2,2’-联糠醛衍生物及其使皮肤增亮的用途

2，2＇‑联糠醛衍生物及其使皮肤增亮的用途

本发明涉及式（I）化合物

其中R1、R2、m和n具有权利要求书中指定的含义，和/或其生理 学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物，包括它们 以各种比例的混合物，用于抑制酪氨酸酶和使皮肤增亮的用途。本发 明还涉及式（I）化合物在皮肤素失调的预防、或进展控制中的 用途。此外本发明还涉及包含式（I）化合物与其它活性化合物组合的 制剂以及通过将式（I）化合物与用于局部施用的生理上可接受的载体 混合制备该制剂的方法。

皮肤和毛发的颜依赖于含氮的、深染料黑素的含量、大小 和类型，其在能形成黑素的细胞（黑素细胞）中产生。从酪氨酸开 始并借助于各种黑素细胞特异性酶类，如，例如酪氨酸酶或酪氨酸酶 相关蛋白质，黑素在黑素细胞内合成。黑素以所谓的黑素体形 式随后转入角化细胞中。尽管皮肤中的黑素针对抗紫外线辐射是适 宜的保护，较深的或过度素沉着的皮肤可能影响美丽并导致严重 的美学问题。过度素沉着的皮肤区域或损害包括黑斑病（亦称黄褐 斑），即不规则形状的黄棕的斑点。

就素斑而言，通常在雀斑、老年斑（痣）、所谓的年龄疣（Verrucae  seborrhoicea）和素沉着过度（例如黄褐斑或黑斑病）之间有区别。 特别是皮肤很苍白和头发微红的人倾向于长雀斑。相反，素沉着过 度（黄褐斑）常见于有规律地将雌激素引入其体内的女人。太阳通常 起很重要的作用。主要通过强防晒因子的有规律的防晒，可以得到预 防。为了除去不美观的素斑，可利用各种可能的方法，如激光、磨 皮或其它电外科方法和所谓的漂白乳霜。最后一种可选择的方法有如 下的优点：对于患者它比电外科方法明显价格低廉。此外，施用更简 单和更舒适。

大量具有皮肤增亮作用的化合物可在市场上购得用于素 斑。这些化合物尤其是诸如曲酸、熊果苷、芦荟苦素、烟酰胺、维生 素C或噜忻喏（Rucinol），其抑制皮肤中黑素产生。这可利用各种 机制进行。大多皮肤增亮物质则通过阻滞酶酪氨酸酶来延缓酪氨酸转 化为黑素。不过，这类化合物有很多缺点，诸如低褪效果、副作 用如皮肤刺激或皮肤剥落（皮肤脱皮）、细胞损坏、制剂的皮肤穿透 性低或贮藏寿命短或稳定性低。因此需要具有较高效力和良好制剂性 能的新的更安全的皮肤增亮剂。

本发明基于以下目的：克服现有技术中指出的缺点，和开发具有 使皮肤增亮的有效性能的有效化合物—旨在在降低副作用的同时改进 美容或效能。

本发明的目的按照独立权利要求实现。从属权利要求包含优选的 实施方案。根据本发明，式（I）化合物

其中

R1  表示A、Cyc、F、‑(CY₂)_p‑OY、‑(CY₂)_p‑NYY、‑(CY₂)_p‑COOY、 ‑(CY₂)_p‑CO‑NYY、‑(CY₂)_p‑NY‑COY或Ar,

R2  表示H、A、Cyc、F、‑(CY₂)_p‑OY、‑(CY₂)_p‑NYY、‑(CY₂)_p‑COOY、 ‑(CY₂)_p‑CO‑NYY、‑(CY₂)_p‑NY‑COY或Ar,

Y   表示H或Alk，

A   表示具有1‑18个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中 彼此独立地，1‑3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两 个邻近的CH₂基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑和/或‑C≡C‑基团替代，

Alk 表示具有1‑12个C原子的无支链的或有支链的烷基，

Cyc 表示具有3‑10个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1‑3个 H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可 被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑和/或‑C≡C‑基团替代，

Ar  表示具有3至20个C原子的单环、二环或三环芳香碳环，其 可以是未取代的或被F、A、‑(CY₂)_p‑OY、‑(CY₂)_p‑NYY、‑(CY₂)_p‑COOY、 ‑(CY₂)_p‑CO‑NYY或‑(CY₂)_p‑NY‑COY单取代、二取代或三取代，且

m、n、p,彼此独立地表示0、1、2或3，

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物，用于使皮肤增亮。对本发明而 言，使皮肤增亮优选地表示非性用途。

同样根据本发明，上述的式（I）化合物、和/或其生理学可接受 的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例 的混合物），用于抑制酪氨酸酶。

在本发明的其它实施方案中，上述的式（I）化合物、和/或其生 理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们 以各种比例的混合物），用于皮肤素失调的预防、和/或进展控 制。

令人惊奇地，已经发现式（I）化合物具有抑制酪氨酸酶的性质。 式（I）以及特别是片断式（IA）、（IB）和（IC）的化合物通过取代 基R1和R2附着于其上的2,2'‑联糠醛的核心结构是这样地构造的， 使之能够有效和选择性抑制酪氨酸酶。因此具有式（I）结构的化合物 的应用在皮肤增亮作用方面开启了全新的可能性。引人注目地，式（I） 化合物通过抑制黑素的合成和阻止黑素过度产生在所有类型的 素斑的中发挥作用。本文中式（I）化合物的作用可兼有非和 性质。

迄今为止仅从WO1996/09807获知2‑羟‑1‑乙酮衍生物适于含角蛋 白的纤维（诸如人发）的着。此类衍生物以橙、棕、红棕、 深蓝和黑区域着，尤其是在与含伯氨和仲氨基、含氮杂环的化 合物或芳香羟基化合物联合施用时。相反，本发明显示正是通过使用 式（I）化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体 和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），极好地增亮皮肤， 尤其是人的皮肤。对本发明而言优选至少一种式（I）化合物，如本文 中所描述的包括具体的实施方式，用于使皮肤美容性增亮、特别优选 用于使人的皮肤美容性增亮的用途。在这个意义上，素斑可被美容 处理，即非性处理，其中素斑尤其包括素沉着过度、雀斑、 老年斑和/或太阳斑。同样按照本发明，所描述的式（I）化合物可以 尤其是在皮肤老化，例如环境因素导致的皮肤老化的情况下，在美容 方面应用。

因此式（I）化合物及其盐在具有良好耐受性的同时具有有价值的 美容和/或药理性能，通过采用黑素的相对含量低于90％，优选低 于80％，特别优选低于70％的方式进行皮肤的增亮。

尤其是所描述的式（I）化合物为酪氨酸酶抑制剂，并由于该性能 而显示出所期望的皮肤增亮剂的活性。因此本发明涉及至少一种式（I） 或其片断式的化合物和/或它们的生理学可接受的盐、互变异构体、立 体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）用于抑制酪 氨酸酶、优选也能在体外抑制酪氨酸酶的用途。术语“抑制”指任何 的活性降低，其基于本发明特定化合物的作用，通过后者能以识别、 结合和阻断的方式与靶分子相互作用。此类化合物表征为对酪氨酸酶 的高亲和性，经此确保可靠的结合并优选完全阻断氧化酶活性。为了 保证专一和直接识别所选择的氧化酶，此类化合物特别优选是单特异 性的。本文中术语“识别”指化合物和所提及的靶分子之间任何形式 的相互作用，尤其是共价或非共价结合，诸如共价结合、疏水/亲水作 用、范德华力、离子吸引、氢键或配体‑受体相互作用。

式（I）化合物的应用显示出有利的生物活性，这可在本文描述的 试验中检测，诸如基于酶的测定。氧化酶活性的测量是本领域技术人 员公知的技术。

此类化合物的上述应用可在体外或体内模型中进行。特定细胞对 用式（I）处理的敏感性可通过体外试验法进行测定。典型地，将细胞 的培养物与各种浓度下的本发明化合物一起温育一段时间，温育的时 间足以使活性剂能够抑制黑素的合成，通常在大约一小时和一周之 间。对于体外试验，可以使用源自活组织检查样品的培养细胞。然后 测定处理之后保留在细胞中的黑素的量。该体外应用，尤其在遭受 皮肤素失调的哺乳动物物种的样品中进行。宿主或患者可能属于任 何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人，还有啮齿类（包括小 鼠、大鼠和仓鼠）、兔、马、牛、狗、猫等动物模型对于实验研究是 有价值的，提供了用于人疾病或美容异常的模型。

多种特定化合物的试验使得能够选择最适于患者的活性化合 物。在考虑体外数据的情况下，所选择的化合物的体内剂量有利地与 酪氨酸酶的敏感性和/或患者素失调的严重性相配，其结果是效 能显著地增加。剂量依所使用的特定化合物、特定的疾病、患者状态 等而变化。在患者的生活质量维持和最终改善的同时，典型地美容剂 量足以显著减少靶组织中黑素的量。关于式（I）化合物用于预防、 和/或进展控制的用途，本发明及其实施方案的下列教导是有效的 并在适宜时能不受限制地可应用于化合物抑制酪氨酸酶活性的用途。

通常将持续应用直至酪氨酸酶活性和黑素产生显著降低，例如 黑素含量降低至少约10％，并且可持续直至基本上不再能在体内检 测到不期望的黑素过度产生。在此理解的是使皮肤增亮代表重复的 或持久的处理，因为式（I）的制剂撤除之后，正常的黑素合成速度 再度进行。在此类型的试验期中，本发明的化合物显示并产生抑制性 作用，其通常通过适宜范围、优选微摩尔范围和更优选纳摩尔范围内 的IC₅₀值的表明。特别地，如果化合物的浓度低于1μM，优选低于 0.5μM，特别优选低于0.1μM，酪氨酸酶被抑制到50％。该浓度被称 作为IC₅₀值。

按照本发明，式（I）化合物/或其生理学可接受的盐、互变异构 体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），适 用于由酪氨酸酶活性引起、诱导和/或扩散的疾病的预防、和/或 进展控制。式（I）或其片断式的化合物和/或它们的生理学可接受的 盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们的各种比例的 混合物），用于由酪氨酸酶活性引起、诱导和/或扩散的疾病的预防、 和/或进展控制的应用也符合本发明。因此本发明还涉及式（I） 或其片断式的化合物和/或它们的生理学可接受的盐、互变异构体、立 体异构体和/或溶剂合物（包括它们发明各种比例的混合物），用于制 备由酪氨酸酶活性引起、诱导和/或扩散的疾病的预防、和/或进 展控制的药物的用途。为了鉴定相应的信号传递通道和为了检测各种 信号传递通道之间的相互作用，已经开发出适宜的模型或模型体系， 例如细胞培养模型（Khwaja等（1997）EMBO16:2783）和转基因动 物模型（White等（（2001）Oncogene20:7064）。为了测定信号传 递级联的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以调节信号（Stephens 等（2000）Biochemical J351:95）。此外，本发明的化合物还可用 作测试动物体内和/或细胞培养模型或本申请中提及的临床疾病中的 氧化酶依赖性信号传递通道的试剂。如本文中讨论的，这类信号通道 与各种疾病相关。因此，本发明的化合物对于于依赖于酪氨酸酶参与 的信号通道的疾病的预防、和/或进展控制是有用的。

按照本发明，式（I）或其片断式的化合物和/或它们的生理学可 接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种 比例的混合物），适宜用于选自素沉着过度、雀斑、老年斑和太阳 斑的素失调的预防、和/或进展控制。

本发明的其它实施方案涉及式（I）化合物和/或其生理学可接受 的盐、互变异构体立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的 混合物）与至少一种其它活性化合物组合的用途，所述其它活性化合 物优选选自抗氧化剂、维生素、UV滤除剂、皮肤增亮活性化合物、自 美黑物质、抗炎剂、抗微生物活性化合物、改善皮肤水分含量的活性 化合物、抑制老化的活性化合物（抗老化的活性化合物）和抗蜂窝组 织活性化合物。

