的其他可移除存储单元522和接口520。

该计算机系统500还可以包括通信接口524。通信接口124允许软件和数据在计算机系统500与外部设备之间传递。通信接口524的示例可以包括调制解调器、网络接口（诸如以太网卡）、通信端口（例如串行或并行等）、PCMCIA槽和卡、调制解调器等。经由通信接口524传递的软件和数据是以信号528的形式的，所述信号528可以是电子的、电磁的、光学或能够通过通信接口524接收的其他信号。信号528经由通信路径（即通道）526被提供到通信接口524。通道526（或本文所公开的其他任何通信装置或通道）承载信号528，并且可以使用导线或电缆、光纤、蓝牙、电话线、蜂窝式电话链接、RF链接、红外链接、无线链接或连接以及其他通信通道来实现。

在此文档中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”通常被用来指代媒体或介质，诸如各种软件、固件、盘、驱动器、可移除存储驱动器514、安装在硬盘驱动器512中的硬盘、以及信号528。这些计算机程序产品（“计算机程序介质”和“计算机可用介质”）是用于将软件提供到计算机系统500的装置。该计算机程序产品可以包括在其上具有计算机程序逻辑的计算机可用介质。本发明包括这样的计算机程序产品。该“计算机程序产品”和“计算机可用介质”可以是其上具有计算机逻辑的任何计算机可读介质。

计算机程序（也称为计算机控制逻辑或计算机程序逻辑）是可以被存储在主存储器508和/或次级存储器510中的。计算机程序还可以经由通信接口524来接收。这样的计算机程序当被执行时，使得计算机系统500能够执行如本文所论述的本发明的特征。特别地，该计算机程序当被执行时，使得处理器504能够执行本发明的功能。因此，这样的计算机程序代表计算机系统500的控制器。

在使用软件来实现本发明的实施例中，该软件可以被存储在计算机程序产品中并且使用可移除存储驱动器514、硬盘驱动器512或通信接口524加载到计算机系统500中。该控制逻辑（软件或计算机程序逻辑）当被处理器504执行时促使该处理器504执行如本文所述的本发明的功能。

在另一实施例中，主要以硬件，例如使用诸如特定用途集成电路（ASIC）之类的硬件组件来实现本发明。执行本文所述功能的硬件状态机的实现方式对于（一个或多个）相关领域的技术人员而言将是显而易见的。

在再一实施例中，使用硬件和软件这二者的组合来实现本发明。

在本发明的示例软件实施例中，上述方法可以以SPSS控制语言或C++编程语言来实现，但是也可以以其他各种程序、计算机模拟和计算机辅助设计、计算机模拟环境、MATLAB或任何其他软件平台或程序、视窗接口或操作系统（或其他操作系统）或本领域技术人员已知或可用的其他程序来实现。

本发明的实施例提供了但不限于，开发一种协助患有糖尿病的患者控制他们的血糖水平的开环报告系统，或者一种自动控制血糖的闭环控制系统（被称为人造胰腺）。因此，一个方面可以提供但不限于，一种涉及开发和实施多个数学算法、方法和工程解决方案的复杂项目。

本发明糖尿病控制系统、方法和计算机程序产品的实施例的一些方面提供但不限于下列方面：开环或闭环控制必须适配个体生理特性和快速变化的环境因素；以及此适配的关键是生物系统（患者）观测和模块化控制。因此，本发明糖尿病控制系统、方法和计算机程序产品的实施例的一方面为模块化系统建立了基础，该模块化系统包括患者的行为和代谢状态的算法观测器，和负责胰岛素释放和低血糖预防的控制模块。

