硼酸衍生物

硼酸衍生物

发明领域

本发明涉及α-氨基硼酸衍生物。这些化合物可用于抑制免疫蛋白酶体(LMP7)的活 性并用于和/或防止受免疫蛋白酶体活性影响的医学病症，例如炎性和自身免疫疾病、 神经退行性疾病、恶性血液病和增殖性疾病。具体地，本发明的化合物是选择性免疫蛋白酶 体抑制剂。

发明背景

蛋白酶体(也称为巨蛋白因子(macropain)、多催化性蛋白酶和20S蛋白酶)是一种高分 子量、多亚单位蛋白酶，其已经在从古细菌(archaebacterium)到人的每一种检测的物种中 被鉴别出。该酶具有约650,000的天然分子量，并且如电子显微镜所显示的，具有独特的圆 柱形形态(Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；和Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297)。该蛋白酶体亚单位的分子量在20,000-35,000的范围，并 且彼此是同源的，但不与任何其它已知的蛋白酶同源。

20S蛋白酶体是包含28个分类为α-和β-型的亚单位的700 kDa圆柱形多催化性蛋 白酶复合物，所述亚单位以4个堆积的七聚体环排列。在酵母和其它真核细胞中，7个不同的 α亚单位形成外环且7个不同的β亚单位构成内环。α亚单位用作19S (PA700)和1 IS (PA28) 调节复合物的结合位点，以及用作由两个β亚单位环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因 此，在体内，认为该蛋白酶体作为26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内试验已表明，蛋白酶 体的20S形式的抑制可能容易地与26S蛋白酶体的抑制相关。

在颗粒形成期间，β亚单位的氨基端前导序列(prosequences)的裂解暴露氨基端 苏氨酸残基，所述苏氨酸残基起催化性亲核物质的作用。因此，负责蛋白酶体的催化活性的 亚单位具有氨基端亲核残基，并且这些亚单位属于N-末端亲核物质(Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1水解酶的种类(这里亲核的N-末端残基为例如Cys、Ser、Thr，和其它亲核部 分)。该种类包括，例如，青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酸PRPP 氨基转移酶(GAT)，和细菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表达的β亚单位外，高级脊椎动物还具 有三种干扰素-γ-可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECLI)，其分别替代它们的正常负体，β 5、β1和β2。当所有三种IFN-γ-可诱导的亚单位存在时，该蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶 体”。因此，真核细胞可具有不同比率的两种形式的蛋白酶体。

尽管使用不同的肽底物，对真核细胞20S蛋白酶体已定义了三种主要的蛋白水解 活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，其在大的疏水残基后裂解；胰蛋白酶样活性(T-L)，其在 碱性残基后裂解；和肽基谷氨酰肽水解活性(PGPH)，其在酸性残基后裂解。两种另外的较少 特征化的活性也被认为属于蛋白酶体：BrAAP活性，其在支链氨基酸后裂解；和SNAAP活性， 其在小的中性氨基酸后裂解。尽管两种形式的蛋白酶体具有所有5种酶促活性，但基于特异 性底物描述了这些形式之间的活性程度的差异。对于两种形式的蛋白酶体，主要的蛋白酶 体蛋白水解活性似乎归因于20S核心内的不同催化位点。

在真核细胞中，蛋白降解主要地通过泛素途径介导，其中靶向破坏的蛋白连接于 76个氨基酸多肽泛素。一旦选定靶标，则遍在蛋白用作26S蛋白酶体的底物，该蛋白酶体通 过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白裂解为短肽。虽然具有细胞内蛋白更新的一般功 能，但蛋白酶体介导的降解在许多过程中也起着重要的作用，如主要的组织相容性复合体 (MHC) I型呈递、细胞凋亡和细胞生存力、抗原加工、NF-κΒ激活，和促炎信号的转导。

蛋白酶体活性在涉及蛋白分解的肌肉萎缩症(muscle wasting diseases)中，例 如肌肉营养失调、癌症和AIDS中是高的。证据也表示蛋白酶体在I型MHC分子的抗原的处理 中的可能的作用(Goldberg, 等人 (1992) Nature 357:375-379)。

