N-芳基吗啉酮的制备方法

N-芳基吗啉酮的制备方法

本发明涉及式I化合物及其盐的制备方法

其中

X代表

R¹代表NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、COR³、SO₂R⁴、SO₂N(R³)₂、 CF₃、F或Cl，

R²代表H、Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、 NR³COA、NR³CON(R³)₂、NR³COOR³、NR³SO₂A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar、 -[C(R⁵)₂]_n-Het、-[C(R⁵)₂]_n-环烷基、COR³、SO₂N(R³)₂或SO₂R⁴，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁴代表A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁵代表H或A′，

Ar代表苯基，其为未取代的，或被以下取代基单-、二-或三取 代：Hal、A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、 NR⁵SO₂A、COR⁵、SO₂N(R⁵)₂或S(O)_nA，

Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不 饱和或芳香杂环，其为未取代的，或被以下取代基单-或二取代：Hal、 A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、NR⁵SO₂A、 COR⁵、SO₂N(R⁵)₂、S(O)_nA和/或羰基氧(＝O)，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

A代表具有1-12个C原子的无支链、支链或环状烷基，其中一 个或两个CH₂基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换，和/ 或另外1-7个H原子可被F置换，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1、2、3或4，

其特征为

a)式II化合物

    X-NH₂        II

其中X的含义同前，

与5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯(dioxin)反应

得到式III化合物

其中X的含义同前，

b)然后式III化合物经环化生成式I化合物，

并且

c)通过将式I的碱或酸转化成其一种盐，任选将b)中的后者转 化成其盐。

本发明的目的是发现因子Xa抑制剂前体的新型改进制备方法。

与现有技术的已知方法相比较，本发明所提供的方法更简洁、 更有效。

因子Xa抑制剂可用来对抗、预防血栓栓塞疾病，如血栓形成、 心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭 窄和间歇性跛行。

因子Xa是血凝固这个复杂过程中的蛋白酶之一。因子Xa催化 凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原分裂成血纤蛋白单 体，其交联是促成血栓形成的基本原因。凝血酶的激活会导致引发 血栓栓塞疾病。然而，抑制了凝血酶就可抑制血栓形成过程中的血 纤蛋白的形成。

凝血酶的抑制是可测量的，例如采用G.F.Cousin等 “Circulation”1996，94，1705-1712中地方法。

抑制了因子Xa就可阻止凝血酶的形成。

因子Xa的抑制、抗凝剂测定值和抗血栓形成的活性可通过常 规的体外或体内方法测得。适当的方法如J.Hauptmann等“Thrombosis and Haemostasis”1990，63，220-223所述。

因子Xa的抑制是可测量的，例如采用T.Hara等“Thromb. Haemostas”1994，71，314-319的方法。

凝血因子VIIa与组织因子结合后，就引发外部凝血级联反应， 并激活因子X，形成因子Xa。抑制了因子VIIa从而阻止因子Xa的 形成，继而阻止凝血酶的形成。

因子VIIa的抑制、抗凝剂测定值和抗血栓形成的活性可通过常 规的体外或体内方法测得。因子VIIa抑制的常规测定值方法如 H.F.Ronning等“Thrombosis Research”1996，84，73-81所述。

凝血因子IXa产生于内部凝血级联反应，同样激活因子X，形 成因子Xa。因此，抑制了因子IXa就可以另外一种方式阻止因子Xa 的形成。

因子IXa的抑制、抗凝剂测定值和抗血栓形成的活性可通过常 规的体外或体内方法测得。适当的方法如J.Chang等“Journal of Biological Chemistry”1998，273，12089-12094所述。

T.Taniguchi和N.R.Lemoine在“Biomed.Health Res.”(2000)， 41(Molecular pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了 组织因子TF/因子VIIa与各型癌症发展之间的相关性。下列出版物 描述了各型肿瘤TF-VII抗肿瘤作用和因子Xa抑制剂：

K.M.Donnelly等“Thromb.Haemost.”1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等“Clin.Invest.”104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等“Clin.Invest.”101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等“Thromb.Haemost.”1999；82：88-92。

