特别用于和/或预防过敏性肠综合征的KAPPA激动剂

特别用于和/或预防过敏性肠 综合征的KAPPA激动剂

本发明涉及式I化合物

其中

A表示单-或双环芳香或非-芳香碳-或杂环环系，其未被取代或被 R¹单-或多取代，

R¹表示H，Hal，NO₂，NHR，NRR，OR，CO-R，SO₃R，SO₂R，SR，CF₃， OCF₃，SCF₃，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₄环烷基，

R₂表示H，Hal，NO₂，NHR，NRR，OR，CO-R，SO₃R，SO₂R，SR，CF₃， OCF₃，SCF₃，C₁-C₈烷基，C₃-C₁₄环烷基，

R₃表示C₁-C₈烷基，

X表示CO，CS，SO₂，

Y表示单键，O，NH，CH₂，

R表示H或C₁-C₈烷基，C₃-C₁₄环烷基，C₆-C₁₀芳基或C₇-C₁₄芳烷基， 其可以被R₅单-或多取代且其烷基-C链可以被-O-间断，

Hal表示F，Cl，Br，或I

m表示0，1，2，3或4

且

n表示0，1，2或3，

和/或它们生理学上可接受的盐和/或它们的糖基化衍生物。

具有相似结构式的化合物和制备它们的适当方法描述于DE-A 198 49 650，DE 40 34 785和DE 42 15 213中。相似化合物用于炎 性肠病的用途描述于EP 0 752 246中。本发明的目的在于提供药学有 效的化合物，其可用于并特别在和/或预防过敏性肠综合征(IBS 或结肠过敏)中有效，同时改善与该疾病相关疼痛并治愈该疾病。

同时，本发明的目的在于提供药学有效的化合物，其对于正常的 肠蠕动没有影响但有助于过敏性肠综合征。IBS是腹痛综合征的 最常见原因。

优选的式I化合物是kappa激动剂，特别是外周作用的kappa激 动剂，并因此适用于已知可受kappa激动剂影响的疾病，比如搔 痒症(U.S.6,004,964)。所述化合物同样适用作镇痛剂。

现已发现式I化合物

其中A，R¹，R²，R³，X，Y，m和n含义如上和/或其生理上可接受 的盐和/或其糖基化衍生物，是药学活性化合物，其特别适用作kappa 激动剂以及作为活性成分用于过敏性肠综合征的药物中。特别地， 优选式IA化合物

其中A，R¹，R²，R³，X，Y，m和n含义如上。

更特别优选式I和IA化合物

其中

A表示苯基、吡啶基、噻吩基或环己基，其各自未被取代或被R¹ 单-或多取代，

R¹表示H

R²表示H或Hal。

还优选式I和IA化合物，其中

A表示苯基或萘基

和/或

X表示CO或SO₂，特别是SO₂

和/或

Y表示单键或NH。

Hal优选表示F，Cl或Br，特别是Cl。

除了式I化合物，本发明还涉及式I化合物作为用于可受 kappa激动剂影响的疾病(特别是过敏性肠综合征)的药物的应用。 本申请还涉及包含式I化合物作为用于和/或预防过敏性肠综合 征的组分的组合物。

试验已表明本发明化合物在“扭体测试”(方法参见Siegmund 等，Proc.SOC.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)中作用于小鼠 或大鼠。这样的镇痛作用可进一步在“甩尾测试”(方法参见&Amour and Smith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79)中进一步 在“热盘测试”(参见Schmauss and Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther. 228，(1984)，1-12以及其中所引用的文献)中对于小鼠或大鼠进行 测试而得以证明。可在角叉菜胶诱导的痛觉增敏模型(才能见 Bartoszyk and Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)中在 大鼠身上观察到特别强地作用。在这里化合物没有显示生理依赖性或 仅有轻微的倾向。

此外，根据常规方法所进行的相应试验已表面显著的抗炎、利尿、 抗惊厥、神经保护作用。这些化合物显示了与kappa受体相结合时具 有高亲和性。

与具有相似活性谱的其它化合物相反，式I化合物特别适用于治 疗过敏性肠综合征的药物组合物，因为除了镇痛和抗炎活性外它们还 适于修复由该疾病引起的肠动力系统损伤。

此外，已证明本发明化合物因其结构而具有特别的优势，明显地， 它们不能穿过血/脑屏障并因此没有药物依赖的可能。

此外，式I化合物因其药物动力学的性质比如logD值＜-1.5或低 于0.01mol/l的非常低溶解度而特殊，它们仅可吸收极低的比例或无 法吸收。因此，它们注定在肠内局部应用。

此外，迄今未发现任何结果以任何方式限制对于所述症状具有出 效果的应用。

通式I化合物和其生理学上可接受的盐因此可用于制备药学制 剂，制备时将它们与至少一种赋形剂或辅料，如果需要，与一种或多 种其它活性成分一起制成合适剂型中。

本发明因此还涉及一种药物组合物，特征在于含有至少一种式I 化合物和/或一种其生理学上可接受盐，用于过敏性肠综合征。

这样获得的组合物可用作人药或兽药。合适的赋形物质是有机物 或无机物，其适于肠给药(例如口服或直肠给药)或胃肠外给药且不 与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙 酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物比如乳糖 或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或纤维素。