蛋白酶体涉及神经退行性疾病和紊乱例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)，(J Biol Chem 2003, Allen S 等人, Exp Neurol 2005, Puttaparthi k 等人)，干燥综合征 (Sjogren syndrome) (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T 等人)，系统性红斑狼 疮和狼疮性肾炎(SLE/LN)，(Arthritis & rheuma 2011, lchikawa 等人, J Immunol, 2010, Lang VR 等人, Nat Med, 2008, Neubert K 等人)，血管球性肾炎(J Am Soc nephrol 2011, Bontscho 等人)，类风湿性关节炎(Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW 等人)，炎性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，(Gut 2010, Schmidt N 等 人, J Immunol 2010, Basler M 等人, Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S 等人)、多发 性硬化(Eur J Immunol 2008, Fissolo N 等人, J Mol Med 2003, Elliott PJ 等人, J Neuroimmunol 2001, Hosseini 等人, J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL 等人)，肌萎 缩性侧索硬化(ALS)，(Exp Neurol 2005, Puttaparthi k 等人, J Biol Chem 2003, Allen S 等人)，骨关节炎(Pain 2011, Ahmed s 等人, Biomed Mater Eng 2008, Etienne S 等人)，动脉硬化症(J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B 等人，牛皮癣 (Genes & Immunity, 2007, Kramer U 等人)，重症肌无力(J Immunol, 2011, Gomez AM 等人)，皮肤纤维化(Thorax 2011, Mutlu GM 等人, Inflammation 2011, Koca SS 等人, Faseb J 2006, Fineschi S 等人)，肾纤维化(Nephrology 2011 Sakairi T 等人)，心纤 维化(Biochem Pharmacol 2011, Ma y 等人,)，肝纤维化(Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A 等人)，肺纤维化(Faseb J 2006, Fineschi S et al 等 人)，A型免疫球蛋白肾病(IGa肾病)，(Kidney Int, 2009, Coppo R 等人)，血管炎(J Am Soc nephrol 2011, Bontscho 等人)，移植排斥(Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J 等人)，恶性血液病(Br J Haematol 2011, singh AV 等人, Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D 等人)和哮喘。

然而，应该注意到，可市售获得的蛋白酶体抑制剂抑制蛋白酶体的组成型和免疫 型两种形式。甚至硼替佐米(Bortezomib)，其为FDA批准的用于复发的多发性骨髓瘤患 者的蛋白酶体抑制剂，也不区分这两种形式(Altun 等人, Cancer Res 65:7896, 2005)。 此外，硼替佐米的使用与紧急出现的疼痛性外周神经病(PN)相关，这种硼替佐米诱导 的神经退行性病变在体外经由不依赖蛋白酶体的机制发生并且硼替佐米在体外和体内抑 制几种非蛋白酶体靶标(Clin. Cancer Res, 17(9), 5月1日 , 2011 )。

除了常规的蛋白酶体抑制剂，一种新的途径可以特异性地靶向血液学特异性免疫 蛋白酶体，由此增加整体效果并减少负面的脱靶效应。已经表明免疫蛋白酶体-特异性抑制 剂可对来自血液源的细胞显示增强的效果(Curr Cancer Drug Targets, 11 (3), 3月, 2011 )。

因此存在对提供新的蛋白酶体抑制剂的需求，所述抑制剂对一种特异性形式的蛋 白酶体有选择性。具体地，存在对提供选择性免疫蛋白酶体抑制剂的需求，所述选择性免疫 蛋白酶体抑制剂可用作用于例如SLE或类风湿性关节炎情境下的其它免疫或自身免疫 的病症的剂。选择性免疫蛋白酶体抑制剂是有帮助的，以使得由对组成型蛋白酶体或 其它非蛋白酶体靶的抑制介导的不合意的副作用最小化。

WO 2013/092979 A1描述了硼酸衍生物，其显示了对LMP7活性抑制的选择性。然 而，使用所描述的类型的化合物可实现的选择性的程度是有限的，特别是关于向对组成型 蛋白酶体的抑制活性的分裂。

蛋白酶体和免疫蛋白酶体的非特异性抑制剂如硼替佐米和卡非佐米 （Carfilzomib）已经证明了其在多发性骨髓瘤适应症中的临床价值。尽管冲击免疫蛋白酶 体以及组合型蛋白酶体中的主要组分的该非特异性特征（unspecific profile）被认为在 靶向抑制和临床有效性方面是有益的，但该非特异性特征通过引发显著副作用，如血小板 减少症、嗜中性白血球减少症以及周围神经病而限制了这些药剂的临床适用性。在某种程 度上，该副作用特征可归因于对催化活性的宽泛抑制，尤其是对组合型和免疫蛋白酶体的ß 5亚单位的组合抑制。提出更为选择性的免疫蛋白酶体（且尤其是免疫蛋白酶体的ß5i亚单 位）的抑制剂以降低严重副作用的手段已经描述在例如2011，Singh等人(Br. J. Hematology 152(2): 155–163)中，其描述了PR-924，一种免疫蛋白酶体的LMP7亚单位的 100倍选择性抑制剂。作者论证了在多发性骨髓瘤中免疫蛋白酶体的高表达水平的存在。作 者还描述了LMP7亚单位的选择性抑制剂在引发MM细胞系以及CD138+ MM 原代患者细胞中 的细胞死亡而不会降低健康受检志愿者的对照PBMC的成活力方面的效果，这可视为概念上 的证据。除了针对选择性ß5i抑制剂的降低的副作用特征的概念之外，其它组论证了选择性 ß5i抑制在耐硼替佐米细胞系的成活力方面的效力，强调了应用选择性LMP7抑制剂以用于 恶性血液病的价值和潜在前景(D. Niewerth等人/ Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43–51)。