这样的模块化系统的一个组件是系统协调器，其集成了观测器、控制和安全模块的作用以便：

‑ 在开环报告模式下，向患者报告基础率的变化、胰岛素推注的需要、或由于低血糖风险增加而中断胰岛素释放和采取预防措施的需要。

‑ 在闭环控制模式下，直接命令胰岛素泵，以及如果胰岛素泵停止将不足以消除该风险，则向患者发出即将低血糖的警告。

此外，本发明的实施例包括由系统协调器使得能够实现的模块化方法，其将容许系统特征‑观测器和控制模块‑的增量测试和部署，这将使系统开发结构化和便利。

现有的开环和闭环控制算法不包括模块化体系结构，典型地，实现和负责释放胰岛素而不管葡萄糖波动的原因的功能的单个控制模块。由本发明的实施例的系统协调器使得能够实现的模块化方法允许把控制和安全功能分布在多个专用控制模块之中，然后由该系统协调器对它们进行集成。

开环报告系统或闭环控制系统和方法的模块化体系结构具有许多优点，包括但不限于：增量开发、测试和控制模块部署的可能性，并且使用现有模块以结合到该系统中的可能性。把系统集成和协调功能集中到系统协调器减少了单独的控制模块在不适合它们的设计的制度下工作的需要。例如，确定性MPC不太适合于考虑在进餐期间碳水化合物摄取的随机性质，而随机脉冲控制不太适合于维持稳定的基础率。采用系统协调器容许不同类型的专用算法一起起作用，每个都在其具有最优性能范围内。

本发明的实施例中包括的模块化体系结构和系统协调器适合于实现糖尿病的开环报告系统或闭环控制系统。这些系统典型地将使用连续葡萄糖监测器和胰岛素泵，其由该系统协调器链接以优化糖尿病的葡萄糖控制。其他信息源（例如使得能够识别锻炼的心率监视）也可以被包括在该系统中，只要建立；与该系统协调器的接口即可。

应当认识到，如本文所论述的，主体可以是人或者理论上也可以适用于动物。应当认识到，动物可以为多种任何可适用的类型，包括但不限于，哺乳动物，兽医动物（veterinarian  animal），家畜动物，或宠物类动物等。作为示例，该动物可以是具体被选择以具有与人类相似的某些特性的实验室动物（例如鼠、狗、猪、猴）等。应当认识到，该主体例如可以为任何可适用的人类患者。

示例

通过下列示例，将会更完全地理解本发明的一个（或多个）实施例的一方面的实践，本文呈现的这些示例仅仅是用于图示，而不应以任何方式解释为使本发明受限制。

本发明的实施例的一方面提供了用于糖尿病控制系统的结构、系统或方法。该结构或相关方法的实施例可以包括：用于处理和存储数据的模块；模块之间的线管（或类似物）；以及在某些模块未被插入到该结构内的情况下产生的信号。该结构可以包括可以被插入和/或互换的模块的不同实现方式。该用于处理和存储数据的模块可以被配置成包括以下模块中的一个或多个：一个或多个数据采集模块；一个或多个观测器模块；一个或多个路由模块；一个或多个控制模块；和一个或多个安全模块。该结构还可以包括胰岛素注射器，用于基于该一个或多个安全模块的输出注射胰岛素。数据采集模块中的一个或多个可以接收以下信息类型中的一个或多个：连续葡萄糖监视数据；胰岛素泵数据；锻炼数据；和进餐数据。锻炼数据可以包括心率信息、运动传感器信息和身体活动的其他指示。进餐数据可以包括当进餐到来时对进餐的确认。

该一个或多个数据采集模块可以被配置成输出以下信息类型中的一个或多个：在特定时间的单个被处理葡萄糖采样，或直到特定时间的葡萄糖采样历史，或根据直到特定时间的葡萄糖采样计算的统计值；最近的实际胰岛素泵命令，或直到特定时间的近来胰岛素泵命令历史，或根据近来的命令计算的统计值；在特定时间的锻炼过程数据；和在特定时间的进餐数据。该一个或多个观测器模块可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：在特定时间的单个被处理葡萄糖采样，或直到特定时间的葡萄糖采样历史，或根据直到特定时间的葡萄糖采样计算的统计值；最近的实际胰岛素泵命令，或直到特定时间的近来胰岛素泵命令历史，或根据近来的命令计算的统计值；在特定时间的锻炼过程数据；和在特定时间的进餐数据。该一个或多个观测器模块可以被配置成处理下列中的一个或多个：代谢测量；代谢紊乱；和代谢。