片剂、锭剂、胶囊、糖浆剂、饮料液或滴剂特别适于口服给药。 具有耐肠液的包衣或胶囊壳的膜-包衣片和胶囊具有特别的益处。栓剂 适于直肠给药。溶液剂适于胃肠外给药，优选油或水溶液，还优选悬 浮液、乳液或植入剂。

依照本发明所要求的活性成分还可经冻干且所得冻干物例如用于 制备注射制剂。

所述组合物可经杀菌和/或包含一些辅剂比如防腐剂、杀菌剂和/ 或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲质、染料和/或芳香物。如 果需要，它们还可包含一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维 生素、利尿剂、消炎药。

本发明式I化合物的施用通常类似于其它商业上用于所述症状的 已知制剂，优选每剂量单位的剂量在约1mg至50mg之间，特别优选 5至30mg。日剂量优选在0.02至20mg/kg体重之间，特别是0.2 至0.4mg/kg体重。

但是，用于个体患者的具体剂量取决于许多因素，例如所应用具 体化合物的效能、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药 时间和方法、排泄率、该所适用的药物联合以及特殊疾病的严重 程度。优选口服给药。

下面给出的实施例用于说明本发明，但本发明不限于所给实施例。

在下面的实施例中，“常规后处理”意指：如果需要加入水，如 果需要调节pH值到2至10之间，取决于终产物的构成，使用乙酸乙 酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发， 以及产物经硅胶谱法和/或结晶而纯化。

下面的所有温度表示为℃。

下面参数经HPLC MS观测用于分析：

柱：Chromolith SpeedROD，50×4.6mm²

购自Merck(Order No.1.51450.0001)

方法：洗脱剂A：水+0.1％的TFA(三氟乙酸)

洗脱剂B：乙腈+0.08％的TFA

梯度(线性)：t＝0min，A∶B＝80∶20，t＝3至t＝3.5min： A∶B＝0∶100

缩写：

M+H：质谱的分子峰

MW：分子量

RT：保留时间

实施例1：

室温下(RT)，搅拌25.0g氨甲基化聚苯乙烯树脂(0.78mmol/g)、 20mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和5.85g琥珀酸酐在200ml吡啶中的混 合物1天，经常规后处理之后，得到相应的单酰胺。

实施例2：

搅拌下，将3.49g的1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-3-硝基 -1H-1，2，4-三唑(MSNT)和4ml的N-甲基咪唑加到7.91g实施例1的 单酰胺和4.43g化合物 1的120ml二氯甲烷的混合物中。搅拌该混 合物2小时。经常规后处理之后得到化合物 1的酯 2。

实施例3：

将9.8g实施例2的酯 2在30ml和70ml二甲基甲酰胺(DMF) 中搅拌30分钟。经常后处理之后得到化合物 3。

实施例4：

将9.9g的2-硝基-5-氯14.8g的四氟硼酸2-(1-H-苯并 三唑-2基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)和11.9g二异丙基乙基胺加 到7.644mmol化合物 3的130ml的DMF混合物中。于RT搅拌该反应 混合物5小时。经常规后处理之后得到酰胺 4。

实施例5：

将24.8g二氯化锡(II)加到9.4g化合物 4的130ml的DMF混 合物中，并于50℃搅拌该混合物6小时。经常规后处理之后得到化合 物 5。

实施例6：

将0.24g异氰酸4-氯苯酯加到0.2g化合物 5的2ml二氯甲烷 悬浮液中，并于RT搅拌该混合物18小时。经常规后处理之后得到化 合物 6。

实施例7：

将0.8ml 4N氢氧化钾溶液加到200mg化合物 6的4ml二氧六 环和2ml甲醇溶液中，并于RT搅拌该混合物5小时。经常规后处理 之后得到化合物 7。

实施例8：

将0.291ml的4-甲基苯甲酰氯和一勺尖的DMAP加到0.15g化 合物 8的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。经常规后处理之后得到化合 物 9。

实施例9：

于室温搅拌150mg化合物 9、3.5ml二氧六环、1.8ml甲醇和 0.7ml的4N氢氧化钾溶液5小时。经常规后处理之后得到化合物 10。

实施例11：

将473mg的2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和一勺尖DMAP加到0.20g 化合物 11的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。搅拌该混合物3小进。经 常规后处理之后得到化合物 12。

实施例12：

于室温搅拌200mg化合物 12、4ml二氧六环、2ml甲醇和0.8ml 的4N氢氧化钾溶液的混合物5小时。经常规后处理之后得到化合物 13。

使用相应的前体得到本发明的下述化合物：

本发明物质在过敏性肠综合征中的药学效能可通过 European J.of Pharmacology 271(1994)245-251中描述的方法证 明。

如下实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶

使用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的31双蒸 水溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，无菌条件下冷 冻干燥并于无菌条件下密封。每一注射小瓶包含5mg的活性成分。

实施例B：栓剂

熔融20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的 混合物，倾入模具中并冷却。每一栓剂包含20mg活性成分。

实施例C：溶液

由1g式I活性成分、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的 Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的氯苄烷铵的940ml双蒸水制得溶液。调节 pH至6.8，补足溶液至11并经辐射灭菌。

实施例D：软膏

无菌条件下混合500mg式I活性成分与99.5g凡士林。

实施例E：片剂

按常规方式压制1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀 粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，每片包含 10mg活性成分。

实施例F：糖衣片剂

类似于实施例E压制片剂并随后经常规方法涂覆蔗糖、土豆淀粉、 滑石粉、黄芪胶和染料的包衣层。