令人惊讶地，发现根据本发明的氨基硼酸衍生物也抑制LMP7。这些化合物在其用 于和/或防止受免疫蛋白酶体活性影响的医学病症方面显示出非常好的性质。特别地， 本发明的化合物能够抑制免疫蛋白酶体（LMP7）的活性，提供向对组成型蛋白酶体的抑制活 性的显著分裂。除此之外，所述化合物的结构组装使得实现了对化合物性质的简单且直接 的微调。进一步重要的优点是其关于血浆蛋白结合、CYP抑制、PK曲线和口服生物利用度的 良好效果。

发明概述

本发明的化合物是免疫蛋白酶体亚单位LMP7的抑制剂。其显示对LMP7相对于Beta5 (cP)的显著选择性和在溶解性、血浆蛋白结合、CYP抑制、PK曲线和口服生物利用度方面的 良好性质。

本发明提供式(I)的化合物：

其中

LX表示(CH₂)_n，其中1至5个H原子可被Hal、R^3a、OR^4a、C3-C6-环烷基、Ar2和/或Het2替代， 和/或其中1或2个不相邻的CH₂基团可被C3-C6-环烷基、O、SO和/或SO₂替代；

LY表示(CH₂)_m，其中1至5个H原子可被Hal、R^3b和/或OR^4b替代，和/或其中1或2个不相邻 的CH₂基团可被O、SO和/或SO₂替代；

X表示式xa)或xb)的5-、6-或7-元杂环，其各自彼此独立地未被取代或被A1、Ar1、COA1、 COAr1、SO₂A1、SO₂Ar1和/或Het1单取代、二取代或三取代，其中除N和Z之外的环成员是CH₂基 团，且其中这些CH₂中的1或2个可被C=O、O、S、NH、NAlk、SO和/或SO₂替代，

Y表示OR^3c或Cyc；

Z表示C=O或SO₂；

R¹、R²各自彼此独立地表示H或C1-C6-烷基，或R¹和R²一起形成式(CE)的残基，

R^3a、R^3b、R^3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C6-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、 OH和/或OAlk替代；

R^4a、R^4b各自彼此独立地表示H或R^3a；

R⁵表示A1、Ar1、COA1、COAr1、SO₂A1、SO₂Ar1、和/或Het1；

A1表示直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，其各自未被取代或被Hal、CN、R^3a、 SR^3a、OR^3a和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取代或四取代；

A2表示OH、OR^3a；

Alk表示直链或支链的C1-C6-烷基；

Ar1表示苯基，其未被取代、被Hal、NO₂、CN, R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、 NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂、Ar2、Het2和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；

Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-或6-元杂环，其中各杂环 可独立地未被取代或被Hal、NO₂、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、NHR^3a、N (R^3a)₂、Ar2、Het2和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Cyc表示单环或双环的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烃或杂环，其各自彼此独立地未被 取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2 (CH₂)_q- SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中单环烃 体系是芳族的且双环烃或杂环的至少一个环是芳族的，且其中杂环体系含有1、2或3个N和/ 或O和/或S原子；

Ar2表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、 NHR^3a、N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2单取代或二取代；

Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族的5-或6--元杂环，其未被 取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂和/或(CH₂)_qA2 单取代或二取代；

n、q各自彼此独立地表示1、2、3、4、5或6；

m表示0、1、2、3或4；

Hal表示F、Cl、Br或I；

及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理上可接 受的盐，包括它们的全部比率的混合物。

已知硼酸衍生物，例如式(I)的化合物（其中R¹和R²表示H），形成低聚体(Boronic Acids. 由Dennis G. Hall编辑, Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8)。式(I)化合物的这样的低聚体(特别是但不限于 二聚体或三聚体)包括在本发明之内。已知的硼酸的环状三聚物具有例如以下结构：