对本发明而言，式（I）化合物是如下定义的：还理解为该化合物 的药学或美容可用的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、化合物前体、 互变异构体和旋光体（诸如立体异构体、非对映异构体、对映异构体、 外消旋体）。化合物的溶剂合物指惰性溶剂分子在化合物上的加合， 由于它们之间的相互吸引力形成。溶剂合物为，例如，一水或二水合 物或醇化物。药学或美容可用的衍生物指，例如，本发明的化合物的 盐和该化合物所谓的前体。前体指，例如，借助于烷基或酰基、糖或 寡肽改变的式（I）化合物，其在有机体内迅速地裂解得到本发明的有 效化合物。这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物， 如描述于，例如，Int.J.Pharm.115,61‑67（1995）中的衍生物。 任何可在体内转变为生物活性剂即式（I）化合物的化合物，为本发明 意义上的前体。任何由本发明的化合物体内代谢产生的生物活性物质 都是本发明意义上的代谢物。式（I）化合物可以具有一个或多个手性 中心，因此存在多种立体异构形式。式（I）包括所有的这些形式。

本发明还涉及式（I）化合物，例如两种非对映异构体，例如以 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000比例的混合物的 用途。本发明特别优选立体异构的化合物的混合物。

上文和下文中，基团R1、R2、Y、A、Alk、Cyc和Ar以及指数m、 n和p具有式（I）指定的含义，除非另外明确地注明。如果个别基团 在化合物或基团内出现多次，则该基团采用彼此独立地指定的含义， 除非另外明确地注明。例如，在基团R1内的基团YY，它们在其中出 现多次，相同或不同，但优选各自彼此独立地选自上文和/或下文中所 指的含义（例如甲基和/或乙基），除非另外明确地注明。同样不言而 喻，例如，符号(R1)_m中的指数m指被基团R1取代的频率，即呋喃基 可在不同位置上载有最高3个基团R1（但不是在相同位置上串联最高 3个基团），其中各个基团R1相同或不同地，但优选各自彼此独立地， 选自上文和/或下文中所指的含义。此外，式（I）中的基团R1，它们 在其中一般出现两次，相等地或不同地，但优选地各自彼此独立地， 选自上文和/或下文中所指的含义（例如A和/或F）。如果R1出现多 次，则作为选择该基团还可用R1'、R1''、R1'''、R1''''、R'''''和 R''''''表示。本文中使用的用于定义化合物的术语通常基于IUPAC 组织对化合物尤其是有机化合物的规则。用于解释本发明上述化合物 的术语总是具有以下的含义，除非说明书或权利要求书中另有所指。

术语“未被取代的”指自由基、基团或残基不带取代基。术语“取 代的”指自由基、基团或残基载有一个或多个取代基。

本发明意义上的“烷基”或“A”表示饱和或不饱和的烃基，其为 无支链的（直链）或有支链的，优选含1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17或18个C原子，即C_1‑18‑链烷基， C_2‑18‑链烯基和C_2‑18‑炔基。烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基， 1,1‑，1,2‑或2,2‑二甲丙基，1‑乙基丙基，1‑乙基‑1‑甲基丙基，1‑ 乙基‑2‑甲基丙基，1,1,2‑或1,2,2‑三甲基丙基，丁基，异丁基，仲 丁基，叔丁基，1‑，2‑或3‑甲基丁基，1,1‑、1,2‑、1,3‑、2,2‑、2,3‑ 或3,3‑二甲基丁基，1‑或2‑乙基丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊 基，1‑、2‑、3‑或4‑甲基戊基，己基，十二烷基。此外，由油酸、棕 榈酸或硬脂酸衍生而来的基团尤其在化妆品领域是常见的，因为它们 明显增加了亲油性并由此药用制剂性质和流变性质能被控制。链烯基 具有至少一个C‑C双键，炔基具有至少一个C‑C三键。炔基可另外含 至少一个C‑C双键。适宜的链烯基的实例是烯丙基，乙烯基，丙烯基 (‑CH₂CH=CH₂；‑CH=CH‑CH₃；‑C(=CH₂)‑CH₃)，1‑、2‑或3‑丁烯基，异丁 烯基，2‑甲基‑1‑或2‑丁烯基，3‑甲基‑1‑丁烯基，1,3‑丁二烯基，2‑ 甲基‑1,3‑丁二烯基，2,3‑二甲基‑1,3‑丁二烯基，1‑、2‑、3‑或4‑戊 烯基和己烯基。适宜的炔基的实例是乙炔基，丙炔基(‑CH₂‑C≡CH；‑C ≡C‑CH₃)，1‑、2‑或3‑丁炔基，戊炔基，己炔基或戊‑3‑烯‑1‑炔基， 尤其是丙炔基。其中多个CH₂基团可被‑CH=CH‑和‑C≡C‑取代的基团也 是本发明的部分。烯炔化合物易合成得到并以其性质例如通过 Bergmann环化在另外的环系的构建下进一步转化。

在本发明优选的实施方案中，“A”为具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个C原子的无支链的 或有支链的烷基，其中彼此独立地，1、2或3个H原子可被F取代和 /或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、 ‑CH=CH‑和/或‑C≡C‑基团替代。“A”特别优选为具有1、2、3、4、5、 6、7或8个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中彼此独立地，1, 2或3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂ 基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑和/或‑C≡C‑基团替代。取代的“A” 特别优选的实例是羟乙基、羟丙基、烷氧乙基（例如甲氧甲基、乙氧 乙基）和烷氧丙基（例如甲氧丙基、乙氧丙基）。“A”非常特别优选 对应于含义“Alk”。不言而喻“A”的各含义在本发明结构式的基团 中彼此独立。

本发明意义上的术语“Alk”，表示具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11或12个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中彼此 独立地，1、2或3个H原子可被F取代，优选为C_1‑12‑烷基、特别优 选为C_1‑4‑烷基。该类型的C_1‑4‑烷基特别优选为甲基，乙基，丙基，异 丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲 基或1,1,1‑三氟乙基，最优选为甲基，乙基或三氟甲基。不言而喻 “Alk”的各含义在本发明结构式的基团中彼此独立。

本发明意义上的“环烷基”或“Cyc”表示具有1至3个环（包含 3至20、优选3至12、特别优选3至10个C原子）的饱和和部分不 饱和的非芳香环烃基团。式（I）的骨架的结合可通过环烷基的任何环 成员进行。适宜的环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基， 环庚基，环辛基，环癸基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基和环辛 二烯基和金刚烷基，二环[5.3.0]十五烯基（甘菊环基团），1,7,7‑ 三甲基二环[2.2.1]庚‑2‑酮（樟脑基团）或1‑甲基‑4‑丙‑1‑烯‑2‑基 环己烯基（柠檬烯基团）。

在本发明优选的实施方案中，“Cyc”为具有3、4、5、6、7、8、 9或10个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1、2或3个H原子可被 F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被‑O‑、 ‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑和/或‑C≡C‑基团替代。特别优选含3、4、5、6、 7或8个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1、2或3个H原子可被 F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被‑O‑、 ‑N(Alk)‑或‑CH=CH‑基团取代。非常特别优选的实例在此是环异戊二烯 基（Cycloprenyl），环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基， 环己二烯基，环辛二烯基或降冰片基。

式（I）的骨架为任何一般或非一般的结构，任何本发明意义上的 基团，诸如Cyc或Ar都可被结合于其上以得到式（I）化合物。

本发明意义上的术语“芳基”，“碳芳基（Carboaryl）”或“Ar” 表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20，优选5‑14，特别优选5‑10个C原子的单环或多环芳烃 系统，其可任选地被取代。术语“芳基”包括其中芳香环为双环或多 环饱和、部分不饱和的和/或芳香系统的一部分的系统，例如如果芳香 环通过芳基的任何期望的环成员与“芳基”、“杂芳基”或“杂环基” 稠合。式（I）骨架上的结合可通过芳基的任何环成员进行。适宜的“芳 基”的实例是苯基，联苯基，萘基，1‑萘基，2‑萘基，联萘基，蒽基， 菲基，茚满基，茚基，1,2,3,4‑四氢萘基，尤其是苯基，o‑、m‑或p‑ 甲苯基，o‑、m‑或p‑乙基苯基，o‑、m‑或p‑丙基苯基，o‑、m‑或p‑ 异丙基苯基，o‑、m‑或p‑叔丁基苯基，o‑、m‑或p‑三氟甲基苯基，o‑、 m‑或p‑氟苯基，o‑、m‑或p‑羟苯基，o‑、m‑或p‑羟甲苯基（甲苯酚 样基团），o‑、m‑或p‑甲氧苯基，o‑、m‑或p‑氨基苯基，o‑、m‑或 p‑甲基氨基苯基，o‑、m‑或p‑二甲基氨基苯基，o‑、m‑或p‑氨基羰基 苯基，o‑、m‑或p‑羧基苯基，o‑、m‑或p‑甲氧羰基苯基，o‑、m‑或 p‑乙氧羰基苯基，o‑、m‑或p‑乙酰苯基。

在本发明优选的实施方案中，“Ar”为具有3至20个C原子的单 环、二环或三环芳香碳环，其可以是未取代的或被F、A、‑(CY₂)_p‑OY、 ‑(CY₂)_p‑NYY、‑(CY₂)_p‑COOY、‑(CY₂)_p‑CO‑NYY或‑(CY₂)_p‑NY‑COY单取代、 二取代或三取代。对于“Ar”特别优选表示具有5至14个C原子的单 环、二环或三环芳基，其可以是未取代的或被F、Alk或‑(CY₂)_p‑OY单 取代、二取代或三取代。非常特别优选的实例是苯基，萘基，蒽基或 菲基，其可以是未取代的或被F，Alk或‑OAlk单取代或二取代。不言 而喻“Ar”的各含义在本发明结构式的基团中彼此独立。

基团R1优选表示A、Cyc、F、OY或Ar，特别优选A、Cyc、F、OH 或Ar。

基团R2优选表示H、A、Cyc、F、OY或Ar，特别优选H、Alk、Cyc、 F、OH或Ar，非常特别优选H。

指数m，n和p优选彼此独立地表示0、1或2，特别优选彼此独 立地表示0或1，非常特别优选彼此独立地表示0，最优选相互依赖地 表示上述含义之一。

因此，本发明涉及用于本发明应用的式（I）化合物，其中所述基 团中至少一个具有如上所述的含义之一。在式（I）、其片断式或在其 上的任何基团的实施方案的范围内没有较详细地描述的基团应具有如 本文中公开的式（I）所给出的含义，以实现本发明的目的。这意味着 所述基团可采用如上文或下文包括任何优选的实施方案中描述的、分 配给它们的所有含义，不受其限制而且不考虑它们在另一特定的上下 文中出现。尤其，不言而喻，任何特定基团的实施方案可与一个或多 个其它基团中的任何实施方案组合。

在本发明的优选的实施方案中，提供式（I）的2,2'‑联糠醛衍生 物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合 物（包括它们以各种比例的混合物）用于本发明的用途，其中

R1表示A、Cyc、F、OY或Ar，

R2表示Y、Cyc、F、OH或Ar，

Y表示H或Alk，

A表示具有1‑18个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中 彼此独立地，1‑3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两 个邻近的CH₂基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑或‑C≡C‑基团替代，

Alk表示具有1‑12个C原子的无支链的或有支链的烷基，

Cyc表示具有3‑8个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1‑3个H 原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被 ‑O‑、‑N(Alk)‑或‑CH=CH‑基团取代，

Ar表示具有5至14个C原子的单环、二环或三环芳基，其可以 是未取代的或被F、Alk或‑(CY₂)_p‑OY单取代、二取代或三取代，且

m、n、p，彼此独立地表示0、1或2。

在本发明特别优选的实施方案中，提供式（I）的2,2'‑联糠醛衍 生物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物（包括它们以各种比例的混合物）用于本发明的用途，其中