WO 02/057236描述了其他方法及吗啉酮前体。

如下制备2-(2-氯乙氧基)乙酰胺的方法已有文献记载：

如US 3074939、BE776767及DE1922613中已描述了该方法。

如G.May、D.Peteri、Arzneim.-Forsch.(Drug Res.)23，718(1973) 中已描述了该方法。

如DE2150075中已描述了该方法。

然而，这些方法都存在弊端。因此，需要许多反应步骤或起始 原料很贵。

M.J.Astle、J.D.Welks、J.Org.Chem.26，4325(1961)公开了如 下反应：

                 R＝烷基、苯基

我们惊奇的发现，只要芳胺的pK_a值低于或等于3，其也与5- 氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯(2-chlorodioxene)发生反应，生成2-(2- 氯乙氧基)乙酰胺。

鉴于M.J.Astle、J.D.Welks、J.Org.Chem.26，4325(1961)， 该反应是难以预料的，因为胺，如氨、苄胺、8-氨基-喹啉或4-甲氧 基苯胺不发生反应或反应不充分。

pK_a值的比较：

苄胺                       9.5

氨                         9.24

8-氨基-喹啉                0.7(NH2基团)和4.0(喹啉氮)。

碱性喹啉氮阻止反应。

4-甲氧基苯胺                  5.4

4-硝基苯胺                    1.0

4-氰基苯胺                    1.7

3-硝基苯胺                    2.5

2-甲基-4-硝基苯胺             1.04

4-氨基苯甲酸甲酯              1.5

4-氨基二苯甲酮                2.2

2-硝基苯胺                    -0.23

在该反应中，加入例如布朗斯台得酸(Bronsted acid)有利于反 应，诸如盐酸、或路易斯酸，或加入文献(R.K.Summerbell，H.E. Lunk，J.Am.Chem.Soc.79，P.4802，1957)中所提到的化合物2，2- 二氯二氧杂环己一烯(2，2-dichlorodioxene)，其容易分解为氯化氢和5- 氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯。反应可在许多溶剂中进行，例如， 甲苯、乙腈、二氧六环，也可在固质中(in mass)进行，即，不加溶 剂。典型反应温度为0-150℃，通常为约80℃，例如在70至90℃之 间。

该方法的优点在于5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯或2，2-二 氯二氧六环容易制得。

例如M.Lyoda等“Heterocycles”，54，P.833，2001中已描述 了2，3-二氯二氧六环的制备。氯化氢的热消除在US 2756240中已有 描述。这些方法制得的5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯都含有一 定比例的2，2-二氯二氧六环杂质(典型的为5％至50％)。

N.V.Kuznetsov，I.I.Krasavtsev，Sov.Prog.Chem.(Engl. Transl.)44，P.77，1987描述了采用氢氧化钠由2，3-二氯二氧六环制 备5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯的方法。

氯乙氧基乙酰胺发生环化生成吗啉酮，迄今为止，已有如下两 个出版物有所描述：DE922613和L.Fumagalli等“Pharmazie”30， 78(1975)。

两例都涉及三碘苯甲酸和三碘苯基链烷酸衍生物。

然而，该方法只适用于水溶性反应物，正如上述文献所述，其 中R总含有一个游离羧基。

我们发现采用弱碱如碳酸铯或碳酸钾，在合适的溶剂如乙腈中， 氯乙氧基乙酰胺可优选被环化生成吗啉酮。

上文及下文，A代表烷基，是具有1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个C原子的无支链(直链)或支链结构。A优选代表甲基，还 可代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此 外，还可代表戊基、1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基- 丙基，1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、 2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还可优选代表如三 氟甲基。

A非常特别优选代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基， 优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基或三氟甲基。