。

要注意的是，本发明的化合物在与硼酸残基相邻的碳原子处携带立体中心；其在 下文的式(I)*中用星号(*)表示：

。

根据式(I)的化合物因此表现出在该立体中心的两种不同的构型，即(R)-构型和 (S)-构型。因此，本发明的化合物可以对映纯或以式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的两种对映体的 外消旋(1:1)混合物的形式存在。

式(I)的化合物也可以混合物形式存在，其中对映体(R)-(Ia)或(S)-(Ia)之一以 相对于另一者过量的形式存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本发明的一个 特定实施方案中，式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)立体异构体和式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)立 体异构体以至少90份的(R)-(Ia)对不大于10份的(S)-(Ia)，优选至少95的(R)-(Ia)对不大 于5的(S)-(Ia)，更优选至少99的(R)-(Ia)对不大于1的(S)-(Ia)，还更优选至少99.5的 (R)-(Ia)对不大于0.5的(S)-(Ia)的(R)-(Ia)对(S)-(Ia)的比率存在。在本发明的另一特 定实施方案中，式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)立体异构体和式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)立体 异构体以至少90的(S)-(Ia)对不大于10的(R)-(Ia)，优选至少95的(S)-(Ia)对不大于5的 (R)-(Ia)，更优选至少99的(S)-(Ia)对不大于1的(R)-(Ia)，还更优选至少99.5的(S)-(Ia) 对不大于0.5的(R)-(Ia)的(S)-(Ia)对(R)-(Ia)的比率存在。

式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的富含的或纯的立体异构体可通过本领域已知的且后文 描述的通常方法获得。用于获得它们的一种特定方法是制备柱谱法，例如HPLC或SFC，其 使用手性柱材料。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，在与硼酸残基相邻的碳原子处的立体中 显示在下文中所示的例如下面的(R)-构型：

。

根据式(I)的化合物也可带有位于除与硼酸残基相邻的碳原子处之外的碳原子的 立体中心。这样的立体中心可以(R)-或(S)-构型出现。

在上下文中，在其中显示出具有立体中心的化学结构且未指明特定的立体化学的 那些情况下，结构包括全部可能的立体异构体。一般而言，出现多于一次的所有本文描述的 化合物残基可相同或不同，即独立于彼此。在上下文中，除非另行清楚指明，残基和参数具 有针对式(I)指明的含义。因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中所述残基中的至少一 个具有下文指明的优选含义中之一。此外，下文描述的全部特定实施方案将包括其衍生物、 前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它 们的全部比率的混合物。

在Cyc表示双环烃或杂环的情况下，其中两个环中的至少一个是芳族环，另一个环 可为饱和、不饱和或芳族环。在特定的实施方案中，Cyc和相邻的基团LY之间的共价连接经 由Cyc的至少一个芳族环而发生。双环烃或杂环优选为8-、9-或10-元。此外，在Cyc是单环杂 环的情况下，其优选含有1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子，最优选其含有1或2个杂原子。 在Cyc是双环杂环的情况下，其优选含有1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，最优选其含 有1、2或3个杂原子。

在Cyc表示单环、芳族烃体系的情况下，其优选苯基，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、 OR^3a、CONR^4aR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^3a、Ar2、Het2、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/ 或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代。特别优选的是其中Cyc表示二取代或三取代的苯基的 实施方案。在其中Cyc表示二取代的苯基的那些实施方案中，两个取代基优选在2,4-或3,4- 位。且在其中Cyc表示三取代的苯基的那些实施方案中，三个取代基优选在芳族环的2,3,4- 位。

在Cyc表示单环杂环的情况下，该杂环可为饱和、不饱和或芳族的。

本发明的一个特定实施方案包括式(I)的化合物，其中Y表示Cyc和其衍生物、前 药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们 的以全部比率的混合物，其中Cyc具有如上所述的含义。

在这样的实施方案中，Cyc可例如表示苯基、1-或2-萘基、4-或5-茚满基、1-、2-、 4-、5-或6-薁基、1-或2-四氢萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、 2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基（benzothiophenyl）、苯并二噁烷-6-或7-基或3,4-二氢- 1,5-苯并二氧杂䓬（dioxepin）-6-或-7-基，其各自彼此独立地未被取代或被Hal、CN、R^3a、 OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂、Ar2、Het2和/或 (CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。在这样的实施方案的特定实例中，Cyc 未被取代或被单取代、二取代或三取代。此外，在Cyc被取代的情况下，取代基优选选自Hal、 R^3a、OR^3a、Ar2、Het2。因此，在这样的实施方案中，Cyc的取代基可选自F、Cl、Br、OCH₃、OC₂H₅、 CH₂OCH₃、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCF₃、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋 喃基、苯并间二氧杂环戊烯基和/或吡啶基或还更优选选自F、Cl、Br、OCH₃、CH₂OCH₃、CH₃、 C₂H₅、CF₃、OCF₃和/或苯基。