R1     表示A、Cyc、F、OH或Ar，

R2     表示H，

Y、A， 彼此独立地表示Alk，

Alk    表示甲基、乙基或三氟甲基，

Cyc    表示环异戊二烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基， 环己烯基，环己二烯基或环辛二烯基，

Ar     表示苯基、萘基、蒽基或菲基，其可以是未取代的或被F、 Alk或‑(CY₂)_p‑OY单取代或二取代，且

m、n、p，彼此独立地表示0或1。

在本发明非常特别优选的实施方案中，片断式（IA）的2,2'‑联 糠醛

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物，和/或片断式（IB）的1,2‑二 ‑2‑呋喃基‑2‑羟基‑2‑苯基乙基酮

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物，用于本发明。

最优选片段式（IA）的2,2'‑联糠醛根据本发明的应用，即其用 于使皮肤增亮、用于抑制酪氨酸酶、和/或在皮肤素失调的预防、治 疗和/或进展控制中的应用。

式（I）化合物以及用于其制备的起始原料通过本身已知的方法和 在已知的和适合于所述反应的反应条件下来制备，这在文献中有描述 （例如在标准著作中，如Houben‑Weyl,Methoden der organischen  Chemie,Georg‑Thieme‑Verlag,Stuttgart）和/或是本领域技术人 员已知的。本发明中也可使用本文中没有较详细提及的、本身已知的 变化形式。

取决于使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在 ‑78℃和150℃之间，一般在‑20℃和100℃之间，特别优选在0℃和70℃ 之间。

反应在惰性溶剂中并通常在缚酸剂、优选有机碱如DIPEA、三乙 胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、或二乙醇胺的存在下进行。加入 碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土 金属的弱酸的另一种盐，所述碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯 可能是有利的。适宜的碱是金属氧化物，诸如氧化铝，碱金属氢氧化 物（包括氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂），碱土金属金属氢氧化物 （例如氢氧化钡和氢氧化钙）和碱金属醇盐（例如乙醇钾和丙醇钠）。

适宜的惰性溶剂尤其是，烃类，如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯，1,2‑二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚类，如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃（THF）或二烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚，乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选THF，乙二醇醚，如乙二醇单蓖麻醇酸酯，二氯甲烷和/或DMF。

所述方法和随后反应混合物的处理可基本上以间歇反应或连续反 应的方式进行。连续反应的方式包括，例如，在连续的搅拌釜反应器 中的反应，搅拌‑反应器串联，循环或错流反应器，流管或在微型反应 器中。反应混合物任选地根据需要通过经固相过滤、层析、不混溶相 的分离（例如萃取）、在载体上吸附、溶剂和/或共沸混合物的蒸干、 选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或通过在膜上纳米过滤来处理。

式（I）化合物优选可通过进行安息香缩合反应的方式获得。因此 本发明还涉及制备和/或预制备式（I）、其片断式的化合物和/或其生 理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们 以各种比例的混合物）的方法，包括以下步骤：

（a）将式（II）的糠醛衍生物

其中R1和m具有如上所述的含义，

与式（III）的糠醛衍生物

其中R1和n具有如上所述的含义，

加入安息香反应，得到式（I）化合物

其中R1、m和n具有如上所述的含义，

和任选地

（b）将式（I）化合物的碱或酸转化为生理学可接受的盐，

和/或

（c）显而易见的预制备式（I）化合物或其生理学可接受的盐 之一，用于本发明的用途。

优选这样理解，仅步骤（b）是任选的，而步骤（c）是必须的且 跟随步骤（a）或任选的步骤（b）之后。在另一实施方案中，本发明 还涉及制备和任选的预制备用于素失调的预防、和/或进展控制 的式（I）、其片断式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构 体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）的方 法，其包括上述步骤，其中步骤（c）为任选的，但优选步骤（c）是 必须的。

起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，则它们可通过本身 已知的方法来制备。式（II）和（Ⅲ）化合物可通过已知的方法来制 备。如有需要，起始原料可原位生成，使得它们不与反应混合物进行 分离，而是立即进一步转化为本发明的化合物。逐步反应同样是可能 的。

所述根据本发明的化合物可以其最终非盐形式使用。另一方面， 本发明还包括生理学可接受的盐的形式的这类化合物的用途，其可由 多种有机和无机的酸和碱通过本领域已知的步骤衍生而来。式（I）及 其片断式的化合物的生理学上可接受的盐的形式大部分通过常规的方 法来制备。如果化合物含羧基，则适宜的盐之一可通过使化合物与适 宜的碱反应得到相应的碱加成盐而形成。此种碱是，例如，碱金属氢 氧化物（例如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂），碱土金属氢氧化物 （例如氢氧化钡和氢氧化钙），碱金属醇盐（例如乙醇钾和丙醇钠） 和多种有机碱，如、二乙醇胺和N‑甲基谷氨酰胺。式（I）及其 片断式的碱可使用酸转变为缔合的酸加成盐，例如通过将等量的碱和 酸在惰性溶剂（诸如乙醇）中反应、并随后蒸发。用于此反应的适宜 的酸尤其是产生生理学可接受的盐的酸，诸如卤化氢（例如氯化氢、 溴化氢或碘化氢），其它无机酸和其相应的盐（例如硫酸盐、硝酸盐 或磷酸盐等类似物），烷基和单芳基磺酸盐类（例如甲苯磺酸盐和苯 磺酸盐）及其它有机酸和其相应的盐（例如乙酸盐、三氟醋酸盐、酒 石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗 坏血酸盐等类似物。与生理学不能接受的酸形成的盐，例如盐， 可用于分离和/或提纯式（I）化合物。

不言而喻本发明意义上的盐可以包含于式（I）化合物中的羧酸根 基团为基础，因为其酸性质子可被金属取代。作为选择，本发明意义 上的盐还可以其中联糠醛衍生物醇官能团上的质子已经被离子取代的 式（I）化合物为基础。这可以是单价离子，诸如Li⁺、Na⁺、K⁺或NH₄⁺， 而且还可以是多价离子，得到(联糠醛)₂M或(联糠醛)₃M₂等类型的盐。

鉴于上面所述，可见对于上下文中的表述“生理学上可接受的盐” 理解为活性化合物，其包括以其盐之一的形式的式（I）化合物，尤其 是如果与活性化合物的游离形式相比该盐形式赋予活性化合物改进的 美容和/或药物动力学性质时。活性化合物的生理学上可接受的盐的形 式还可以第一时间给活性化合物提供期望的美容和/或药物动力学的 性质，甚至可能在体内的效能方面对该活性化合物的药效学有正 影响。本发明意义上的优选的盐是式（I）化合物的锂盐、钠盐、钾盐、 镁盐、钙盐、锌盐、铜盐和铵盐。

式（I）化合物由于其分子结构可以是手性的，且因此可以多种对 映体形式存在。因此它们可能是外消旋体或旋光体形式。由于式（I） 化合物的外消旋体或立体异构体的美容和/或药物效力可能不同，因而 使用对映异构体可能是期望的。在这些情况下，最终产品、或甚至中 间体，可通过本领域技术人员已知的或本身已在合成中使用的化学或 物理措施而分离成对映体化合物。

不言而喻，指向本发明意义上的应用的预备是显而易见的，所述应用即用于使皮肤增亮，用于抑制酪氨酸酶，用于皮肤素失调的预防、和/或进展控制和/或用于降低由区域不同程度的着造成的在肤中的对比差别。显而易见的或明显的预备可例如包括：a）特定物质或事物的设计，即如果这些个性化的物质或事物对于根据专利的应用的适合性是显而易见的；b）出售的使用说明的附件（例如包装小册子）；c）制剂，化妆，剂量给药和即用包装；d）计划，剂量推荐；e）特定用途的产品标志的应用（Schulte/,PatG,第8版,§14Rdn101）。

此外本发明还涉及包含用于本发明用途的至少一种片断式（IA）、 式（IB）、（IC）的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、 立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），和适于 美容、药物或皮肤病施用的载体和任选地生理学可接受的助剂和/或填 料的制剂。对本发明而言，术语“试剂”、“组合物”或“配方”作 为同义词与术语“制剂”在一起使用。本文中的制剂通常为可局部应 用的制剂，诸如美容或皮肤病配方或医药产品。本发明意义上的可局 部应用指制剂的外用和局部应用，即制剂必须是适宜于例如能应用于 皮肤。在这种情况下，制剂包含美容、药物或皮肤病学适宜的载体和 分别依据所希望的性能特性任选的其它适宜的成分。局部制剂优选作 为美容或皮肤病学制剂使用，特别优选以美容制剂的形式使用。适宜 的载体和助剂或填料在下面的部分中详述。

制剂可包括或包含上文和/或下文提及的必要的或任选的组分，基 本上由这些组分组成，或由这些组分组成。可用于制剂中的所有化合 物或组分要么是已知的和市场上可买到的，要么是可通过已知的方法 合成。其它优选的实施方案的组合公开于权利要求书中。

如上所述的以及优选地描述的式（I）化合物、和/或其生理学可 接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种 比例的混合物），基于制剂的总重，以0.0001至20％重量的量存在 于本发明的制剂中。优选使用0.0001至15％重量的量，特别优选 0.0001至10％重量，非常特别优选0.0001至5％重量。对于本领域 技术人员而言，根据制剂的目的效果相应地选择用量是绝对没有困难 的。

此外建议，在本发明的制剂中包含式（I）、其片断式的化合物和 /或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包 括它们各种比例的混合物）与至少一种其它活性化合物的组合。其它 活性化合物优选选自UV滤除剂，抗氧化剂，维生素，皮肤增亮活性化 合物，抗皮肤老化的活性化合物，抗炎活性化合物，抗微生物活性化 合物，改善皮肤水分含量的活性化合物（皮肤水分调节剂），抗蜂窝 组织活性化合物，防皱活性化合物，去头屑活性化合物，抗痤疮活性 化合物，除臭剂，颜料和自美黑物质，特别优选选自UV滤除剂，抗氧 化剂，维生素，皮肤增亮活性化合物，抗皮肤老化的活性化合物和抗 蜂窝组织活性化合物。

根据本发明优选的制剂除至少一种式（I）化合物之外还包含一种 或多种UV滤除剂。原则上，所有UV滤除剂在本发明的制剂中适于与 式（I）或其片断式的化合物组合。特别优选生理学可接受性已经得到 证明的UV滤除剂。至于UVA以及UVB滤除剂有从许多专家文献中获知 的被证实的物质。在下面的列表中显示的化合物应当仅被看作是实例。 当然还可使用其它UV滤除剂。

除式（I）化合物和任选的其它成分之外，优选的制剂可包含有机 UV滤除剂、所谓的亲水性或亲脂性的日光保护滤除剂，其在UVA区域 和/或UVB区域和/或IR和/或VIS区域（吸收剂）方面有效的。这类 物质尤其可选自对氨基苯酸衍生物、水杨酸衍生物、β,β‑二苯基丙 烯酸酯衍生物、樟脑衍生物、三嗪衍生物、肉桂酸衍生物和聚合物滤 除剂和硅树脂滤除剂，其在申请WO93/04665中有描述。其它有机滤除 剂的实例在专利申请EP‑A0487404中指出。所述UV滤除剂通常根据 INCI命名法命名特别适合的组合是：

·对氨基苯甲酸及其衍生物：对氨基苯甲酸，乙基对氨基苯甲酸， 乙基二羟丙基对氨基苯甲酸，乙基己基二甲基对氨基苯甲酸，例如由 ISP以名称“Escalol507”上市，甘油基对氨基苯甲酸，PEG‑25PABA， 例如由BASF以名称“Uvinul P25”上市。

·水杨酸酯：水杨酸三甲环己酯，由默克以名称“Eusolex HMS” 上市；乙基己基水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan OS” 上市；二丙二醇水杨酸酯，例如由Scher以名称“Dipsal”上市；TEA 水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan TS”上市。

·β,β‑二苯基丙烯酸酯衍生物：奥克立林（Octocrylene），例如由Merck以名称上市；得自BASF的“Uvinul N539”；依托立林（Etocrylene），例如由BASF以名称“Uvinul N35”上市。

