4型磷酸二酯酶抑制剂在心肌疾病中的应用

说明书 4型磷酸二酯酶抑制剂在心肌疾病中的应用

本发明涉及4型磷酸二酯酶抑制剂在心肌疾病中的应用。

冠状动脉疾病是在西方世界引起死亡的最普遍的原因。在存在严 重的冠状动脉狭窄时，降低的血流量可以导致心肌局部缺血。根据前 局部缺血期的严重程度，再灌注的开始导致心肌的可逆或不可逆损 伤，其特征为长期持续抑制或不可逆的收缩功能丧失。根据受影响心 肌区域的大小，可发展为急性或慢性心力衰竭。

上面所提情况的具体临床问题是，由于PTCA的干预在起初的成 功的再灌注后再狭窄的发展，甚至在移植膜移植，血栓溶解或冠状动 脉旁路搭桥后。

从动物实验和临床研究的证据表明，在上述不同的心脏疾病中， 即冠状动脉疾病自身、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注损伤、急性 或慢性心力衰竭和再狭窄，包括支架再狭窄(instent-restenosis)和支 架内支架再狭窄(stent-in-stent-restenosis)，炎症过程都扮演了偶然 的角。这些炎症过程包括固有的和入侵的巨噬细胞及嗜中性细胞和 TH₁和TH₂辅助细胞。此白血球反应产生特征性的细胞素型，包括TNF- α、IL-1β、IL-2、和IL-6、及IL-10和IL-13(Pulkki KJ：Cytokines and cardiomyocyte death.Ann.Med.1997 29：339-343。Birks EJ，Yacoub MH：The role of nitric oxide and cytokines in heart failure。 Coron.Artery.Dis.1997 8：389-402)。

在心肌局部缺血的患者中显示有这些物质的形成。动物模型显示 细胞素的产生与外周的巨噬细胞和嗜中性细胞的侵入有关，其可将损 伤扩散到完整无伤地心肌层。然而在细胞素反应中的主要角是TNF- α，其整合炎症和pro-apoptotic反应并另外具有对心肌细胞的直接阴 离子的离子移变作用。(Ceconi C，Curello S，Bachetti T，Corti A， Ferrari R：Tumor necrosis factor in congestive heart hilure：a mechanism of disease for the new millennium？Prog.Cardiovasc.Dis. 1998 41：25-30.Mann DL：The eeffect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function：a tale of two cytokines.J.Card.Fail. 1996 2：S165-S172.Squadrito F，Altavilla D，Zingareli B，et al：Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur.J.Pharmacol.1993 237：223-230)。

心肌炎的动物模型显示，在再灌注相过程中TNF-α被迅速释放 (Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh S：Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium.Am.J.Pathol.1995 146：419-428)和药物如地塞米松的保护作用(Arras M，Strasser R， Mohri M，et al：Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine.Basic.es.Cardiol.1998 93：97-107)，环孢 菌素A(Arras M，Strasser R，Mohri M，et al：Tumor necrosis factor- alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine.Basic.Res. Cardiol.1998 93：97-107.Squadrito F，Altavilla D，Squadrito G，et al： Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats.Eur.J.Pharmacol. 1999 364：159-168)或氯克罗孟(Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B， et al：The effect of cloricromene，a coumarine derivative，on leukocyte accumulation，myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury.Life Sci.1993 53：341-355)可 相应的减少TNF-α循环。

下述优选的PDE4抑制剂是巨噬细胞和T-细胞细胞素产生的潜在 的激动剂。它们也抑制T细胞增殖。结果，PDE4抑制可能在那些心肌 疾病中具有有益作用，其对于细胞素产生和炎症过程也具有因果关 系。

与PDE3抑制剂比较，早期的PDE4抑制剂是罗利普令，优选的 PDE4抑制剂避免具有血液动力副作用，其可用于多数心血管疾病的治 疗。

本发明基于此目的发现了有价值特性的化合物的用途，特别是那 些可以用于制备药物的化合物。

已发现，优选的PDE IV抑制剂和它们的盐联合，对于心肌疾病的 具有好的耐受性而非常有药物价值。

本发明特别提供以下化合物在制备心肌疾病的药物中的用途

a)在EP0763534中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生 理上可接受的盐和溶剂化物

其中

B是1-4个N、O和/或S原子的芳香杂环，通过N或C键合， 其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，并也可与 苯环或吡啶环稠合，

Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，

X是CH₂、S或O，

R¹和R²各自独立地是H或A，

R³和R⁴各自独立地是-OH、OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤 素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或NR⁵R⁶，

R⁵和R⁶各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4- 8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，

A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基， 和

卤素是F、Cl、Br或I；

b)在WO 99/65880中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的 盐和溶剂化物

其中

B是未取代的或被R³单-或多取代的苯环，

Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，

R¹，R²各自独立地是-OR⁴、-S-R⁴、-SO-R⁴、-SO₂-R⁴或卤素，

R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，

R³是R⁴、卤素、OR⁴、OPh、-NO₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂、NHCOR⁴、 NHSO₂R⁴或NHCOOR⁴，

R⁴是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-10个碳原子的亚 烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，

A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10个碳原子的烷 基，和

卤素是F、Cl、Br或I；

c)在WO 00/26201中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的 盐和溶剂化物

其中

R¹，R²各自独立地是-OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵或卤 素，

R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，

R⁵是NH₂、NHA、NAA′或具有1-4个N、O和/或S原子的饱和 杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单-、二-或三-取代，

Q不存在或是具有1-10个碳原子的枝化或未枝化的亚烷基，

R⁵是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚烷 基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，

A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10 个碳原子的烷基，和

卤素是F、Cl、Br或I；

d)在WO 98/06704中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和 生理可接受的盐和溶剂化物

其中

B是A、OA、NH₂、NHA、NAA′或有1-4个N、O和/或S原子 的不饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三 取代，

Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，

R¹，R²各自独立地是-OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤 素、-NO₂、-NHR⁵或-NHR⁵R⁶，

R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，

R³，R⁴各自独立地是H或A，

R⁵，R⁶各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4- 8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，

A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10 个碳原子的烷基，和

卤素是F、Cl、Br或I；

e)在WO 00/59890中公开的化合物和它们的生理可接受的盐和溶 剂化物

1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6- 四氢哒嗪和

1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒 嗪；

f)在DE19604388中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和 生理可接受的盐和溶剂化物

其中

R¹，R²各自独立地是H或A，

R³，R⁴各自独立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO₂-A、卤素、 亚甲二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHA或-NAA′，

A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10 个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基或4-8个碳原子的亚甲基环烷 基，

B是-Y-R⁵或-O-Y-R⁵，

Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，

Y不存在或是1-10个碳原子的亚烷基，

X是CH₂或S，

R⁵是NH₂、NHA、NAA′或是具有至少一个N原子的3-8元饱和 杂环，其中其他CH₂基团可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以 是未取代的或被A或OH单取代，

卤素是F、Cl、Br或I；

g)在DE19932315中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的 盐和溶剂化物

其中

R¹，R²各自独立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO₂A、F、Cl或A′₂N-(CH₂)_n-O-，

R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，

R³，R⁴各自独立地是H、A、卤素、OH、OA、NO₂、NHA、 NA₂、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO₂A或NHCOOA，

R⁵，R⁶各自独立地是H或1-6个碳原子的烷基，

A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、 是3-7个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的亚烷基环烷基或2-8个碳原 子的链烯基，

A′是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

n是1、2、3或4，

卤素是F、Cl、Br或I；

h)在EP0723962中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐 和溶剂化物

其中

R¹和R²各自独立地是H或A，

R³和R⁴各自独立地是-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂-R¹⁰、 卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，

R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单-或二取代的苯基，

Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，

R⁶和R⁷各自独立地是NH₂、NR⁸R⁹、NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、 卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，

R⁸和R⁹各自独立地是H、被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8 个碳原子的酰基、-COOA、-S-A、-SO-A、SO₂-A、-CONH₂、-CONHA、 -CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或 -CO-CONA₂，

A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，

R¹⁰和R¹¹各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原 子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和

卤素是F、Cl、Br或I；

i)在EP0738715中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐 和溶剂化物

其中

R¹，R²各自独立地是H或A，

R³，R⁴各自独立地是-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂-R¹⁰、 卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，

R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单-或二取代的苯基，

Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，

R⁶和R⁷各自独立地是-NH₂、-NR⁸R⁹、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、 -NO₂、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，

R⁸和R⁹各自独立地是H、可被1-5个F和/或Cl原子取代的1- 8个碳原子的酰基、-COOA、-SO-A、SO₂-A、-CONH₂、-CONHA、 -CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或 -CO-CONA₂，