本发明的另一特定实施方案包括式(I)的化合物，其中：

R1、R2表示H、C1-C4-烷基(优选甲基或乙基)，或R¹和R²一起形成根据式(CE)的残基

和

X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环 庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2- 噻嗪烷基、噻唑烷基（thiazolidinoyl）、异噻唑烷基（isothiazolodinoyl）、2,4-二氧代噻 唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代基、2,6-二氧代吡咯烷基或2, 4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独立地被A1、Ar1、COA1、COAr1、SO₂A1、SO₂Ar1和/或 Het1单取代、二取代或三取代；

n、q各自彼此独立地表示1、2、3或4；和

m表示1或2；

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

此外，在这样的特定实施方案中，Ar1优选表示苯基，其未被取代、被Hal、NO₂、CN、 R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂、和/或(CH₂)_q-A2 (对此最优选的取代 基选自Hal、R^3a和/或OR^3a)单取代、二取代或三取代；且Het1优选表示饱和、不饱和或芳族的 具有1、2或3个(优选1或2个)N、O和/或S原子的5-或6-元杂环，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、 OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2 (对此最优选的取 代基选自Hal、R^3a 和/或OR^3a)单取代或二取代。此外，在其中如上文定义的X被A1、Ar1和/或 Het1取代的那些情况下，取代基可连接至每个可能的原子。

本发明的另一特定实施方案包括式(I)的化合物，其中：

LX表示(CH₂)_n，其中1至5个H原子可被Hal、R^3a、OH、OR^3a、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯 基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/ 或基替代和/或1个CH₂基团可被O、SO或SO₂替代；

LY表示(CH₂)_m，其中1至5个H原子可被Hal、R^3b、OR^4b替代，和/或1个CH₂基团可被O、SO或 SO₂替代；

Y表示Cyc；

R¹、R²各自彼此独立地表示H、C-1-C4-烷基(优选甲基或乙基)或R¹和R²一起形成根据如 上所述的式(CE)的残基；和

R^3a、R^3b和R^3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C4-烷基，其中1至5个H原子可被F、 Cl、OH和/或OAlk替代；

Alk表示甲基或乙基；

X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环 庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2- 噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪 基、2,6-二氧代基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独 立地未被取代或被A1、Ar1、COA1、COAr1、SO₂A1、SO₂Ar1、和/或Het1单取代、二取代或三取代；

A1表示直链或支链的C1-C6-烷基，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、Ar2、Het2、和/或 (CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；

Cyc表示苯基，其未被取代、被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、 NR^4aR^4b、Ar2、Het2 (CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；其 中在单取代的情况下，取代基在3-或4-位，且在二取代的情况下，取代基在2,4-、2,5-或3, 4-位，且在三取代的情况下，取代基在2,3,4-位；

或

表示1-或2-萘基、4-或5-茚满基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氢萘5-或6-基、2-或 3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚 基、2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、苯并二噁烷-6-或7-基 或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，其各自彼此独立地未被取代、被Hal、CN、R^3a、 OR^3a、CONR^4aR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^3a、Ar2、Het2、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或 (CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；

A2OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)、OCF₃、OC₂F₅、O-CH₂-CH₂-OH或O-CH₂-CH₂-OCH₃；和

q、n各自彼此独立地表示1、2、3或4；和

m表示1或2；

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。“单取代”表示苯基残基带有一个除H以外的取 代基。因此，“二取代”表示苯基残基带有两个除H以外的取代基，且“三取代”表示苯基残基 带有三个除H以外的取代基。此外，在那些特定实施方案中，Ar1和Het1优选具有以下含义：

Ar1表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、 邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或 对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N- 甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或 对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、 邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、 间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对- 氰基苯基、邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对-(基)苯基、邻-、间-或 对-(吗啉-4-基)苯基，更进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、 2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2, 3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基 苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2- 氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨 基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基- 3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二 氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲 氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；

Het1表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、 3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异 噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更进一步优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5- 基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑- 3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5- 基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或- 5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢- 1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷 基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4- 吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡 啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、 1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、 1-, 2-或3-哌嗪基。

本发明的进一步优选的实施方案包括式(I)的化合物，其中：

LX表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-；

LY表示-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

Y表示Cyc；

R¹、R²各自彼此独立地表示甲基或乙基，或R¹和R²一起形成根据如上所述式(CE)的残 基；和

R^3a、R^3b和R^3c表示甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、C₂F₅、CH₂OCH₃、CH₂OC₂H_5、CH₂OCH(CH₃)₂、 C₂H₅OCH₃；