代谢测量可以包括下列中的一个或多个：连续血糖测量；和胰岛素测量。代谢紊乱可以包括下列中的一个或多个：进餐；和锻炼。代谢可以包括下列中的一个或多个：胰岛素注射；与糖尿病管理相关联的其他药物（激素）；低血糖；和胰高血糖素注射。其他药物可以包括激素。低血糖可以包括施用救援碳水化合物和/或胰高血糖素注射。

该一个或多个观测器模块可以被配置成构造和更新对于个体代谢状态的内部表示或估计。该一个或多个观测器模块可以被配置成将代谢状态信息传送到该一个或多个控制模块。该一个或多个观测器模块可以被配置成保存个体行为模式的内部表示。该一个或多个观测器模块可以被配置成评估不期望事件的风险。该一个或多个观测器模块可以包括短期观测器模块。该短期观测器模块可以包含与下列相关的信息：代谢状态，进餐偏离，和/或代谢状态和进餐偏离。该短期观测器模块每小时观测X次，其中X为0<X<7200。应当认识到，根据要求或需要，该频率可以更高或更低。该短期观测器模块可以被配置成输出下列中的一个或多个：个体关键代谢状态的估计向量；在特定时间的单个被处理葡萄糖采样，或直到特定时间的葡萄糖采样历史，或根据直到特定时间的葡萄糖采样计算的统计值；或者关键代谢状态的估计向量和被处理葡萄糖采样或历史这二者。该估计向量可以包括血浆葡萄糖和血浆胰岛素。

该一个或多个观测器模块可以包括长期观测器模块。该长期观测器模块可以包含与行为简档相关的信息。该行为简档可以是日常行为简档，但是也可以根据要求或需要而改变。该长期观测器模块可以每月评估行为简档X次，其中X为0<X<60。应当认识到，根据要求或需要，该频率可以更高或更低。该长期观测器模块可以被配置成输出以下信息类型中的一个或多个：根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档；根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档；和根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档。根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档可以包括在整个一天各个时间进食的概率和/或进行由碳水化合物、蛋白质和脂肪含量限定的各种进餐的概率。根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档可以包括在整个一天各种级别的身体活动的概率。根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档可以包括对于进餐和校正推注的趋势分析和/或对基础率谱的趋势分析。个体的进餐行为日常简档可以定义在整个一天个人在给定进餐制度内的进食行为的概率描述。该行为数据可以被用来限定患者的早餐制度，然后估计在该制度内在任何特定时间点进行早餐的概率。

该一个或多个路由模块可以包括系统协调器。该系统协调器可以被配置成协调输入信号的分布以控制一个或多个模块和将糖尿病管理的不同区段分配到不同的控制模块。该系统协调器可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：在特定时间的单个被处理葡萄糖采样，或直到该特定时间的葡萄糖采样历史，或根据直到该特定时间的葡萄糖采样计算的统计值；最近的实际胰岛素泵命令，或直到该特定时间的近来胰岛素泵命令历史，或根据近来的命令计算的统计值；在该特定时间的锻炼过程数据；在该特定时间的进餐数据；个体关键代谢状态的估计向量；根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档；根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档；根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档；作为对进餐的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；作为对非进餐干扰的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；和由于进餐而引起的估计葡萄糖偏离。该系统协调器可以被配置成输出以下信息类型中的一个或多个：最近的实际胰岛素泵命令；在该特定时间的锻炼过程数据；在该特定时间的进餐数据；个体关键代谢状态的估计向量；根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档；根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档；根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档；作为对进餐的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；作为对非进餐干扰的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；由于进餐而引起的估计葡萄糖偏离；和由所估计的进餐贡献偏移的血糖浓度估计。