A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，

R¹⁰和R¹¹各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原 子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和

卤素是F、Cl、Br或I。

本发明优选提供以下化合物在制备心肌疾病的药物中的用途

a)在EP0763534中公开的化合物和它们的立体异构体和生理可接 受的盐和溶剂化物：

2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-亚甲基氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪 -2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪 哒嗪-2-酮，

3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪 -2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-

二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-

二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-

二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻 二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪 -2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪 -2-酮，

3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪 -2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二 氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮；

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢 -1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4- 噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6- 二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二 嗪-2-酮，

3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢- 1，3，4-噁二嗪-2-酮，

2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-异烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-吡嗪羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，盐酸盐；

b)在WO99/65880中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化 物：

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯 甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)- 3，4-二氯苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 三氟甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 氯苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 氟苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 丁氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 戊氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 乙氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)- 3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3- 甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺；

c)在WO 00/26201中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化 物：

3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪 -1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基-4-基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪- 1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒 嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪 -1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢 哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基-4-基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢 哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪 -1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基 羰基]苯基}氨基甲酸酯，

N-甲基-4-基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰 基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基 羰基]苯基}氨基甲酸酯，

3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基 羰基]苯基}氨基甲酸酯；

d)在WO 98/06704中公开的化合物和其立体异构体及生理可接 受的盐和溶剂化物：

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒 嗪，

1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪 盐酸盐，

1-(2-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒 嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰苯基)-1，4，5，6- 四氢哒嗪，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟-甲氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢 哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪；

e)在EP0723962中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化 物：

3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢- 1，3，4-噻二嗪-2-酮，

3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二 氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；

f)在EP0738715中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化 物：

2-(4-丁酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-丙酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪 -3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3- 酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基 -2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙 基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5- 乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙 基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基- 2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮，

2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5- 四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢哒嗪-3-酮，

2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，

2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒 嗪-3-酮，

2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪- 3-酮，

2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢 哒嗪-3-酮。

本发明提供以下最优选化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化 物在制备心肌疾病的药物中的用途

3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3，6-二氢-1，3，4- 噻二嗪-2-酮，

N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4- 甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，

1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四 氢哒嗪，

1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 1，4，5，6-四氢哒嗪，

2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四 氢-哒嗪-3-酮。

优选的化合物对磷酸二酯酶IV显示选择性抑制，其与细胞内的 cAMP增加有关(N.Sommer等，天然药物，1，244-248(1995))。

PDE IV的抑制可以用实验证明，例如类似于C.W.Davis在 Biochim.Biophys.Acta797，354-362(1984)中描述的。

本发明化合物对于磷酸二酯酶IV的亲和力通过确定他们的IC₅₀ 值(获得酶活性50％抑制所需的抑制剂的浓度)测定。

优选地，本发明提供使用上述化合物制备心肌疾病的药物的 用途，其中所说的心肌疾病显示炎症和免疫特征。

最优选地，本发明提供使用上述化合物制备冠状动脉疾病、 可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和 restenosis，包括instent-restenosis和instent-in-instent-restenosis的药 物的用途。

上述疾病的制剂可以用作人用或兽用药物。可能的赋形剂是 适于胃肠内(如口服)或胃肠外给药或局部给药并不与新化合物反应 的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、 、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士 林。具体地说，片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、 汤剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于肠内给药，溶液，优选油或水溶 液，还有混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给药，软膏、乳膏或粉末 用于局部给药。新化合物也可以冷冻干燥并使用获得的冻干品，例如 用于注射剂的生产。所述制剂可以是灭菌的和/或可含助剂如润滑剂、 防腐剂、稳定剂和/或湿润剂，影响渗透压的乳化剂、盐，缓冲物、着 剂、矫味剂和/或另外更多的活性化合物，如一种或多种维生素。

上述提到的物质一般优选在约1-500mg的剂量范围内给药，特别 是5-100mg每剂量单位。日剂量优选约0.02-10mg/kg体重。特定的剂 量根据每个患者的多方面因素确定，例如所使用具体的化合物的作用 效果、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间次数和途 径、排泄次数、联合用药和所疾病的严重程度。优选口服给药。