X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环 庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2- 噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪 基、2,6-二氧代基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独 立地未被取代或被A1和/或Ar1单取代或二取代；

A1表示C1-C6-烷基、优选C1-C3-烷基，其各自彼此独立地未被取代或被Hal、CN、R^3a、 OR^3a、Ar2、Het2、和/或(CH₂)_q-A2单取代或二取代；最优选A1表示未被取代的C1-C3-烷基；

Ar1表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、 邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或 对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N- 甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或 对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、 邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、 间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-氰基苯基，优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基 苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二 氯苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基，

Cyc表示苯基，其未被取代或被Hal、R^3a、OR^3a单取代、二取代或三取代，其中二取代优选 在2,4-、2,5-或3,4-位且三取代在2,3,4-位；

或

表示1-或2-萘基、2-或3-噻吩基、3-苯并呋喃基或2,3-二氢苯并呋喃-3-基，其各自彼 此独立地未被取代、被Hal、R^3a、OR^3a单取代、二取代或三取代；和

A2OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、O-CH₂-CH₂-OH或O-CH₂-CH₂-OCH₃；和

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

本发明的一个特定的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中Cyc表示

2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中 取代基各自彼此独立地选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、 SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-A2；

和

Cyc是根据(Fa7)或(Fb7)的残基

其中，

G^a表示F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N (R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2；

G^b表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、 NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2；

K^a、K^b各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、 NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2；

R^3a、R^3b和R^3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、 Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

q 表示1或2

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

根据式(Fb7)的残基携带在LY旁边的碳原子处的立体中心，其在下式(Fb7)*中用 星号(*)表示：

。

根据式(Fb7)的残基因此在该立体中心处表现出两种不同的构型，即(R)-构型和 (S)-构型。因此，本发明的化合物可以对映纯或以式(R)-(Fb7)和(S)-(Fb7)的两种对映体 的外消旋(1:1)混合物的形式存在。

包含根据式(Fb7)的残基的式(I)的化合物也可以混合物形式存在，其中对映体 (R)-(Fb)或(S)-(Fb)之一以相对于另一者过量的形式存在，例如60:40、70:30、80:20、90: 10、95:5等。在本发明的一个特定实施方案中，式(Ia)化合物的式(R)-(Fb7)立体异构体和 式(Ia)化合物的式(S)-(Fb7)立体异构体以至少90份的(R)-(Fb7)对不大于10份的(S)- (Fb7)，优选至少95的(R)-(Fb7)对不大于5的(S)-(Fb7)，更优选至少99的(R)-(Fb7)对不大 于1的(S)-(Fb7)，还更优选至少99.5的(R)-(Fb7)对不大于0.5的(S)-(Fb7)的(R)-(Fb7)对 (S)-(Fb7)的比率存在。在本发明的另一特定实施方案中，式(Fb7)化合物的式(S)-(Fb7)立 体异构体和式(I)化合物的式(R)-(Fb7)立体异构体以至少90的(S)-(Fb7)对不大于10的 (R)-(Fb7)，优选至少95的(S)-(Fb7)对不大于5的(R)-(Fb7)，更优选至少99的(S)-(Fb7)对 不大于1的(R)-(Fb7)，还更优选至少99.5的(S)-(Fb7)对不大于0.5的(R)-(Fb7)的(S)- (Fb7)对(R)-(Fb7)的比率存在。

在本发明的一个优选的实施方案中，在二氢呋喃基残基的3位中的碳原子处的立 体中心显示(S)-构型。因此，所述残基是(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基残基(S)-(Fb7)：

。

因此，本发明的另一非常重要的实施方案包括根据式(I)的化合物，其包含根据式 (Fb7)的残基，其中在二氢呋喃基残基的3位中的碳原子处的立体中心显示(S)-构型且在与 硼酸残基相邻的碳原子处的立体中心显示(R)-构型：

。

本发明的一个进一步的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中Cyc表示2,4-、3, 4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自 彼此独立地选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N (R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-A2；

或

Cyc是根据(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基

其中，

G^a表示F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N (R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2；

G^b表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、 NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂和/或(CH₂)_q-A2；

K^a、K^b各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、 NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-A2；

R^3a、R^3b和R^3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、 Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

q 表示1或2

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

本发明的一个进一步的特定实施方案包括根据式(I)的化合物，其中Cyc表示

2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中 取代基各自彼此独立地选自F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N (CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂ 或N(C₂H₅)₂；