·二苯甲酮衍生物：二苯甲酮‑1，例如以名称“Uvinul400”上市；二苯甲酮‑2，例如以名称“Uvinul D50”上市；二苯甲酮‑3或氧苯酮，例如以名称“Uvinul M40”上市；二苯甲酮‑4，例如以名称“Uvinul MS40”上市；二苯甲酮‑9，例如由BASF以名称“Uvinul DS‑49”上市；二苯甲酮‑5、二苯甲酮‑6，例如由Norquay以名称“Helisorb11”上市；二苯甲酮‑8，例如由American Cyanamid以名称“Spectra‑Sorb UV‑24”上市；二苯甲酮‑12正己基2‑（4‑二乙基氨基‑2‑羟基苯甲酰基）苯甲酸酯或2‑羟‑4‑甲氧基二苯甲酮，由Merck Darmstadt以名称4360上市。

·苄叉樟脑衍生物：3‑苄叉樟脑，例如由Chimex以名称”Mexoryl  SD”上市；4‑甲基苄叉樟脑，例如由默克以名称”Eusolex6300”上 市；苄叉樟脑磺酸，例如由Chimex以名称”Mexoryl SL”上市；樟脑 苯甲烃铵甲基硫酸盐，例如由Chimex以名称”Mexoryl SO”上市； terephthalyliden‑dicamphorsulfonic酸，例如由Chimex以名称 “Mexoryl SX”上市；多丙烯酰胺基甲基苄叉樟脑磺酸，由Chimex 以名称“Mexoryl SW”上市。

·苯基苯并咪唑衍生物：苯基苯并咪唑磺酸，例如由默克以名称 “Eusolex232”上市；苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，例如由Symrise 以名称“Neo Heliopan AP”上市。

·苯基苯并三唑衍生物：苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，例如由 Rhodia Chimie以名称“Silatrizole”上市；亚甲基双（苯并三唑基） 四甲基丁基苯酚，固体形式，例如由Fairmount Chemical以名称 “MIXXIM BB/100”上市，或以微粉化形式的水分散体，例如由BASF 以名称“Tinosorb M”上市。

·三嗪衍生物：乙基己基三嗪酮，例如由BASF以名称“Uvinul T150”上市；二乙基己基丁酰胺三嗪酮，例如由Sigma3V以名称“Uvasorb HEB”上市；2,4,6‑三(二异丁基4'‑氨基亚苄基丙二酸)‑s‑三嗪或2,4,6‑三(联苯基)‑1,3,5‑三嗪由BASF以Tinosorb A2B上市；2,2'‑[6‑(4‑甲氧苯基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二基]双[5‑（2‑乙基己基）氧]苯酚；由BASF以Tinosorb S上市；N2,N4‑双[4‑[5‑(1,1‑二甲丙基)‑2‑苯并唑基]苯基]‑N6‑(2‑乙基己基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三胺由Sigma3V以Uvasorb K2A上市。

·酯（Anthranilin）衍生物：薄荷基 酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan MA”上市。

·咪唑衍生物：乙基己基二甲氧基苄叉二氧代咪唑啉丙酸酯。

·亚苄基丙二酸酯衍生物：含亚苄基丙二酸酯官能团的聚有机硅 氧烷类，诸如聚硅氧烷‑15，例如由Hoffmann LaRoche以名称“Parsol  SLX”上市。

·4,4‑二芳基丁二烯衍生物：1,1‑二羧基(2,2'‑二甲丙基)‑4,4‑ 二苯基丁二烯。

·苯并唑衍生物：2,4‑双[5‑(1‑二甲丙基)苯并唑‑2‑基（4‑苯基）亚氨基]‑6‑（2‑乙基己基）亚氨基‑1,3,5‑三嗪，例如由Sigma3V以名称Uvasorb K2A上市，以及含该物质的混合物。

·哌嗪衍生物，例如化合物

或下列结构的UV滤除剂

或

使用按照下式随机分布的聚硅氧烷共聚物型的UV滤除剂也是可 能的，其中，例如，a=1.2；b=58且c=2.8：

适宜的防紫外线的有机物可优选选自下列：乙基己基水杨酸酯，苯基苯并咪唑磺酸，二苯甲酮‑3，二苯甲酮‑4，二苯甲酮‑5，正己基2‑(4‑二乙基氨基‑2‑羟基苯甲酰基)苯甲酸酯，4‑甲基苄叉樟脑，对苯二亚甲基樟脑磺酸，苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，甲叉双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚，乙基己基三嗪酮，二乙基己基丁酰胺三嗪酮，苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，聚硅氧烷‑15，1,1‑二羧基（2,2'‑二甲丙基）‑4,4‑二苯基丁二烯，2,4‑双[5‑1(二甲丙基)苯并唑‑2‑基(4‑苯基)亚氨基]‑6‑(2‑乙基己基)亚氨基‑1,3,5‑三嗪及其混合物。

这类有机UV滤除剂通常以0.01至20重量％、优选1至20重量％ 的量掺入配方中。

除式（I）化合物和如上所述的任选的其它有机UV滤除剂之外，制剂还可包含其它无机UV滤除剂，所谓的颗粒UV滤除剂。这类与颗粒UV滤除剂的组合以粉末和下列类型的分散液或糊剂的形式都是可能的。本发明中优选选自二氧化钛，诸如包衣的二氧化钛（例如T‑2000，T‑AQUA，T‑AVO，T‑OLEO），氧化锌(例如)，氧化铁，或二氧化铈和/或氧化锆的物质。此外，与颜料二氧化钛或氧化锌组合也是可能的，其中这类颜料的颗粒的尺寸大于或等于200nm，例如FG或FF‑Pharma。

此外优选制剂包含已通过常规方法后处理的无机UV滤除剂，例 如，在Cosmetics&Toiletries1990，105，53中描述的无机UV滤 除剂。一种或多种下列后处理组分可选自：氨基酸，蜂蜡，脂肪酸， 脂肪酸醇，离子表面活性剂，卵磷脂，磷脂，脂肪酸的钠、钾、锌、 铁或铝盐，聚乙烯，硅酮，蛋白质（特别胶原或弹性蛋白），链烷醇 胺，二氧化硅，氧化铝，其它金属氧化物，磷酸盐，如六偏磷酸钠， 或甘油。

本发明中优选使用的颗粒UV滤除剂为：

‑未处理的二氧化钛，诸如得自Tayca的产品Microtitanium  Dioxide MT500B；得自Degussa的二氧化钛P25；

‑后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和后处理的二氧化硅， 诸如“得自Tayca的产品Microtitanium Dioxide MT100SA，或得 自Uniqema的产品“Tioveil Fin”；

‑后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和/或后处理过的硬脂 酸/月桂酸铝，诸如得自Tayca的Microtitanium Dioxide MT100T； 得自默克的Eusolex T‑2000；

‑后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铁和/或后处理过的硬脂 酸铁，诸如得自Tayca的产品“Microtitanium Dioxide MT100F”；

‑后处理过的微粉化二氧化钛与氧化硅、氧化铝和后处理过的 硅酮，诸如得自Tayca的产品“Microtitanium Dioxide MT100SAS”；

‑后处理过的微粉化二氧化钛与六偏磷酸钠，诸如得自Tayca 的产品“Microtitanium Dioxide MT150W”。

处理过的用于组合的微粉化二氧化钛也可与下列物质一起进行后 处理：

‑辛基三甲氧基硅烷，诸如得自Degussa的产品Tego Sun T805。

‑二氧化硅；诸如得自DSM的产品Parsol T‑X；

‑氧化铝和硬脂酸；诸如得自Sachtleben的产品UV‑Titan M160；

‑铝和甘油；诸如得自Sachtleben的产品UV‑Titan，

‑铝和硅油，诸如得自Sachtleben的产品UV‑Titan M262；

‑六偏磷酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，

‑聚二甲基硅氧烷，诸如得自Cardre的产品70250Cardre UF  TiO2SI3”；

‑聚二甲基氢硅氧烷，诸如得自Color Techniques的产品 Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic”。

与下列产品组合可能更有利：

‑未处理的氧化锌，诸如得自BASF（Sunsmart）的产品Z‑Cote， 得自Elementis的Nanox；

‑后处理的氧化锌，诸如下列产品：

o得自Toshibi的“氧化锌CS‑5”（用聚甲基氢硅氧烷后处理的 ZnO）；

o得自Nanophase Technologies的Nanogard Zinc Oxide FN；

o得自Shin‑Etsu的“SPD‑Z1”（用硅树脂嫁接的丙烯酸类聚合 物后处理的ZnO，分散在环二甲基硅氧烷中）；

o得自ISP的“Escalol Z100”（氧化铝‑后处理的ZnO，分散在 乙基己基甲氧基肉桂酸酯/PVP‑十六碳烯/聚甲基聚硅氧烷共聚物混合 物中）；

o得自Fuji Pigment的“Fuji ZNO‑SMS‑10”（用二氧化硅后处 理的ZnO和Polymethylsilesquioxan）；

o未处理的二氧化铈微颜料（Micropigment），例如得自Rhone  Poulenc的名称为“胶态二氧化铈（Colloidal Cerium Oxide）”的 产品；

o未处理的和/或后处理过的氧化铁，得自Arnaud的名称为 Nanogar的产品。

举例来说，使用多种金属氧化物的混合物也是可能的，诸如二氧 化钛和二氧化铈，经过和不经过后处理，诸如得自Ikeda的产品 Sunveil。此外，也可以使用氧化铝‑，二氧化硅‑的混合物和硅树脂‑ 后处理的二氧化钛/氧化锌混合物，诸如得自Sachtleben的产品 UV‑Titan M261。

这类无机UV滤除剂通常以0.1至25重量％、优选2至10重量％ 的量掺入制剂中。

通过将一种或多种具有UV滤光作用的所述化合物组合，抗紫外辐 射有害效应的保护作用可被优化。

所有所述UV滤除剂也可以囊化的形式使用。尤其是，使用囊化形 式的有机UV滤除剂是有利的。根据本发明使用的制剂中的胶囊优选以 一定的量存在，确保囊化的UV滤除剂以如上所述的重量百分比存在于 制剂中。

本发明的进一步优选实施方案涉及式（I）化合物与至少一种起保 持和/或改善皮肤水分含量的作用的物质的组合。这类物质，不被认为 起限制作用，也可以尤其是属于所谓的天然湿润因子的物质，诸如2‑ 氧代吡咯烷5‑羧酸。

在本发明的进一步优选实施方案中，制剂包含一种或多种抗氧化 剂和/或一种或多种维生素。抗氧化剂的应用通常使得能够获得抗氧化 应激或抗自由基作用的保护作用，本领域技术人员在选择适当迅速或 延时起作用的抗氧化剂上绝对没有困难。有许多从专家文献获知的被 证实的物质可用作抗氧化剂，例如氨基酸（例如甘氨酸，组氨酸，酪 氨酸，氨酸）及其衍生物，咪唑，（例如尿刊酸）及其衍生物，肽， 诸如D,L‑肌肽，D‑肌肽，L‑肌肽及其衍生物（例如鹅肌肽），类胡萝 卜素，胡萝卜素（诸如α‑胡萝卜素，β‑胡萝卜素，番茄红素）及其 衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物（诸如二氢硫辛酸）， 金硫葡萄糖，丙基硫氧嘧啶及其它硫醇（诸如硫氧还蛋白，谷胱甘肽， 半胱氨酸，胱氨酸，胱胺和糖基，N‑乙酰基，甲基，乙基，丙基，戊 基，丁基和月桂基，棕榈酰，油烯基，γ‑亚油基，胆甾醇基及其甘油 基酯）及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代 二丙酸及其衍生物（诸如酯类，醚类，肽类，类脂，核苷酸类，核苷 类和盐类），和磺基肟化合物（诸如丁硫氨酸亚砜亚胺，高半胱氨酸 亚砜亚胺，丁硫氨酸砜，戊‑，己‑和庚硫氨酸亚砜亚胺），在非常低 的耐受剂量下（诸如pmol至μmol/kg），以及（金属）螯合剂，（诸 如α‑羟脂肪酸，棕榈酸，植酸，乳铁蛋白），α‑羟酸（诸如枸橼酸， 乳酸，苹果酸），胡敏酸，胆汁酸，胆提取物，胆红素，胆绿素，EDTA， EGTA及其衍生物，不饱合脂肪酸及其衍生物，维生素C和衍生物（诸 如抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸基磷酸镁，抗坏血酸乙酸酯），生育 酚和衍生物（诸如醋酸维生素E），维生素A和衍生物（诸如维生素A 棕榈酸酯）和安息香树脂的苯甲酸松柏酯，芸香亭酸及其衍生物，α‑ 糖基芸香苷，阿魏酸，糠叉葡糖醇，肌肽，丁基羟甲苯，特丁‑4‑羟基 大茴香醚，去甲二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮，槲皮苷，尿酸及其衍 生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物（诸如ZnO，ZnSO₄），硒及 其衍生物（诸如硒代蛋氨酸），芪及其衍生物（诸如芪氧化物，反芪 氧化物）。其它适宜的抗氧化剂还在WO2006/111233和WO2006/111234 中描述。