该一个或多个控制模块可以被配置成执行：日常简档控制；目标补偿控制；和/或进餐控制。该日常简档控制可以包括确定在整个一天或者根据要求或需要的某其他时期设定的基础率基线（baseline）。该目标补偿控制可以包括微调基础率基线以校正高血糖和减小低血糖的可能性。该进餐控制可以包括在特定进餐的确认之后的进餐胰岛素排定。

该一个或多个控制模块可以被配置成包括：计算和建议基础胰岛素释放的第一控制模块；计算和建议在非进餐相关偏差的情况下基础释放的补偿的第二控制模块；和计算和建议进餐胰岛素推注的第三控制模块。该第一控制模块可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：个体关键代谢状态的估计向量；根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档；根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档；和根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档。该第一控制模块可以被配置成输出在特定时间输注的参考胰岛素。该第二控制模块可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：由该估计的进餐贡献偏移的血糖浓度估计；作为对非进餐干扰的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；在该特定时间的锻炼过程数据；根据一天中的时间的个体的锻炼行为日常简档；和根据一天中的时间的个体的胰岛素利用日常简档。该第二控制模块可以被配置成在特定时间输出推荐残余胰岛素输注以便补偿非进餐相关干扰。该第三控制模块可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：在该特定时间的进餐数据；作为对进餐的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；和根据一天中的时间的个体的进餐行为日常简档。该第三控制模块可以被配置成输出以下信息类型中的一个或多个：在特定时间为了适应进餐的推荐胰岛素输注；和由于进餐而引起的估计葡萄糖偏离。该第二控制模块可以向上或向下补偿基础释放。该第三控制模块可以被配置成进一步计算和建议餐前起动（priming）推注。而且，该第一控制模块可以近似每天工作。应当认识到，根据要求或需要，该频率可以更高或更低。该第二控制模块可以近似每15到30分钟工作。应当认识到，根据要求或需要，该频率可以更高或更低。该第三控制模块可以近似每若干小时工作。应当认识到，根据要求或需要，该频率可以更高或更低。

该一个或多个安全模块可以被配置成包括系统监控模块。该系统监控模块可以被配置成接收以下信息类型中的一个或多个：在该特定时间的锻炼过程数据；在该特定时间的进餐数据；个体关键代谢状态的估计向量；在特定时间输注的参考胰岛素；在特定时间为了适应进餐的推荐胰岛素输注；和在特定时间用来补偿非进餐相关干扰的推荐残余胰岛素输注。该系统监控模块可以被配置成输出以下信息类型中的一个或多个：作为对进餐的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；作为对非进餐干扰的反应的一部分而由该一个或多个安全模块在该特定时间允许的胰岛素；和该一个或多个安全模块在该特定时间允许的总胰岛素输注。该安全监控模块可以被配置成：接收来自该一个或多个观测器模块和一个或多个控制模块的信息；确定是否存在低血糖或高血糖的风险增加；如果确定了存在低血糖的风险增加，则自动减少或中断建议的输注；以及如果确定了存在高血糖的风险增加，则自动通知用户该风险。低血糖的风险增加可以被定义为即将到来低血糖的风险增加或持续低血糖的风险增加。该建议的输注可以是胰岛素输注或胰高血糖素输注。该安全监控模块还可以包括用于向个体显示实时信息的显示设备。该个体可以是主体或医生或者根据要求或需要的其他用户。该实时信息可以包括下列中的一个或多个：低血糖警告；高血糖警告；减少胰岛素释放的建议；和抑制或减少餐前或校正推注的建议。