或

Cyc是根据式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基，其中

G^a表示F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂ 或N(C₂H₅)₂；

G^b表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N(CH₃)₂、CH₂N (CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

K^a、K^b各自彼此独立地表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、 CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

本发明的还一个进一步的特定实施方案包括根据式(I)的化合物，其中

LX表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-，其中1至 4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、 OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH、O-CH₂-CH₂-OCH₃、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、 氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或基替代；和

LY表示-CH₂-或-CH₂-CH₂-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、 甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH和/或O-CH₂-CH₂-OCH₃替代；和

Y表示Cyc；和

R¹、R²各自彼此独立地表示H或C1-C4-烷基，或R¹和R²一起形成根据如上所述的式(CE) 的残基；和

R^3a、R^3b和R^3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、 Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；和

A表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2-或3- 甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1- 、2- 、3-或4-甲基戊基、1, 1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙 基-2-甲基丙基，其各自未被取代或被Hal、CN、R^3a、SR^3a、OR^3a、Ar1、Het1、和/或(CH₂)_q-Z单取 代、二取代、三取代或四取代；和

Ar1表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、 邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或 对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N- 甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或 对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、 邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、 间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对- 氰基苯基、邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对-(基)苯基、邻-、间-或 对-(吗啉-4-基)苯基，更进一步地优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2, 3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、 2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧 基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2- 氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨 基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基- 3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二 氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲 氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；和

Het1表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、 3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异 噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更进一步地优选 1,2,3-三唑-1-、-4-或- 5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二 唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或- 5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4- 或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢- 1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷 基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4- 吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡 啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、 1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、 1-、2-或3-哌嗪基；和

Cyc表示2,4-、3,4-、或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘 基，其中取代基各自彼此独立地选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、 SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、CH₂-Z、CH₂-SR^3a、CH₂-N(R^3a)₂，

或

根据式 (Fa7)或(S)-(Fb7)的残基

G^a表示F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂ 或N(C₂H₅)₂；

G^b表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N (CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

K^a、K^b各自彼此独立地表示 H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、 CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

Z表示OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、O-CH₂-CH₂-OH或O-CH₂-CH₂-OCH₃；

q表示1、2、3 或4；

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可 接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

一般而言，式(I)中包含的残基优选具有以下含义：

LX优选表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，其中1至4个H原子可 被Hal替代和/或1或2个H原子可被R^3a、Ar1 和/或Het1替代，和/或其中1或2个不相邻的CH₂ 基团可被O、SO和/或SO₂替代。然而，LX中可被替代的H原子的最大数量为5。最优选LX表示- CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-，其中1至4个H原子可 被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O- CH₂-CH₂-OH、O-CH₂-CH₂-OCH₃、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或基替代。

LY优选表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-，其中1至4个H原子可被Hal替代和/ 或1个H原子可被R^3a、Ar1和/或Het1替代，和/或其中1或2个不相邻的CH₂基团可被O、SO和/或 SO₂替代。然而，LX中可被替代的H原子的最大数量为5。最优选LY表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂- CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2 个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH和/或O-CH₂- CH₂-OCH₃替代。

R¹、R²优选各自彼此独立地表示甲基、乙基，或R¹和R²一起形成根据如上所述的式 (CE)的残基。

R^3a、R^3b、R^3c优选各自彼此独立地表示直链或支链的C1-、C2-或C3-烷基，其中1至5 个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk优选为甲基或乙基。最优选R^3a、R^3b、R^3c各自彼此 独立地表示甲基、乙基、(正-)丙基或异丙基，其中一个、两个或三个H原子被F、Cl、OH、OCH₃ 或OC₂H₅替代。

R^4a和R^4b优选各自彼此独立地表示优选H、甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1、2或3个H原子被F、Cl、OH、OCH₃、OC₂H₅或OCH(CH₃)₂ 替代。

R⁵优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、COCH₃、SO₂CH₃、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或基。

在其中A1是直链或支链的C1-C6-烷基的实施方案中，其优选表示甲基，此外还表 示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1- 、1, 2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1- 、2- 、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2, 2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1, 1,2-或1,2,2-三甲基丙基，其各自未被取代或被Hal(优选氟或氯)、CN、R^3a、OR^3a、Ar2、Het2 和/或(CH₂)_q-Z单取代、二取代或三取代。最优选A选自甲基，此外选自乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙 基丙基、己基、1- 、2- 、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、 1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，