实施例1：PDE4抑制剂对T-细胞增生的作用

外周血液单核细胞(PBMC)是从健康供体的血液中通过淋巴 (Lymphoprep)梯度法分离得到的。在含5％热失活的人血清(Ab pool)的RPMI 1640培养介质中以200000 PBMC/孔的浓度在37℃培 养5天并以10％CO₂吹洗96孔微量板的底部。PBMC制剂中的T细胞 用单克隆抗体选择性刺激CD3。包括未经处理的对照组培养物重复三 份。将PDE4抑制剂溶解在DMSO(10^-2M)中并用培养介质稀释。对 照组培养物用与抑制剂相当浓度的DMSO处理。在测定结束前18小 时，向培养物中加入³H-胸苷。然后在β-计数器中测定细胞的放射活 性的结合率。

至少独立地进行三次实验并计算数据作为相对于无抑制剂的对照 组的百分抑制率(平均±SEM)。从此数据确定IC-50值。

结果：

PDE4抑制剂显著地减少T-细胞增殖(见表1)。

    表1  PDE4抑制剂对T-细胞增生的作用

             IL2         IFN-γ               TNF-α             IL10        IL12        T-细胞增殖

             T-细胞      T-细胞      巨噬细胞    巨噬细胞    巨噬细胞    IC₅₀[μM]

             IC₅₀[μM]  IC₅₀[μM]  IC₅₀[μM]  EC₅₀[μM]  IC₅₀[μM]

Rolipram     0.7         1           0.6         0.05        ＞0.1       0.3

EMD 94360    0.3         0.05        0.03        0.001       0.006       0.02

EMD 95832    0.2         0.01        0.009       0.02        0.0005      0.05

EMD 125025   0.002       0.007       0.003       no effect   ＜1E-13M    0.006

EMD 125059   0.06        0.008       0.03        0.008       ＜1E-13M    0.04

EMD 219901   0.003       0.005       0.002       0.001       ＜1E-13M    0.007

EMD 94360(EP 0738715；17页，41行)：

EMD 84721(EP 0763534)：

EMD 125025(WO 98/06704；13页，16-17行)：

EMD 125059(WO 98/06704；27页，2-3行)：

EMD 219901(WO 99/65880；14页，20-21行)：

实施例2：在人外周血液单核血球细胞中PDE4抑制剂对细胞素产生的 作用

外周血液单核细胞(PBMC)是从健康供体的血液中通过淋巴梯度 法分离得到的。在含5％热失活的人血清(Ab pool)的RPMI 1640培 养介质中以200000 PBMC/孔的浓度在37℃培养5天并以10％CO₂吹 洗96孔微量板的底部。包括未经处理的对照组培养物重复三份。将 PDE4抑制剂溶解在DMSO(10^-2M)中并用培养介质稀释。对照组培 养物用与抑制剂相当浓度的DMSO处理。感兴趣的细胞素如表2所示 被刺激，将三次独立实验的培养物上清液合并并用可商购的ELISA试 剂盒测定上清液中的细胞素活性。

      表2  PBMC活化形成T-细胞和巨噬细胞的特定细胞素

细胞素        活化剂              培养物培养

IL2           mab anti-CD3        24h

IL10          LPS                 48h

TNF-α                  LPS                 48h

IFN-γ                  mab anti-CD3        48h

IL-12         SAC+IFNγ                        48h

数据以相对于无化合物的对照组百分抑制/刺激计算，并计算其刺 激情况下的IC₅₀值或EC₅₀值。

结果

PDE4抑制剂显著地减少IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的释放。 但是，免疫抑制细胞素IL-10被多数PDE4抑制剂刺激(见表1)。

实施例3：PDE4抑制剂对于小鼠试验性心肌梗塞的作用

将化合物5以1、3和10mg/kg腹膜内给药，小鼠左冠状动脉的可 逆性闭塞前1小时显著地随剂量栓塞大小减少至38％。通过ELISA测 定，相对与此保护，发现血浆TNF-□水平减少。

实施例4：PDE4抑制剂对于兔试验性心肌梗塞的作用

通过将麻醉的家兔进行30分钟的冠状动脉闭塞(左冠状动脉旋支 的侧枝)，随后进行120分钟再灌注进行PDE4抑制的心脏保护作用测 定。在动脉闭塞前使用PDE4抑制剂与空白对照比较减小的栓塞大小。 比较verum和空白对照组的危险面积。心脏保护作用对有利的血液动 力无贡献，因为心率和平均的主动脉压在整个实验记录中固定不变。