A′优选代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 己基或三氟甲基。

环烷基具有3-7个C原子，优选代表环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。

Hal优选代表F、Cl、Br或I。

R¹优选代表NO₂、CN、COOH、COOR³、COR³或^Cl。

R²优选代表H、Hal或A。

R³优选代表H、A′或-[C(R⁵)₂]_n-Ar。

R⁴优选代表A。

Ar代表如苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、 间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基-苯基， 邻、间或对氢氧基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯 基，邻、间或对(N-甲氨基)苯基，邻、间或对(N-甲基-氨基羰基)苯 基，邻、间或对乙酰胺基苯基，邻、间或对甲氧基-苯基，邻、间或 对乙氧基苯基，邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对(N，N-二甲氨 基)苯基，邻、间或对(N，N-二甲氨羰基)苯基，邻、间或对(N-乙基氨 基)苯基，邻、间或对(N，N-二乙基氨基)-苯基，邻、间或对氟苯基， 邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对(甲基亚磺酰氨 基)苯基，邻、间或对(甲基-磺酰基)苯基，还优选代表2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯 苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝 基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-， 2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝 基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨苯基，2，3-二氨基苯 基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基 苯基，2-氢氧基-3，5-二氯苯基，对碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4- 氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯 基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基， 3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar优选代表如苯基，其为未取代的，或被以下取代基单-、二- 或三取代：Hal、A、OR⁵、SO₂A、COOR⁵或CN。Ar特别优选代表 如苯基，其为未取代的，或被以下取代基单-或二取代：Hal、A、OA、 SO₂A、SO₂NH₂、COOR⁵或CN。例如苯基，2-甲基磺酰基苯基，2- 氨基磺酰基苯基，2-、3-或4-氯苯基，4-甲基苯基，4-溴苯基，3-氟- 4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-甲氧基苯基， 3-氰基苯基或4-乙氧羰基-苯基。

Ar非常特别优选代表未取代的苯基。

Het为未取代的，或被以下取代基单或二取代：Hal、A、OR⁵、 N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、NR⁵SO₂A、COR⁵、 SO₂N(R⁵)₂、S(O)_nA和/或羰基氧(＝O)取代的基团，并代表如2-或3- 呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基， 1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-、 4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5- 或6-嘧啶基，还优选代表1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、 -3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3- 或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻 二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或 7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、 5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、 6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、 6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基， 3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基， 5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优 选代表1，3-苯并间二氧杂环戊烷-5-基、1，4-苯并二氧六环-6-基、2，1，3- 苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基团也可部分或全部氢化。Het也可代表如2，3-二氢-2-、- 3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3- 呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、 -3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2- 或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4- 或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4- 吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3- 或4-基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二 氧六环基，1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基， 六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、 4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H- 苯并-1，4-噁嗪基，还更优选2，3-亚甲基二羟苯基，3，4-亚甲基二羟苯 基，2，3-亚乙基二羟苯基，3，4-亚乙基二羟苯基，3，4-(二氟亚甲基二 羟基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二羟基)- 苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂氮杂-6-或-7-基，还优选2，3-二 氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。

n优选代表0或1。

m优选代表0、1或2。

本发明优选涉及权利要求1的式I化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂、CN、COOR³、COR³或Cl，

R²代表H、Hal或A。

还优选权利要求1或2的式I化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、COR³、SO₂R⁴、SO₂N(R³)₂、 CF₃、F或Cl，

R²代表H、Hal或A，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het。

还优选权利要求1的式I化合物的制备方法，其中Ar代表苯基。

还优选式I化合物的制备方法，其中R⁴代表A。

还优选式I化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、COR³、CF₃、F或Cl，

R²代表H、Hal或A′，

R³代表H、A′或-[C(R⁵)₂]_n-Ar，

Ar代表苯基，

R⁵代表H或A′，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2。

非常特别优选权利要求1的化合物的制备方法，所述化合物选 自

1)4-(4-硝基苯基)-3-氧代吗啉，

2)4-(3-硝基苯基)-3-氧代吗啉，

3)4-(2-硝基苯基)-3-氧代吗啉，

4)2-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-氧代吗啉，

5)4-(4-甲氧基羰基苯基)-3-氧代吗啉，

6)4-(4-苯甲酰基苯基)-氧代吗啉。

还优选权利要求1-6中一项或多项的式I化合物的制备方法， 其中式II胺的pK_a值≤3。

式I化合物可优选采用如下方法制得，在步骤a)中，将式II化 合物与5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯反应，生成式III化合物。