适宜的抗氧化剂还有通式A或B的化合物

其中

R¹表示‑C(O)CH₃、‑CO₂R³、‑C(O)NH₂或‑C(O)N(R⁴)₂,

X表示O或NH，

R²表示具有1至30个C原子的直链或支链烷基，

R³表示具有1至20个C原子的直链或支链烷基，

R⁴表示具有1至8个C原子的H或直链或支链烷基，

R⁵表示具有1至8个C原子的H、直链或支链烷基或含1至8 个C原子的直链或支链烷氧基，且

R⁶表示具有1至8个C原子的直链或支链烷基。

优选2‑（4‑羟‑3,5‑二甲氧基苄叉）丙二酸和/或2‑（4‑羟‑3,5‑二甲氧基苄基）丙二酸的衍生物，特别优选双（2‑乙基己基）2‑（4‑羟‑3,5‑二甲氧基苄叉）丙二酸酯(诸如ST Liquid)和/或双（2‑乙基己基）2‑（4‑羟‑3,5‑二甲氧基苄基）丙二酸酯(诸如AP)。

抗氧化剂的混合物同样适于用于本发明的制剂中。已知的和商品化的混合物是，例如，包含作为活性成分的下列成分的混合物：卵磷脂，L‑(+)‑抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(诸如AP)，天然的生育酚，L‑(+)‑抗坏血酸棕榈酸酯，L‑(+)‑抗坏血酸和柠檬酸(诸如K LIQUID)，天然源的生育酚，L‑(+)‑抗坏血酸棕榈酸酯，L‑(+)‑抗坏血酸和柠檬酸(诸如L LIQUID)，DL‑生育酚，L‑(+)‑抗坏血酸棕榈酸酯，柠檬酸和卵磷脂(诸如LM)或丁基化羟基甲苯（BHT），L‑(+)‑抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(诸如2004)。该类型的抗氧化剂通常在此种组合物中与式（I）或其片断式的化合物以1000:1至1:1000的重量百分比、优选以100:1至1:100的重量百分比使用。

在具有抗氧化作用的酚类中，多酚，其中有一些是天然存在的， 对于在药物、美容或营养领域特别吸引人。例如，黄酮类或生物黄酮 类，主要作为植物染料被认识，通常具有抗氧化潜力。Lemanska等， Current Topics in Biophysics2000,24（2）,101‑108，与单‑和 二羟基黄酮的取代模式的影响有关。发现其中邻接酮官能团含OH基团 或在3',4'‑或6,7‑或7,8‑位置上含OH基团的二羟基黄酮具有抗氧化 性能，而其它单和二羟基黄酮在某些情况下不具有抗氧化性能。

槲皮素（儿茶素，Cyanidenolon1522，楝精，槲皮酮，ericin， 3,3',4',5,7‑五羟黄酮）通常作为特别有效的抗氧化剂被提到（例如 Rice‑Evans等，Trends in Plant Science1997，2（4），152‑159）。 Lemanska等,Free Radical Biology&Medicine2001,31（7）, 869‑881，已经研究了羟基黄酮类的抗氧化作用的pH依赖性。槲皮苷 在所研究的结构之中在整个pH范围内显示出最高的活性。

本发明的制剂可包含作为其它成分的维生素。在本发明的制剂中优选存在选自维生素A，维生素A丙酸酯，维生素A棕榈酸酯，维生素A醋酸酯，视黄醇，维生素B，氯化硫胺盐酸盐（维生素B₁），核黄素（维生素B₂），烟酰胺，维生素C（抗坏血酸），维生素D，麦角钙化醇（维生素D₂），维生素E，DL‑α‑生育酚，生育酚E乙酸酯，生育酚氢琥珀酸酯，维生素K₁，七叶灵（维生素P活性化合物），硫胺（维生素B₁），尼克酸（烟酸），吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺，（维生素B₆），泛酸，生物素，叶酸和钴胺素（维生素B₁₂）的维生素和维生素衍生物，特别优选维生素A棕榈酸酯，维生素C及其衍生物，DL‑α‑生育酚，生育酚E乙酸酯，尼克酸，泛酸和生物素。在美容应用的情况下，维生素通常以制剂的形式以基于总重的0.01至5％重量的范围加入。营养‑生理学应用基于各推荐的维生素需求量。

本发明的制剂还可包含一种或多种其它皮肤增亮活性化合物或作为同义词的褪活性化合物。皮肤增亮活性化合物原则上可以为本领域技术人员已知的所有活性化合物。适合于组合的是市售的黑素生成抑制剂，诸如抗坏血酸及其衍生物，芦荟苦素，烟酰胺，余甘子，鞣花酸，甘草提取物，桑树提取物，曲酸，甘草提取物，噜忻喏（Rucinol），氢醌，壬二酸，熊果苷，抗坏血酸磷酸酯镁盐等等。优选的具有皮肤增亮活性的化合物实例是氢醌，烟酰胺，抗坏血酸及其盐，曲酸，熊果苷，芦荟苦素，壬二酸，鞣花酸或噜忻喏。优选的具有皮肤增亮活性的提取物实例是甘草提取物，桑树提取物或余甘子。

本发明的制剂可另外包含抗皮肤老化的活性化合物，抗蜂窝组织 活性化合物或常规的皮肤保护或皮肤护理活性化合物。皮肤保护或皮 肤护理活性化合物原则上可以是本领域技术人员已知的所有活性化合 物。特别优选的抗皮肤老化的活性化合物是嘧啶羧酸类，芳基肟，生 物黄酮素，含生物黄酮类的提取物，酮或类维生素A。

适宜的抗皮肤老化的活性化合物，尤其对于皮肤护理制剂，优选 还是相容的溶质。这类物质是涉及植物或微生物的渗透调节并可与这 类生物分离的物质。本文中通用术语相容的溶质还包括德国专利申请 DE‑A‑10133202中描述的渗透物。适宜的渗透物是，例如，多元醇， 甲胺化合物和氨基酸以及它们各自的前体。德国专利申请 DE‑A‑10133202意义上的渗透物尤其指，选自多元醇，诸如肌醇，甘 露醇或山梨醇的物质，和/或一种或多种以下所述的渗透活性物质：牛 磺酸，胆碱，甜菜碱，磷酸胆碱，甘油磷酸胆碱，谷氨酰胺，甘氨酸， α‑丙氨酸，谷氨酸盐，天冬氨酸，脯氨酸和牛磺酸。这些物质的前体 是，例如，葡萄糖，葡萄糖聚合物，卵磷脂，磷脂酰肌醇，无机磷酸 盐，蛋白质，肽和聚氨基酸。前体是，例如，通过代谢步骤转变为渗 透物的化合物。

根据本发明优选使用的相容性溶质选自嘧啶羧酸类（如依克多因 （Ectoin）和羟基依克多因（Hydroxyectoin）），脯氨酸，甜菜碱， 谷氨酰胺，环二磷酸甘油酸，N‑乙酰鸟氨酸，三甲胺N‑氧化物，二肌 醇磷酸（DIP），环2,3‑二磷酸甘油酸（cDPG），1,1‑双甘油磷酸酯 （DGP），β‑甘露糖甘油酸酯（Firoin），β‑甘露糖甘油酰胺（Firoin‑A） 或/和二甘露糖二肌醇磷酸酯（DMIP）或这些化合物的旋光异构体、衍 生物，例如酸、盐或酯，或它们的组合。

嘧啶羧酸类之中，本文中应当特别提及依克多因（(S)‑1,4,5,6‑ 四氢‑2‑甲基‑4‑嘧啶羧酸）和羟基依克多因（(S,S)‑1,4,5,6‑四氢‑5‑ 羟基‑2‑甲基‑4‑嘧啶羧酸）及其衍生物。

另外，可以使用的抗皮肤老化的活性化合物是得自Merck的产品，诸如5,7‑二羟基‑2‑甲基酮，以商品名Luremine,Isoquercetin,Tilirosid或Cyclopeptide5上市。

已知的抗皮肤老化的物质还有酮（例如在EP1508327中描述 的），或类维生素A（例如视黄醇（维生素A））、视黄酸、视黄醛或 维生素A的合成改进的化合物。所描述的酮和类维生素A同时还是 有效的抗蜂窝组织活性化合物。同样已知的抗蜂窝组织活性化合物是 。

本发明同样涉及包含至少一种如上所述的式（I）化合物、和具有 降低对比作用和达到均匀肤效果的自美黑物质的制剂。本发明同样 涉及所描述的式（I）化合物与自美黑物质组合用于降低对比和达到均 匀肤效果的用途。因此降低对比的试剂是通过降低较强和次强显 的皮肤区域之间的对比来降低不均匀的皮肤呈的物质。此类型的欠 均匀的皮肤呈可能通过角质皮肤的不均匀着和/或不同分布在这 里出现。不均匀的着绝不是人中的异常，而是基于黑素细胞产 生黑素的不同水平或皮肤中黑素细胞的不规则分布。基于美拉德 反应（Maillard‑Reaction）或迈克尔加成（Michael‑Addition）美 黑混合物与黑素生成抑制剂的组合具有如下的作用：经高染 （hyperpigmentierte）的皮肤区域失去其高黑素浓度，以及在皮肤 表面通过着剂产生的肤在大面积范围变得固定。

可通过如下的制剂获得对比度的降低：其中至少一种式（I）化合 物另外与自美黑物质（优选包含二羟基丙酮（DHA）及由其衍生的衍生 物，快速的DHA，DHA+或赤藓酮糖）、或自美黑物质的混合物（优选 包含DHA、快速的DHA、DHA+和/或赤藓酮糖）组合。尤其可用于含二 羟基丙酮的混合物或制剂中的有利的自美黑物质是：甘油醛，羟甲基 乙二醛，γ‑二元醛，6‑醛‑D‑果糖，茚三酮，5‑羟‑1,4‑萘醌（胡桃酮） 或2‑羟‑1,4‑萘醌（指甲花醌）或所述化合物的混合物。赤藓酮糖特 别优选用于含二羟基丙酮的混合物中。

至少一种式（I）化合物还可根据本发明与含至少二羟基丙酮和选 自上述组的其它自美黑物质的自美黑物质混合物一起使用。举例来说， 根据本发明使用的混合物由二羟基丙酮和至少一种如上所述的其它自 美黑物质组成。此混合物因此可根据本发明与至少一种式（I）化合物 组合，并用于如下所述的美容、皮肤病或药物制剂中。二羟基丙酮或 由其衍生的衍生物非常特别优选在没有其它自美黑物质的情况下使 用。

在所描述的根据本发明包含至少一种式（I）化合物和自美黑物质 的制剂中，还可进一步存在有的颜料，其中颜料的层状结构不受限 制。在以0.5至5％重量使用时，有的颜料应当优选使皮肤有或 呈褐。相应的颜料的选择为本领域技术人员所熟知。