除非另外定义，本文使用的所有技术术语都具有与糖尿病领域技术人员通常理解的相同的含义。在本申请中描述了特定的方法、设备和材料，但是在本发明的实践中可以使用与本文所描述的那些相似或等价的任何方法和材料。虽然以一些细节并通过示例性图示的方式已经描述了本发明的实施例，但是这样的图示只是为了清楚理解的目的而意图是限制性的。在本说明书中已经使用了各种术语来传达对本发明的理解；可以理解，这些各种术语的含义扩展到其通常的语言学或语法的变体或形式。还将可以理解的是，当涉及设备、装备或药物的术语已经使用商品名称、商标名称或普通名称时，该这些名称被作为同时期的示例提供，并且本发明并不受这样的字面范围的限制。在较晚日期引入的、可以被合理理解为同时期术语的派生或指示被同时期术语包含的对象子集的术语将被理解为已经由现代的（now  contemporary）术语予以描述。此外，虽然一些理论思考已经提前促进了提供例如对碳水化合物消耗、葡萄糖水平和胰岛素水平之间的量化相互关系的理解，但是本发明的权利要求书并不由这样的理论来定界。此外，在不脱离本发明的范围的情况下，本发明的任何实施例的任何一个或多个其他特征可以与本发明的任何其他实施例的任何一个或多个其他特征相组合。更进一步地，应当理解，本发明不局限于为了例证的目的已经阐述的实施例，而是只由对附加到本专利申请的权利要求书的公正解读来限定，包括被给予权利的其每个元素的等效物的完全范围。

除非有明确的相反指定，不需要任何特定的描述或图示的活动或元素，任何特定的序列或这样的活动，任何特定的尺寸、速度、材料、持续时间、轮廓、维度或频率，或这样的元素的任何特别相互关系。而且，可以重复任何活动，可以由多个实体来执行任何活动，和/或可以复制任何元素。此外，可以排除任何活动或元素，活动的序列可以改变，和/或元素的相互关系可以改变。应当认识到，根据要求或需要，本发明的各方面可以具有多种尺寸、轮廓、形状、组分和材料。

总之，虽然已经相对于特定实施例描述了本发明，但是许多修改、变体、改变、替代和等效体对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明在范围上并不受本文所述的特定实施例限制。事实上，除了本文所述的那些，根据前述描述和附图，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本发明要被认为只由包括所有修改和等效体的下列权利要求书的精神和范围限制。

通过阅读上面记载的对某些示例性实施例的详细描述和附图，还有其他实施例对于本领域技术人员而言也将变得容易显而易见的。应当理解，众多变体、修改和附加的实施例是可能的，并且因此所有这样的变体、修改和实施例都被视为处于本申请的精神和范围内。例如，不管本申请任何部分（例如题目、领域、背景、概述、摘要、附图等）的内容，除非有明确的相反指定，不需要将任何特别描述或图示的活动或元素、这样的活动的任何特别序列或这样的元素的任何特定关系包含在本文的任何权利要求中或包含任何要求其优先权的申请。而且，任何活动都可以被重复，任何活动都可以被多个实体执行，和/或任何元素都可以被复制。此外，任何活动或元件都可以被排除，活动的序列可以改变，和/或元素的相互关系可以改变。除非有明确的相反指定，不需要任何特定的描述或图示的活动或元素、任何特定的序列或这样的活动、任何特定的尺寸、速度、材料、维度或频率、或这样的元素的任何特别相互关系。因此，所述描述和附图要被视为实质上是说明性的而不是限制性的。而且，当本文描述任何数字或范围时，除非另外明确说明，该数字或范围是近似的。当本文描述任何范围时，除非另外明确说明，该范围包括在其中的所有的值和在其中的所有子范围。在已经通过引用结合于此的任何材料（例如，美国/外国专利、美国/外国专利申请、书籍、文章等）中的任何信息，在这样的信息和本文所阐述的其他陈述和附图之间不存在冲突的意义上，只通过引用被结合。如果发生包括会导致本文或要求对其优先权的任何权利要求无效的冲突在内的这样的冲突，则这样的通过引用被结合的材料中的任何这样的冲突信息都不被具体地通过引用结合于此。

引用出版物

由此把下面所列出的下列专利、申请和出版物通过引用全部结合于此。  

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参考文献

本文所公开的本发明的各种实施例的设备、结构、系统、计算机程序产品和方法可以利用在下列参考文献、申请、出版物和专利中所公开的各方面，并由此通过引用将它们全部结合于此：

A. 于2010年2月25提交的、题目为“Method, System  and Computer Program Product for CGM‑Based Prevention of Hypoglycemia via  Hypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery,”的 国际专利申请序列号PCT/US2010/025405