反应通常在惰性溶剂中进行，但也可在无溶剂的固质中进行。

在该反应中，加入例如布朗斯台得酸有利于反应，像盐酸、或 路易斯酸，或加入文献(R.K.Summerbell，H.E.Lunk，J.Am.Chem. Soc.79，P.4802，1957)中所提到的化合物2，2-二氯二氧杂环己一烯， 其易分解为氯化氢和5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯。

根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，优选在1至10 小时，反应温度在0℃至150℃之间，通常在20℃至130℃之间，优 选在60℃至110℃之间，最优选在70℃至90℃之间。

合适的惰性溶剂如水；烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲 苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲 烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚 类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚， 如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇 二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、 二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜，如二 甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如 硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。特 别优选乙腈。

在第二步b)中，式III化合物经环化，得到式I化合物。

反应通常在惰性溶剂中进行，优选有碱金属或碱土金属氢氧化 物、碳酸盐或碳酸氢盐。最优选弱碱，如碳酸铯或碳酸钾。

根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，优选在1至20 小时，反应温度在0℃至150℃之间，通常在0℃至90℃之间，优选 在10℃至70℃之间，更优选在20℃至50℃之间。

合适的惰性溶剂有如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯； 氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷； 醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类， 如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙 二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲 醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲 基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜，如二甲亚 砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基 甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。特别优 选乙腈。

步骤a)与b)也可作为一锅法反应进行。当胺与5-氯-2，3-二氢-1，4- 二氧杂环己二烯反应完全后，溶液温度降低。此时，加入过量的碱 金属碳酸盐(典型为1.5至4当量)，搅拌反应混合物直至转化完全。

用酸可使得式I的碱转化为相关的酸加成盐，如等量的碱与酸 在惰性溶剂如乙醇中反应，然后进行蒸发。适合该反应的酸特别是 生成生理学上可接受盐类的酸。因此，可用无机酸，如硫酸、硝酸、 氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还有有机酸， 尤其脂肪酸、脂环酸、芳烷酸(araliphatic acid)、芳香族或杂环单或 多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三甲基醋酸、二乙 基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石 酸、苹果酸、枸橼酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或 乙磺酸、乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺 酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。生理学上不可接受的盐类，如 盐，可用来分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，式I化合物可用碱转化为相应的金属盐，尤其为碱 金属盐或碱土金属盐，或相应的铵盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠或碳酸钾)。

亦可能采用生理学上可接受的有机碱，如乙醇胺。

本发明还涉及式III的中间体化合物及其盐

其中

X代表

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、 NR³COA、NR³CON(R³)₂、NR³COOR³、NR³SO₂A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar、 -[C(R⁵)₂]_n-Het、-[C(R⁵)₂]_n-环烷基、COR³、SO₂N(R³)₂或SO₂R⁴，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁴代表A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁵代表H或A′，

Ar代表苯基，其为未取代的，或被以下取代基单-、二-或三取 代：Hal、A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、 NR⁵SO₂A、COR⁵、SO₂-N(R⁵)₂或S(O)_nA，

Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不 饱和或芳香杂环，其为未取代的，或被以下取代基单-或二取代：Hal、 A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、NR⁵SO₂A、 COR⁵、SO₂N(R⁵)₂、S(O)_nA和/或羰基氧(＝O)，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

A代表具有1-12个C原子的无支链、支链或环状烷基，其中一 个或两个CH₂基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换，和/ 或另外1-7个H原子可被F置换，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1、2、3或4。

中间体化合物对于式I化合物的制备很重要。

相应基团的优选含义如上所述，除非另有说明。

本发明还涉及权利要求15的中间体化合物及其盐，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A。

还优选权利要求15的中间体化合物及其盐，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het。

还优选权利要求15、16或17的中间体化合物及其盐，其中

Ar代表苯基。

还优选权利要求15-18中一项或多项的中间体化合物及其盐， 其中

R⁴代表A。

尤其优选权利要求15-19中一项或多项的中间体化合物及其 盐，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A′，