所描述的组合物或制剂特别适宜用于在所有的情况下使皮肤增亮、抑制酪氨酸酶和/或皮肤素失调的预防、和/或进展控制，尤其在素沉着过度、雀斑、老年斑、太阳斑和环境诱导的皮肤老化的情况下。本发明中它们以通常用于此应用的各种施用形式存在。下作为本发明制剂的应用形式例如可提及下列：溶液剂，混悬剂，乳剂，PIT乳剂，糊剂，软膏，凝胶剂，霜剂，洗剂，粉剂，肥皂，含表面活化剂的清洁制剂，油剂，气雾剂，膏药，外敷，绷带和喷雾剂，尤其供外用。其它应用形式为，例如，条状物（Sticks），香波和淋浴。本发明的美容和皮肤制剂尤其可以是无水制剂，洗剂或乳剂，如霜剂或乳、或各种油包水（W/O）类型或水包油（O/W）的情况下的微乳，复合乳剂，例如水包油包水（W/O/W）类型或反过来（O/W/O），凝胶剂或溶液剂（尤其是油‑醇型、油‑水型或水‑醇型凝胶剂或溶液剂），固体棒状物（Stift），软膏或气雾剂。至于应用，本发明的美容和皮肤制剂以足够的量以化妆品的常规方式应用于皮肤。

本发明的实施方案为霜剂或乳形式的乳剂，包含，例如，在水存 在下的脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯（尤其是脂肪酸的甘油三酯），羊 毛脂，天然和合成油或蜡和乳化剂。其它特别优选的实施方案是基于 天然或合成油和蜡、羊毛脂、脂肪酸酯（脂肪酸的甘油三酯）的油性 洗剂，或基于低级醇（如乙醇，或甘油，如丙二醇，和/或多元醇，如 甘油）和油、蜡和脂肪酸酯（如脂肪酸的甘油三酯）的油‑醇型洗剂。 本发明特别优选的制剂还可为包含一种或多种低级醇或多元醇（如乙 醇，丙二醇或甘油）和增稠剂（如硅藻土）的醇性凝胶的形式。油‑ 醇型凝胶剂另外包含天然或合成油或蜡。固体条状物优选由天然或合 成蜡和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、羊毛脂及其它脂肪物质组成。 如果将制剂配制成气雾剂，则优选使用烷类、空气、氮气、一氧化二 氮，特别优选烷类或空气。

所描述的一种或多种式（I）化合物，可以常规方式掺入美容或皮 肤制剂。设计制剂，例如，使得它是适于口服施用。以囊化的形式施 用依克多因也是有利的，例如在胶原基质及其它常规囊化材料中，诸 如以纤维素或壳多糖胶囊的形式，以明胶或蜡基质或囊化脂质体的形 式。尤其，DE‑A‑4308282中描述的蜡基质，被证实是有利的。

制剂可包括或包含所述必要的或任选的组分或成分，基本上或完 全由它们组成。可用于制剂中的所有化合物或组分要么是已知的和市 场上可买到的，要么是可通过已知的方法合成。任何期望的常规载体、 助剂和其它活性化合物（如果需要）都可加入制剂中。优选的助剂选 自防腐剂、稳定剂、增溶剂、着剂即颜料、染料、乳化剂或气味改 良剂。

软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可包含常规的适于局部施用的载体，诸如动物和植物油脂，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅土，滑石粉和二氧化钛，或这些物质的混合物。粉剂和喷雾剂可包含常规的载体，诸如乳糖，滑石粉，硅土，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的易挥发的、液化的推进剂，诸如氯氟碳，丙烷/丁烷或二甲醚。压缩空气也可被有利地使用。不过，空气还可用于无压的计量装置中，诸如泵喷雾剂。溶液剂和乳剂可包含常规的载体，如溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3‑丁基乙二醇，油，尤其棉籽油，花生油，麦胚油，橄榄油，蓖麻油和麻油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物；优选的增溶剂通常为2‑异丙基‑5‑甲基环己烷羰基‑D‑丙氨酸甲酯。混悬剂可包含常规的载体，如液体稀释剂，诸如水，乙醇或丙二醇，悬浮介质，诸如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝（Aluminium‑metahydroxid），膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。肥皂可包含常规的载体，如脂肪酸的碱金属盐，脂肪酸单酯的盐，脂肪酸蛋白水解产物，异硫代硫酸盐，羊毛脂，脂肪醇，植物油，植物提取物，甘油，糖，或这些物质的混合物。含表面活性剂的清洁产品可包含常规的载体，如脂肪族醇硫酸酯的盐，脂肪醇醚硫酸盐，磺基琥珀酸单酯，脂肪酸蛋白水解产物，异硫代硫酸盐，咪唑啉衍生物，甲基牛磺酸盐，肌氨酸盐，脂肪酸酰胺醚硫酸盐，烷基酰胺甜菜碱，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，脂肪酸二乙醇酰胺，植物和合成油，羊毛脂衍生物，乙氧基化甘油脂肪酸酯，或这些物质的混合物。面油和体油可包含常规的载体，如合成油，如脂肪酸酯，脂肪醇，硅油，天然油如植物油和油性植物提取物，石蜡油，羊毛脂油，或这些物质的混合物。

本发明优选的制剂形式尤其包括乳剂。O/W型乳剂为特别优选。 乳剂，W/O型乳剂和O/W型乳剂可以常规的方式获得。本发明的乳剂 是有利的，包含，例如，所述的脂肪、油、蜡及其它脂肪物质、以及 水或水相，例如含通常用于此类型制剂的溶剂或亲水性表面活性剂、 和乳化剂。

脂相可有利地选自下列物质：

‑矿物油，地蜡；

‑油，诸如癸酸或辛酸的甘油三酯，进一步的天然油，诸如蓖 麻油；

‑脂肪，蜡及其它天然和合成的脂肪物质，优选脂肪酸与低碳 醇（例如与异丙醇、丙二醇或甘油）的酯，或脂肪醇与低碳链烷酸或 与脂肪酸的酯；

‑硅油，如二甲聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷 及其混合物。

对本发明而言，乳剂、油凝胶或水分散体或脂分散体的油相有利 地选自饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30 个C原子的烷羧酸和饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链 长为3至30个C原子的醇，选自芳香羧酸和饱和和/或不饱和的、有 支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的醇的酯。此类型的酯 油因此可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯， 油酸异丙酯，硬脂酸正丁酯，月桂酸正己酯，油酸正癸酯，硬脂酸异 辛酯，硬脂酸异壬酯，异壬酸异壬酯，2‑乙基己基棕榈酸酯，2‑乙基 己基月桂酸酯，2‑十六烷基硬脂酸酯，2‑辛基十二烷基棕榈酸酯，油 酸油酯，芥酸油酯，二十二烯基油酸酯，二十二烯基芥酸酯以及合成、 半合成和天然的此类型酯的混合物，诸如希蒙得木油。此外，油相可 有利地选自有支链的和无支链的烃类和烃蜡，硅油，二烃基醚，选自 饱和或不饱和的、有支链的或无支链的醇、和脂肪酸甘油三酯，特别 是饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为8至24、尤其 是12‑18个C原子的烷羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可有利地选 自，例如，合成、半合成和天然的油，例如橄榄油，向日葵油，豆油， 花生油，菜子油，扁桃油，棕榈油，椰子油，棕榈仁油等类似物。为 了本发明的目的，任何需要的此类型的油和蜡组分的混合物都可有利 地使用。使用蜡（例如棕榈酸十六烷酯）作为油相的唯一脂成分也可 能是有利的。

本发明制剂的水相任选有利地包含低碳的醇、二醇或多元醇、以 及它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇，乙二醇单 乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚，二乙二醇单甲 基或单乙基醚和类似的产品，其它低碳醇，诸如乙醇，异丙醇，1,2‑ 丙二醇，甘油，和，尤其是一种或多种增稠剂，其可有利地选自二氧 化硅，硅酸铝，多糖或其衍生物，诸如透明质酸，黄原胶，羟丙基甲 基纤维素，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选选自所谓的卡波姆，例 如卡波姆品种980，981，1382，2984，5984，单独或结合。尤其，使 用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可以是另外的成分。

在优选的实施方案中，本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。亲 水性表面活性剂优选选自烷基糖苷，Acyllactylate，甜菜碱和椰子两 性乙酸盐（Cocoamphoacetate）。

可以使用的乳化剂是，例如，已知的W/O和O/W乳化剂。在本发 明优选的O/W型乳剂中使用其它常规的辅助乳化剂是有利的。

根据本发明选择的辅助乳化剂有利地为，例如，O/W乳化剂，主 要选自HLB值为11‑16的物质，非常特别有利地HLB值为14.5‑15.5， 只要O/W乳化剂含饱和的基团R和R'。如果O/W乳化剂含不饱和的基 团R和/或R'，或者如果存在异烷基衍生物，此种乳化剂优选的HLB 值也可较低或较高。

从乙氧基化硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇（十六/十八醇）中选择 脂肪醇是有利的。

此外从以下组中选择脂肪酸是有利的：

聚乙二醇(20)硬脂酸酯，聚乙二醇(21)硬脂酸酯，聚乙二醇(22) 硬脂酸酯，聚乙二醇(23)硬脂酸酯，聚乙二醇(24)硬脂酸酯，聚乙二 醇(25)硬脂酸酯，聚乙二醇(12)异硬脂酸酯，聚乙二醇(13)异硬脂酸 酯，聚乙二醇(14)异硬脂酸酯，聚乙二醇(15)异硬脂酸酯，聚乙二醇 (16)异硬脂酸酯，聚乙二醇(17)异硬脂酸酯，聚乙二醇(18)异硬脂酸 酯，聚乙二醇(19)异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)异硬脂酸酯，聚乙二醇 (21)异硬脂酸酯，聚乙二醇(22)异硬脂酸酯，聚乙二醇(23)异硬脂酸 酯，聚乙二醇(24)异硬脂酸酯，聚乙二醇(25)异硬脂酸酯，聚乙二醇 (12)油酸酯，聚乙二醇(13)油酸酯，聚乙二醇(14)油酸酯，聚乙二醇 (15)油酸酯，聚乙二醇(16)油酸酯，聚乙二醇(17)油酸酯，聚乙二醇 (18)油酸酯，聚乙二醇(19)油酸酯，聚乙二醇(20)油酸酯。

可有利地使用的乙氧基化烷基醚羧酸或其盐是聚乙二醇单十二醚 ‑11羧酸钠。可有利地使用的烷基醚硫酸盐是聚乙二醇单十二醚1‑4 硫酸钠。可有利地使用的乙氧基化胆固醇衍生物是聚乙二醇(30)胆甾 醇基醚。聚乙二醇(25)大豆甾醇也被证实是成功的。可有利地使用的 乙氧基化甘油三酯是聚乙二醇(60)月见草甘油酯。

此外选择下列聚乙二醇甘油脂肪酸酯是有利的：聚乙二醇(20)甘 油基月桂酸酯，聚乙二醇(21)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(22)甘油基 月桂酸酯，聚乙二醇(23)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(6)甘油基癸酸酯 /cprinat，聚乙二醇(20)甘油基油酸酯，聚乙二醇(20)甘油基异硬脂 酸酯，聚乙二醇(18)甘油基油酸酯(可可酸酯。

同样优选选择下列的脱水山梨醇酯：聚乙二醇(20)脱水山梨醇单 月桂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水 山梨醇单异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯和聚乙二 醇(20)脱水山梨醇单油酸酯。

下列可作为任选的W/O乳化剂使用，但根据本发明仍然可能是有 利的：含8至30个碳原子的脂肪醇，饱和和/或不饱和的、有支链和/ 或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的酸的单甘油酯。 饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12 至18个C原子的烷羧酸的双甘油酯，饱和和/或不饱和的、有支链和/ 或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的醇的单甘油醚， 饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12 至18个C原子的醇的双甘油醚，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无 支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的丙二醇酯， 以及饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其 是12至18个C原子的烷羧酸的脱水山梨醇酯。