B. 于2009年11月24日提交的、题目为“Method, System,  and Computer Program Product for Tracking of Blood Glucose Variability in  Diabetes from Data,”的国际专利申请序列号PCT/US2009/065725

C. PCT/US2008/082063, 其题目为“Model Predictive  Control Based Method for Closed‑Loop Control of Insulin Delivery in Diabetes  Using Continuous Glucose Sensing”,  2008年10月31日提交。

D.  PCT/US2008/069416, 其题目为“Method, System  and Computer Program Product for Evaluation of Insulin Sensitivity, Insulin/Carbohydrate  Ratio, and Insulin Correction Factors in Diabetes from Self‑Monitoring Data”, 2008年7月8日提交。 

E.  PCT/US2008/067725, 其题目为“Method, System  and Computer Simulation Environment for Testing of Monitoring and Control  Strategies in Diabetes,”，2008年6月20日提交。

F.  PCT/US2008/067723, 其题目为“LQG Artificial  Pancreas Control System and Related Method”,  2008年6月20日提交。

G. 美国序列号12/516,044, 其于2009年5月22提交，题目为“Method, System, and Computer Program Product for the  Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast  Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in  Diabetes;”

H. 尚未出版的PCT/US2007/085588，其于2007年11月27日提交, 题目为“Method, System, and Computer Program Product for the  Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast  Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in  Diabetes;”

I. 美国序列号11/943,226, 其于2007年11月20日提交, 题目为“Systems, Methods and Computer Program Codes for  Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia, Increased Glucose  Variability, and Ineffective Self‑Monitoring in Diabetes;”

J. 美国专利申请号11/578,831, 其于2006年10月18日提交, 题目为“Method, System and Computer Program Product for  Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices”.

K. PCT国际专利申请序列号PCT/US2005/013792, 其于2005年4月21日提交, 题目为“Method, System, and Computer Program Product for  Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices;”

L. PCT国际专利申请序列号PCT/US01/09884, 其于2001年3月29日提交, 题目为“Method, System, and Computer Program Product for  Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self‑Monitoring Data;”

M. 美国专利号 7,025,425 B2，其于2006年4月11日授权, 题目为“Method, System, and Computer Program Product for the  Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self‑Monitoring Data;”

N. 美国专利申请号11/305,946，其于2005年12月19日提交, 题目为“Method, System,  and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes  from Self‑Monitoring Data” (公开号2006/0094947);

O. PCT国际专利申请序列号 PCT/US2003/025053, 其于2003年8月8日提交, 题目为“Method, System, and Computer Program Product for the  Processing of Self‑Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data to Enhance Diabetic  Self‑Management;”

P. 美国专利申请号10/524,094，其于2005年2月9日提交, 题目为“Managing and  Processing Self‑Monitoring Blood Glucose” (公开号2005/214892);

Q. 美国序列号12/065,257, 其于2008年8月29日提交, 题目为“Accuracy of Continuous Glucose Sensors;”

R. PCT国际专利申请序列号PCT/US2006/033724, 其于2006年8月29日提交, 题目为“Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose  Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same;”

S. 美国序列号12/159,891, 其于2008年7月2日提交, 题目为“Method, System and Computer Program Product for  Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self‑Monitoring Data;”

T. PCT国际专利申请序列号PCT/US2007/000370, 其于2007年1月5日提交, 题目为“Method, System and Computer Program Product for Evaluation  of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self‑Monitoring Data;”

U. 美国专利申请号11/925,689和PCT国际专利申请号 PCT/US2007/082744, 它们都于2007年10月26日提交, 题目为“For Method,  System and Computer Program Product for Real‑Time Detection of Sensitivity  Decline in Analyte Sensors;”

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W. PCT国际专利申请序列号PCT/US00/22886, 其于20008月21日提交, 题目为“Method and  Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;”

X. 美国专利号6,923,763 B1, 其于2005年8月2日授权, 题目为“Method and Apparatus for Predicting the Risk of  Hypoglycemia;”

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