R³代表H、A′或-[C(R⁵)₂]_n-Ar，

Ar代表苯基，

R⁵代表H或A′，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1或2。

尤其优选权利要求20的中间体化合物及其盐，其中

R¹代表NO₂，

R²代表H、Hal或A′，

R³代表H、A′或-[C(R⁵)₂]_n-Ar，

Ar代表苯基，

R⁵代表H或A′，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1或2。

本发明还涉及式III的中间体化合物及其盐的制备方法

其中

X代表

R¹代表NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、COR³、SO₂R⁴、SO₂N(R³)₂、 CF₃、F或Cl，

R²代表H、Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、 NR³COA、NR³CON(R³)₂、NR³COOR³、NR³SO₂A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar、 -[C(R⁵)₂]_n-Het、-[C(R⁵)₂]_n-环烷基、COR³、SO₂N(R³)₂或SO₂R⁴，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁴代表A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁵代表H或A′，

Ar代表苯基，其为未取代的，或被以下取代基单-、二-或三取 代：Hal、A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、 NR⁵SO₂A、COR⁵、SO₂N(R⁵)₂或S(O)_nA，

Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不 饱和或芳香杂环，其为未取代的，或被以下取代基单-或二取代：Hal、 A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、NR⁵SO₂A、 COR⁵、SO₂N(R⁵)₂、S(O)_nA和/或羰基氧(＝O)，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

A代表具有1-12个C原子的无支链、支链或环状烷基，其中一 个或两个CH₂基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换，和/ 或另外1-7个H原子可被F置换，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1、2、3或4，

其特征为

a)式II化合物

    X-NH₂        II

其中X的含义同前，

与5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯反应

并且

式III化合物被任选转化为其盐类。

该方法的反应条件，尤其优选的与前所述的式I化合物的制备 条件相同。

相应基团的优选含义如上所述，除非另有说明。

优选权利要求22的式III的中间体化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、 NR³COA、NR³CON(R³)₂、NR³COOR³、NR³SO₂A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar、 -[C(R⁵)₂]_n-Het、-[C(R⁵)₂]_n-环烷基、COR³、SO₂N(R³)₂或SO₂R⁴，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁴代表A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het，

R⁵代表H或A′，

Ar代表苯基，其为末取代的，或被以下取代基单-、二-或三取 代：Hal、A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、 NR⁵SO₂A、COR⁵、SO₂N(R⁵)₂或S(O)_nA，

Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不 饱和或芳香杂环，其为未取代的，或被以下取代基单-或二取代：Hal、 A、OR⁵、N(R⁵)₂、NO₂、CN、COOR⁵、CON(R⁵)₂、NR⁵COA、NR⁵SO₂A、 COR⁵、SO₂N(R⁵)₂、S(O)_nA和/或羰基氧(＝O)，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

A代表具有1-12个C原子的无支链、支链或环状烷基，其中一 个或两个CH₂基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换，和/ 或另外1-7个H原子可被F置换，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1、2、3或4。

还优选权利要求23的式III的中间体化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A。

还优选权利要求23的式III的中间体化合物的制备方法，其中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A，

R³代表H、A、-[C(R⁵)₂]_n-Ar或-[C(R⁵)₂]_n-Het。

还优选权利要求23的式III的中间体化合物的制备方法，其中

Ar代表苯基。

还优选权利要求23的式III的中间体化合物的制备方法，其中

R⁴代表A。

尤其优选权利要求23的式III的中间体化合物的制备方法，其 中

R¹代表NO₂或CN，

R²代表H、Hal或A′，

R³代表H、A′或-[C(R⁵)₂]_n-Ar，

Ar代表苯基，

R⁵代表H或A′，

A′代表具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1或2，

m代表0、1或2。

上文和下文，所有的温度都指的是℃。

质谱法(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺；

ESI(电子喷雾电离)(M+H)⁺；

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

实施例1

4-(4-硝基苯基)-3-氧代吗啉

制备方法与如下方案类似：

1.1无溶剂：

将1.53克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六 环(摩尔比率为1∶1)的混合物加入1.00克(7.24mmol)的4-硝基苯胺 中，边搅拌边将混合物加热至80℃。1小时内形成一种褐固体， 再变为液体，随后12小时内结晶。粗制产物从乙醇加水重结晶，得 到1.80克淡黄晶体2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(“A1”)， 熔点为

101-102℃.¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝3.82(m；4H)，4.23(s；2H)，7.91 (d，J＝9Hz，2H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，10.34(s，1H).