特别有利的W/O乳化剂是单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯， 单肉豆蔻酸甘油酯，甘油基单油酸酯，二甘油基单硬脂酸酯，二甘油 基单异硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇单异硬脂酸酯，丙二醇 单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单异硬脂酸酯，脱水山梨 糖醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单辛酸酯，脱水山梨醇单异油酸酯，蔗 糖二硬脂酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，花生醇，山俞醇，异山俞醇，鲨油 醇，鲛肝醇，聚乙二醇(2)硬脂酰醚(Steareth‑2)，单月桂酸甘油酯， 单癸酸甘油酯，单辛酸甘油酯或PEG‑30二聚羟基硬脂酸酯。

制剂可包含通常用于此类制剂中的美容助剂，诸如增稠剂，软化 剂，湿润剂，表面活性剂，乳化剂，防腐剂，消泡剂，芳香剂，蜡， 羊毛脂，推进剂，染料和/或颜料（使组合物本身或皮肤着），及其 它通常用于化妆品中的成分。

所用的分散剂或增溶剂可以是油、蜡或其它脂肪物质，低碳一元 醇或低碳多元醇或它们的其混合物。特别优选的一元醇或多元醇包括 乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油和山梨醇。

本发明还涉及制备和任选的预制备本发明制剂的方法，包括下列 步骤：(a)将至少一种式（I）、片断式(IA)、(IB)、(IC)的化合物、 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物 （包括它们以各种比例的混合物）与至少一种其它活性化合物和至少 一种适于局部施用的载体和任选的生理学可接受的助剂和/或填料混 合，和任选地(b)显而易见的预制备式（I）化合物。本发明的制剂可 借助于本领域技术人员公知的技术来制备。混合可导致至少一种如上 所述的式（I）或其片断式的化合物在载体中溶解、乳化或分散。涉及 式（I）化合物及其制剂的发明及其实施方案的现有技术的教导是有效 的，如果适宜，可不受限制地应用于该制剂的制备和任选的预制备。

本发明还涉及式（I）化合物

其中

R1   表示A、Cyc、OH或Ar，

R2   表示Y、Cyc、OH或Ar，

Y    表示H或Alk，

A    表示具有5‑18个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中 彼此独立地，1‑3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两 个邻近的CH₂基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑或‑C≡C‑基团替代，

Alk  表示具有1‑12个C原子的无支链的或有支链的烷基，

Cyc  表示具有3‑8个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1‑3个 H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可 被‑O‑、‑N(Alk)‑或‑CH=CH‑基团取代，

Ar   表示具有5至14个C原子的单环、二环或三环芳基，其可以 是未取代的或被F、Alk或‑(CY₂)_p‑OY单取代、二取代或三取代，且

m、p,彼此独立地表示0、1或2，

条件是对于R2，如果m和n同时为0，则不包括Y和Ar，

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物。

本发明优选的实施方案涉及片断式(IC)的化合物

其中

R1   表示A、Cyc、OH或Ar，

R2   表示Y、Cyc、OH或Ar，

Y    表示H或Alk，

A    表示具有5‑8个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中彼 此独立地，1‑3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个 邻近的CH₂基团可被‑O‑、‑N(Alk)‑、‑CH=CH‑或‑C≡C‑基团替代，

Alk  表示具有1‑4个C原子的无支链的或有支链的烷基，

Cyc  表示具有3‑8个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1‑3个H 原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被 ‑O‑、‑N(Alk)‑或‑CH=CH‑基团取代，

Ar   表示具有5至14个C原子的单环、二环或三环芳基，其可以 是未取代的或被F、Alk或‑(CY₂)_p‑OY单取代、二取代或三取代，且

m、p,彼此独立地表示0、1,或2，

条件是对于R2，如果m为0，则不包括Y和Ar，

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物。

在本发明特别优选的实施方案中，制备片断式(IC)的化合物，其 中

R1   表示A、Cyc或Ar，

R2   表示Cyc，

Y    表示H或Alk，

A    表示具有5‑8个C原子的无支链的或有支链的烷基，其中彼 此独立地，1‑3个H原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个 邻近的CH₂基团可被‑CH=CH‑或‑C≡C‑基团替代，

Alk  表示具有1‑4个C原子的无支链的或有支链的烷基，

Cyc  表示具有3‑8个C原子的环烷基，其中彼此独立地，1‑3个H 原子可被F取代和/或，彼此独立地，一个或两个邻近的CH₂基团可被 或‑CH=CH‑基团取代，

Ar   表示具有5至14个C原子的单环、二环或三环芳基，其可以 是未取代的或被F或OY单取代或二取代，且

m    表示0、1或2，

和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂 合物，包括它们以各种比例的混合物。

此外本发明还涉及制备片断式(IC)的化合物和/或其盐、互变异构 体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）的方 法，包括以下步骤：

（a）将安息香加入式（II）的糠醛衍生物中

其中R1和m具有如上所述的含义，

得到片断式（IC）的化合物

其中R1，R2和m具有如上所述的含义，

和任选地

（b）将片断式（IC）的化合物的碱或酸转化为其盐之一。

式（I）和片断式（IC）的化合物特别适宜用于使皮肤增亮、抑制 酪氨酸酶、和/或皮肤素失调的预防、和/或进展控制。这类化 合物尤其可与自美黑物质组合以获得较均匀的肤，其中自美黑物质 根据显的颜料通过非酶美黑反应产生的原理。另外，涉及式（I）化 合物及其制剂的应用的发明及其实施方案的现有技术的教导是有效 的，如果适宜，可不受限制地应用于片断式（IC）的化合物。

本发明的另一实施方案涉及包含至少一种式（I）或片断式（IC） 的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或 溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）的药物。还有本发明的另 一实施方案为包含与药物耐受的助剂一起的、作为活性化合物的有效 量的至少一种式（IC）化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体 和/或立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）的药物组合物。对 于两种实施方案，片断式（IC）的化合物是优选的。

本文中的“药物（Arzneimittel）”、“药物（Medicament）” 和“药物组合物”或“药物制剂”为任何可用于至少暂时显示出整体 状况或患者机体个别局部状况（优选是由于皮肤素失调引起的）的 致病性改变的患者的预防、、进展控制或后处理的组合物。

为了增加本发明化合物的保护或作用，可加入药物耐受的辅 助剂。对本发明而言，任何促进、提高或改进本发明化合物作用的物 质都是“辅助剂”。已知的辅助剂是，例如，铝化合物，诸如氢氧化 铝或磷酸铝，皂甙，诸如QS21，胞壁酰二肽或胞壁酰三肽，蛋白质， 诸如γ‑干扰素或TNF、MF59、Phosphatdibylcholin、角鲨烯或多元 醇。此外，编码具有辅助效果的蛋白质的DNA可同时或在构成物 （Konstrukt）中应用。

将药物组合物引入细胞或机体中可根据本发明以任何方式进行， 其中该方式使酪氨酸酶能够接触到存在于组合物中的化合物且因此诱 导反应。本发明的药物组合物可口服、局部、经皮、经粘膜、经尿道、 在阴道、直肠、肺部、经肠道和/或不经肠道施用，优选局部或经皮施 用。所选择的施用类型依赖于适应症、要施用的剂量、个体特定的参 数等等。尤其，各种类型的施用能促进位置特异性，使副作用减 到最小并降低活性化合物的剂量。

根据期望的施用类型制备药物组合物的施用形式，其中施用以适 宜的剂量和以本身已知的方式使用常规的固体或液体载体和/或稀释 剂和常用的助剂进行。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的 赋形剂基本上可成为本发明的药物组合物的一部分，其中赋形剂材料 与活性化合物组合以制备单剂量，其量根据受的个体和施用的类 型而变化。药物耐受的添加剂包括盐、缓冲剂、填料、稳定剂、络合 剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、片剂包衣、香料、染料、防 腐剂、调节剂等类似物。此类型的赋形剂的实例为水，植物油，苯甲 醇，烷撑二醇，聚乙二醇，甘油三醋酸酯，明胶，碳水化合物，诸如 乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和凡士林。

药物制剂可以是片剂，膜片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末， 颗粒，糖浆，汁液，滴剂，溶液，分散液，混悬液，栓剂，乳剂，植 入物，乳膏，凝胶，软膏，糊剂，洗剂，浆液，油，喷雾，气雾剂， 粘附剂，膏药或绷带的形式。所制备的口服给药形式优选为片剂，膜 片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖浆，汁液，滴剂， 溶液剂，分散液或混悬剂（包括贮库形式）。此外，还应当考虑肠胃 外的剂型，诸如栓剂，混悬剂，乳剂，植入物或溶液剂，优选油溶液 或水溶液。至于局部施用，将药物活性化合物与至少一种药学上可接 受的载体（诸如微晶纤维素，和任选的其它助剂，诸如润湿剂）一起 以常规的方式进行配制，以得到可应用于皮肤的固体制剂（诸如霜剂， 凝胶剂，软膏，膏剂，粉料或乳剂），或得到可应用于皮肤的液体制 剂（诸如溶液剂，混悬剂，洗剂，浆液，油剂，喷雾剂或气雾剂）。 药物组合物优选为用于局部施用的形式。药物组合物还可为固体组合 物的形式，例如为冻干状态，然后可在临用前通过添加溶剂（诸如蒸 馏水）制备。本领域技术人员熟悉冻干制剂制备的基本原理。

制剂中活性化合物的浓度可为0.01至100重量％。药物组合物包 含与药物耐受的助剂一起的作为活性化合物的、有效量的该化合物是 关键。术语“有效量”或“有效剂量”在本文中可交换使用，表示对 细胞、组织、器官或哺乳动物的疾病或病理变化具有预防或相关 性作用的药物活性化合物的量。“预防作用”能预防疾病的发作，还 包括增强正常的生理机能。如果个体有上述疾病发作的倾向，诸如家 族史，基因缺陷或最近幸存的疾病，预防是可取的。“相关性作 用”导致部分或完全免于一种、一种以上或所有病症，或导致一种、 一种以上或所有与疾病或病理转变为正常状态有关或与疾病或病理转 变为正常状态有因果关系的生理或生化参数部分或完全复原。如果化 合物以一定的时间间隔施用，例如完全为了消除疾病的症状，进展控 制也被看作是一种。施用本发明的化合物的各剂量或剂量范围要 足够大以获得期望的诱导生物学或药物响应的预防或作用。通常， 剂量将随患者的年龄、体质和性别而变化，并要考虑疾病的严重性。 不言而喻，还有，施用的特定剂量、频率和持续时间，依赖许多因素， 诸如化合物的靶向和结合能力、受的个体的饮食习惯、施用的类 型、排泄率以及与其它药的组合。可根据原发病以及任何并发症的发 生对个体剂量进行调整。精确剂量可由本领域技术人员采用已知的手 段和方法来确定。

在本发明的实施方案中，化合物以每剂量单位0.01mg至1g、优 选1至700mg、特别优选5至100mg的剂量施用。日剂量尤其在0.02 和100mg/公斤体重之间。

为了支持药物的作用，在本发明的实施方案中，药物组合物还可 包含一种或多种其它活性化合物，其中同时或依次施用是可想象到的。 本发明的药物组合物的效果可能，例如，在于通过抑制作为预期 的副作用的酪氨酸酶而具有较好作用的皮肤增亮剂，或在于这类药物 的副作用的数量通过剂量的减少而降低。涉及式（I）化合物与其它活 性化合物的组合以及此类型制剂的发明及其实施方案的现有技术的教 导是有效的，如果适宜，可不受限制地应用于含片断式（IC）的化合 物的组合制剂及其制剂。