1.2在乙腈中：

将310毫克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六 环(摩尔比率为1∶1)的混合物加入276毫克(2.00mmol)4-硝基苯胺的 2毫升乙腈溶液中，搅拌下于80℃加热溶液18小时。蒸发反应混合 物，残余物从乙醇/水重结晶：360毫克淡黄晶体“A1”。

1.3室温下，将1千克的“A1”溶于5升乙腈，加入835克碳 酸钾，在此温度搅拌混合物18小时。将混合物加温至50℃，采用 类似于实施例6的方法处理，得到4-(4-硝基苯基)-3-氧代吗啉 (“A2”)，熔点150-152℃。

实施例2

4-(4-硝基-2-甲基苯基)-3-氧代吗啉

将1.05克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六 环(摩尔比率为1∶1)的混合物加入1.10克(7.24mmol)2-甲基-4-硝基 苯胺的20毫升THF溶液中，加热混合物至沸腾。蒸馏除去溶剂， 残留物为褐粘液，加热至80℃，并持续18小时。冷却后，残余 物从甲苯/叔丁基甲基醚重结晶：1.50克淡黄晶体2-(2-氯乙氧基)- N-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺，熔点

113-114℃.¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝2.35(s；3H)，3.82(m；4H)，4.23 (s；2H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)8.09(dd，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，8.16(d， J＝1Hz，1H)，9.33(s，1H).

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(4-硝基-2-甲基苯基)-3-氧代 吗啉，ESI 237。

实施例3

4-(2-硝基苯基)-3-氧代吗啉

将1.12克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六 环(摩尔比率为89∶11)的混合物加入含1.12克(8.12mmol)2-硝基苯 胺中，边搅拌边将混合物加热至80℃。形成粘液，搅拌3小时。冷 却至室温，产物结晶：2.1克淡黄晶体2-(2-氯乙氧基)-N-(2-硝基苯 基)乙酰胺。

                                ¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝3.84(m；4H)， 4.25(s；2H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.77(t，J＝8Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz， 1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，10.74(s，1H).

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(2-硝基苯基)-3-氧代吗啉， ESI 223。

实施例4

4-(4-氰基苯基)-3-氧代吗啉

将959毫克(8.12mmol)4-氨基苄腈、1.12克5-氯-2，3-二氢-1，4-二 氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六环(摩尔比率为89∶11)的混合物搅 拌下于80℃加热18小时。冷却至室温，产物重结晶：1.9克淡黄 晶体2-(2-氯乙氧基)-N-(4-氰基苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝3.82(m；4H)，4.19(s；2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)， 7.85(d，J＝8Hz，2H)，10.22(s，1H).

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(4-氰基苯基)-3-氧代吗啉， ESI 203。

实施例5

4-(4-甲氧基羰基苯基)-3-氧代吗啉

将1.23毫克(8.12mmol)4-氨基苯甲酸甲酯、1.12克5-氯-2，3-二 氢-1，4-二氧杂环己二烯和2，2-二氯二氧六环(摩尔比率为89∶11)的混 合物搅拌下于80℃加热18小时。冷却至室温，产物重结晶：2.2克 淡黄晶体4-[2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯。

¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝3.82(m；7H)，4.20(s；2H)，7.82(d，J＝8Hz， 2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，10.15(s，1H).

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(4-甲氧基羰基苯基)-3-氧代 吗啉，ESI 236。

实施例6

一锅法反应制备“A2”

将6.40克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯(含有6％的2，2-二 氯二氧六环)加入6.00克(24.9mmol)4-硝基苯胺的40毫升的乙腈溶液 中，混合物于80℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至40℃，加入18.0 克(130mmol)碳酸钾，在该温度搅拌混合物14小时。过滤反应混合 物，残余物用乙腈充分洗涤，蒸发滤液。残余物从乙腈重结晶：8.2 克褐晶体(“A2”)，熔点

                150-152℃.¹H-NMR(d⁶-DMSO)：δ＝3.86(t，J＝ 5Hz；2H)，4.02(t，J＝5Hz；2H)，4.28(s；2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)， 8.28(d，J＝9Hz，2H).