本发明还可以包含本发明化合物的药盒的方式实施。药盒由以下 分开的包装组成：（a）有效量的片断式（IC）的化合物和/或其生理 学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体（包括它们以各种比例的 混合物，和（b）有效量的其它活性化合物。药盒包含适宜的容器，诸 如盒子或纸盒，单独的瓶，包或安瓿。药盒可，例如，包含分开的安 瓿，每个安瓿装有溶解或冻干形式的有效量的片断式（IC）的化合物 和/或其可药用的盐、互变异构体和/或立体异构体（包括它们以各种 比例的混合物）、和有效量的其它药物活性化合物。本发明的药盒还 可装有含书面说明或针对书面说明指导用户的物品，其解释本发明化 合物的处理。

此外本发明还教导一种皮肤素失调的预防、和/或进展控制 的方法，其中将有效量的至少一种式（I）、片断式（IA）、（IB）、 （IC）的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异 构体（包括它们以各种比例的混合物）施用于受的对象。本发明 意义上优选的受试者为人或动物，特别优选人。本领域技术人员已知 他能施用上述本发明的化合物，当然其也可以药物组合物的形式、以 多种剂量应用于机体，尤其是人患者。施用的有效量和类型可由本领 域技术人员通过常规试验来确定。本发明及其实施方案的现有技术的 教导是有效的，如果适宜，可不受限制地应用于方法中。

作为本文中描述的本发明的一部分，第一次提供新的式（I）的 2,2'‑联糠醛衍生物。本发明的化合物亲和地和/或有选择地靶向酪氨 酸酶。式（I）、其片断式的化合物及其衍生物以高特异性和稳定性、 低制备成本和容易处理为特征。这些性质构成可重现作用方式的基础， 包括没有交叉反应性、以及与相应的靶标结构的可靠和安全的相互作 用。本发明还包括本发明的式（I）的2,2'‑联糠醛衍生物用于抑制、 调控和/或调节酪氨酸酶的信号级联的用途，因而提供用于研究和/或 诊断的新工具。

包含所述化合物的药物组合物以及这类化合物用于酪氨酸酶 促进的紊乱的用途是一种实现人和动物症状直接和立即缓和的非常有 前景的方法。这对于素失调的有效，无论是单一还是与其 它皮肤增亮组合，都是特别有利的。皮肤素沉着的控制同样现 代化妆品的主题。是否更喜欢很苍白的外观或者不如说美黑的外观关 键依赖文化因素。起皮肤增亮作用的产品在亚洲文化区是，例如，特 别令人感兴趣，其中苍白的肤与社会地位和金融财富的上升联系在 一起。

由于强的和选择性的抑制酪氨酸酶，其通过黑素的合成调节肤 ，本发明的式（I）化合物可以相当低的浓度施用，同时与先有技术 中有效性较差的皮肤增亮物质相比它们达到相似的乃至更优的生物学 效力。在它们作为皮肤增亮活性化合物的作用方面，它们有利地显示 出高的和持久的活性。应用还伴有降低的副作用或没有医疗副作用， 尤其是在没有出现皮肤刺激时。本发明的活性化合物不仅以改善的效 力为特征，而且以使用安全和配制性能良好为特征。因此，可将它们 容易掺入制剂中并在制剂中具有增强的稳定性。

即使没有进一步的说明，可以设想本领域技术人员将能在最宽的 范围内利用上述描述。所有所述的和其它组成部分或组分都是本领域 技术人员所熟知的，并可在常规试验中体验本发明教导的特定的实施 方案。因此说明书中引用的所有文件意在全文引入本发明的公开内容 中作为参考。

优选的实施方案和实施例应当仅仅被看作是描述性的公开，无论 如何其绝对不是限制性的。因此不言而喻的是，本发明不局限于本文 中描述的特定的化合物、药物组合物、用途、方法和过程，因为这些 东西可以变化。此外不言而喻的是，本文中所使用的术语仅仅起描写 特定的实施方案的目的，而不是旨在限制本发明的保护范围。如本文 说明书中所使用的，包括所附的权利要求书，单数形式的词形，诸如 “一种”或“该”，包括复数形式的同等物，只要上下文没有具体地 另有所指。例如，“一种化合物”包括单一化合物或多个化合物，因 而可以相同或不同，或“一种方法”包括本领域技术人员已知的等效 的步骤和过程。

本发明在下文根据特定实施方案的非限制性的实施例进行较详细 的解释。实施例应当尤其理解为不局限于具体举例说明的特征组合， 而是示例性的特征能依次自由组合或单独使用，只要能实现本发明的 目的。实施例的制剂中个别成分的重量百分比明确地属于说明书的公 开内容，因此可以作为特征使用。

实施例1：2,2'‑联糠醛的合成

本发明化合物的合成由相应地未取代的或取代的糠醛衍生物通过 安息香缩合进行是可能的。此反应已在化学文献中广泛描述。在具体 的情况下，合成可，例如，按DE‑A‑19704273中的描述进行：

实施例2：酪氨酸酶测定

式（I）化合物作为皮肤增亮剂的作用通过其抑制酶酪氨酸酶因而 抑制黑素合成的能力进行试验。使用源自真菌的酪氨酸酶和L‑DOPA 作为底物评价式（I）或其片断式化合物抗酪氨酸酶的抑制作用。将该 化合物和左旋多巴（L‑Dopa）在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中于25℃预 温育10分钟，随后加入源自真菌的酪氨酸酶（16U）（Fluka）。相对 阴性对照（不含活性化合物）于470nm下测量样品的光密度。将曲酸 作为酪氨酸酶参比剂即阳性对照进行同样的试验。

实施例3：B16V小鼠黑素瘤细胞试验：

将B16V小鼠黑素瘤细胞（制造商：DSMZ；产品编号：ACC370）转 移到RPMI培养基（Invitrogen，产品编号：31870）中，向其中另外 加入10％的FBS（胎牛血清；Invitrogen，产品编号：10499044）、 2mM L‑谷氨酰胺（Invitrogen，产品编号：25030）和1mM丙酮酸钠 （Invitrogen，产品编号：11360），并在37℃和5％CO₂下温育72h。 去除培养基，并将细胞用10ml的DPBS（杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水； Invitrogen，产品编号：14190）洗涤一次，随后吸除培养基。将1ml 的HyQtase细胞剥离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到 细胞中。将瓶摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞剥离溶液。 然后将细胞在孵卵器中在37℃和5％CO₂下温育5min。细胞用改进的 RPMI培养基收纳（参见上面），并测定细胞计数。为此目的，将细胞 用锥虫蓝（Trypan Blue）染并在Neubauer计数室中计数。随后再 次将细胞以每孔80,000细胞的确定的细胞计数（6孔清洁盘，TCT， PS（Nunc））播种在改进的RPMI培养基中（参见上面）。

将细胞在37℃和5％CO₂下温育24h，然后除去培养基。随后加入 1980μl的物质稀释液。对于此物质稀释液，将2,2'‑联糠醛溶解于 DMSO中，随后通过无菌过滤器（0.2μm，Millipore，产品编号 SLLG013SL）过滤。然后将该溶液用改进的RPMI培养基（参见上面， 但在该例中FBS含量仅为5％）稀释，使得2,2'‑联糠醛稀释液的终浓 度为0.1mM或0.05mM。然后加入20μl的α‑MSH溶液（α‑黑素 细胞刺激素，DMSO，Sigma，产品编号：D2650），使得孔中的α‑MSH 浓度为10^‑8M。随后将盘在37℃和5％CO₂下温育24h。再重复此部分描 述的过程共两次。

在最后的温育期之后，吸除培养基，并将细胞用1000μl的DPBS （Invitrogen，产品编号：14190）洗涤。再次吸除培养基。将250μl 的HyQtase细胞剥离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到 细胞中。将6‑孔盘摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞剥离 溶液。然后将细胞在保温箱中在37℃和5％CO₂下温育5min。将细胞 用1.5ml的DPBS（Invitrogen，产品编号：14190）吸收并转移到杯 子（SARSTEDT，Ref.72.692.005）中。随后测定细胞计数。为此目的， 将细胞用锥虫蓝（Trypan Blue）染并在Neubauer计数室中计数。 将细胞在3500g下离心1min。对得到的丸粒拍照，随后将上层清液通 过抽吸除去。将丸粒于80℃溶解于1ml的1N NaOH中1小时，然后冷 却至室温。随后四次将每杯200μl（四重测定）吸入到96孔盘（VWR， 产品编号：4100636981）中，并在405nm的波长下测定吸收（Safire， Tecan）。黑素的含量可以这种方式利用定标线（calibration line） 进行测定。

表1：各种活性化合物的皮肤增亮作用比较。

活性化合物 黑素相对含量％

DMSO（溶剂空白试验值） 100

DMSO+α‑MSH 235

曲酸（1mM）+α‑MSH 96

2,2'‑联糠醛（0.1mM）+α‑MSH 63.1

2,2'‑联糠醛（0.05mM）+α‑MSH 88.0

与现有技术中已知的皮肤增亮物相比显著的改进可得到证实，因 为以相当低的浓度达到效果（表1）。

实施例4：用人原代细胞进行黑素生成测定

将一安瓿的标准人表皮黑素细胞（NHEM，Promocell）解冻并 根据其复制品数分入其它瓶中。2至3周之后，将750,000至一百万 个细胞转移到含5ml的全培养基（Vollmedium）的T25瓶中。24小时 之后，除去培养基并以相应的物质稀释液或对照品代替。各种试验物 质在细胞上温育的总持续时间是10天。在这10天期间，物质稀释液 或对照品每2‑3天进行置换。10天之后，收获黑素细胞。将500μl 的胰蛋白酶/EDTA加入到细胞中并立即通过抽吸再次除去。随后将细 胞收纳到培养基中、计数并离心。除去上清液，丸粒用DPBS洗涤并再 次离心。拍下此丸粒的照片。然后将丸粒吸收到1ml的NaOH（1M）中 并在振动器中于80℃温育一小时。将该溶液冷却至室温，吸入到96 孔盘（4x200μl）中，并于405nm测量吸收。随后将所测得值以相 对对照品的百分率进行绘图。

表2：各种活性化合物的皮肤增亮作用比较。

活性化合物 黑素相对含量％

DMSO 100

2,2'‑联糠醛 72.9

与现有技术中已知的皮肤增亮物相比显著的改进可得到证实，因 为以相当低的浓度达到效果（表2）。

实施例5：制剂

包含实施例1化合物的美容制剂的处方通过举例说明在下文中标明（表3‑5）。此外，标明了市售化合物的INCI名称。UV‑Pearl,OMC代表以INCI名称命名的制剂：水（对于EU：Aqua），乙基己基甲氧基肉桂酸酯，Silica，PVP，氯酚甘油醚，BHT；此制剂以Merck KGaA，Darmstadt产的名称UV Pearl^TM OMC市售。表中的另一种UV‑Pearl各具有类似的组成，其中OMC已用所标明的UV滤除剂代替。

表3：W/O型乳剂（数值的单位为重量％）

  1‑1 1‑2 1‑3 1‑4 1‑5 1‑6 1‑7 1‑8 1‑9

二氧化钛   2 5            

2,2'‑联糠醛 0.1 0.01 0.001 0.2 0.25 0.3 0.4 0.5 1.0

氧化锌               5 2

UV‑Pearl,OMC 30 15 15 15 15 15 15 15 15

聚甘油基‑3‑二聚合油 3 3 3 3 3 3 3 3 3

白蜂蜡 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3

氢化蓖麻油 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2

液体石蜡 7 7 7 7 7 7 7 7 7

辛酸/癸酸甘油三酯 7 7 7 7 7 7 7 7 7

月桂酸己酯 4 4 4 4 4 4 4 4 4

PVP/二十碳烯共聚物 2 2 2 2 2 2 2 2 2

丙二醇 4 4 4 4 4 4 4 4 4

硫酸镁 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6

生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

醋酸生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

环甲硅油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

对羟苯甲酸丙酯 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05

对羟基苯甲酸甲酯 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15

水 至100 至100 至100 至100 至100 至100 至100 至100 至100

表3（续）

表4：O/W型乳剂（数值的单位为重量％）

表4（续）

表5：凝胶剂（数值的单位为重量％）