实施例7

4-(3-硝基苯基)-3-氧代吗啉

将1.12克(8.12mmol)3-硝基苯胺和1.11克5-氯-2，3-二氢-1，4-二 氧杂环己二烯(含有6％的2，2-二氯二氧六环)的混合物搅拌80℃加热 24小时，得到2.1克褐油状物2-(2-氯乙氧基)-N-(3-硝基苯基)-乙 酰胺。ESI 259。

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(3-硝基苯基)-3-氧代吗啉， ESI 223。

实施例8

4-(4-苯甲酰基苯基)-3-氧代吗啉

将1.60克(8.12mmol)4-氨基二苯酮和1.11克5-氯-2，3-二氢-1，4- 二氧杂环己二烯(含有6％的2，2-二氯二氧六环)的混合物搅拌下于80 ℃加热24小时，得到2.6克褐油状物N-(4-苯甲酰基苯基)-2-(2-氯 乙氧基)乙酰胺。ESI 318。

进行类似于1.3的环化反应，得到4-(4-苯甲酰基苯基)-3-氧代吗 啉，ESI 282。

实施例9

4-(3-氟苯基)-3-氧代吗啉

将12.0克(108mmol)3-氟苯胺和16克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂 环己二烯(含有6％的2，2-二氯二氧六环)的混合物于100℃加热，持 续24小时。冷却混合物，在减压状态下除去过量的5-氯-2，3-二氢-1，4- 二氧杂环己二烯，得到25克褐油状物2-(2-氯乙氧基)-N-(3-氟苯基) 乙酰胺；ESI 232。将该油状物溶于400毫升乙腈，加入84.7克(260mmol) 碳酸铯。在室温下，搅拌形成的悬浮液18小时。过滤反应混合物， 蒸发滤液，得到21.0克褐油状物4-(3-氟苯基)吗啉-3-酮；

                                         ESI 196.¹H-NMR(d⁶- DMSO)：δ＝3.77(t，J＝5Hz；2H)，3.97(t，J＝5Hz；2H)，4.23(s；2H)， 7.11(dddd，J₁＝8Hz，J₂＝8Hz，J₃＝2Hz，J₄＝0.5Hz，1H)，7.26(ddd， J₁＝8Hz，J₂＝2Hz，J₃＝0.5Hz，1H)，7.34(ddd，J₁＝10Hz，J₂＝2Hz， J₃＝2Hz，1H)，7.45(ddd，J₁＝8Hz，J₂＝8Hz，J₃＝7Hz，1H).

实施例10

4-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-氧代吗啉

将12.8克5-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯(含有6％的2，2-二 氯二氧六环)加入10.0克(65.7mmol)3-甲基-4-硝基苯胺的250毫升的 乙腈溶液中，在80℃下，搅拌混合物66小时。冷却反应溶液至室 温，加入42.8克(131mmol)碳酸铯，在室温下搅拌混合物18小时。 过滤反应混合物，残余物经乙腈充分洗涤，蒸发滤液。残余物从少 量乙腈重结晶，得到12.8克(83％)淡黄固体的4-(3-甲基-4-硝基苯 基)吗啉-3-酮。

                                       ESI 236.¹H-NMR(d⁶-DMSO)： δ＝2.54(s；2H)，δ＝3.82(t，J＝5Hz；2H)，4.00(t，J＝5Hz；2H)，4.25 (s；2H)，7.57(m；2H)，8.04(d，J.＝8Hz；1H).

4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-3-氧代吗啉按照类似方法得到

实施例11

按照类似于实施例7的方法得到4-(2-溴-5-硝基苯基)-3-氧代吗 啉

按照类似于实施例7的方法得到4-(2-甲氧基羰基-5-硝基苯基)-3- 氧代吗啉