在其中A1是环状烷基(环烷基)的实施方案中，其优选表示环丙基、环丁基、环戊基或环 己基，其各自未被取代或被Hal(优选氟或氯)、CN、R^3a、OR^3a、Ar2、Het2、和/或(CH₂)_q-A2单取 代、二取代或三取代。最优选其表示环丙基或环戊基，其各自未被取代或被R^3a或Hal(优选氟 或氯)单取代或二取代。在特定实施方案中A是未被取代的环丙基或环戊基。

Ar1可例如表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或 对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯 基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、 邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基 苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N- 乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或 对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯 基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对-( 基)苯基、邻-、间-或对-(吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对-三氟甲基-苯基或邻-、间-或对-三 氯甲基-苯基，此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、 2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2, 5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝 基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯 苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2, 3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯 苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴 苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯 基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

最优选Ar1表示苯基，其未被取代、被F、Cl、Br、OCH₃、CH₂OCH₃、CH₃、C₂H₅、CF₃、苯基、 联苯基（biphenyl）、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯 并间二氧杂环戊烯基和/或吡啶基单取代、二取代或三取代。

Het1可例如表示2-或3-呋喃基, 2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5- 咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、 3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-三唑-1-、- 4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4- 噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑- 4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，其各自未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、 NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂、Ar2、Het2和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取 代、四取代或五取代(优选未被取代或被单取代、二取代或三取代)。在这样的实施方案中 Het1最优选未被取代或被F、Cl、Br、OCH₃、CH₂OCH₃、CH₃、CF₃、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基和/或吡啶基单取 代、二取代或三取代(最优选单取代)。

然而，Het1也可部分或全部被氢化。因此，Het1也可表示例如2,3-二氢-2-、-3-、- 4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环- 4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、- 3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、- 3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2, 3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四 氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒 嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，其各自未被取代或被Hal(优选氟 或氯)、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NH₂、NHR^3a、N(R^3a)₂、Ar2、Het2 和/或 (CH₂)_q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(优选未被取代、单取代、二取代或三取 代)。在这些实施方案中Het1优选未被取代或被F、Cl、Br、OCH₃、CH₂OCH₃、CH₃、CF₃、苯基、联苯 基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊 烯基和/或吡啶基单取代、二取代或三取代(最优选单取代)。

Cyc优选表示苯基、1-或2-萘基、4-或5-茚满基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四 氢萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并 噻吩基、2亚甲基二氧基苯基苯并二噁烷6-或7-基或3,4-二氢1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7- 基，其各自彼此独立地未被取代、被Hal(优选氟或氯)、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、 SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代。最优选Cyc表示苯 基、4-或5-茚满基、1-或2-萘基、1,2,3,4-四氢萘5-或6-基、 或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋 喃基，其各自彼此独立地未被取代、被CH₃、C₂H₅、CH₂OCH₃、OCH₃、F、Cl、或CF₃单取代、二取代或 三取代。在Cyc表示二取代的苯基情况下，取代基优选在2,4-、2,5-或3,4-位，最优选在2,4- 或3,4-位。在Cyc 表示三取代的苯基的情况下，取代基优选在 2,3,4-位。

特别地Cyc可表示邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙 基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯 基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或 对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-三氟甲基-苯基、邻-、间-或对-三氯甲基- 苯基 、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基甲 基-苯基，还优选2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二甲基苯基、2,4-、2,5-或3,4-二氟苯基、2,4-、2, 5-或3,4- -二氯苯基、2,4-、2,5-或3,4-二溴苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-、2,3, 5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氟苯基、 2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3, 4,5-三（三氟甲基）-苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三（三氯甲基）-苯基、2, 3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲氧基甲基-苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、对-碘苯 基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、3-溴-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲 氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-乙酰胺基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-乙酰 胺基苯基、2,3-二甲基-4-氯苯基、2,3-二甲基-4-氟苯基。

Cyc也可表示1-或2-萘基、4-或5-茚满基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氢萘5- 或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7- 苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7- 苯并噻吩 基、亚甲基二氧基苯基苯并二噁烷- 6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基， 其各自彼此独立地未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、 NR^4aR^4b、Ar2、Het2和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代。Cyc的特别优选的取代基选自 Hal、CN、R^3a、OR^3a。

X优选表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代基、3-氧代吗啉基、2-氧 代氮杂环庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1- 氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二 氧代哌嗪基、2,6-二氧代基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各 自彼此独立地未被取代或被COR^3a、COAr²、SO₂R^3a、SO₂Ar²、A1、Ar1和/或Het1单取代或二取代。 X的最优选的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或 对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯 基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或 对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯 基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基) 苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或 对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、COCH₃、 COC₆H₅、SO₂CH₃、SO₂C₆H₅、CO甲苯基和SO₂甲苯基。

Ar2优选表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NH₂、NHR^3a和/或N (R^3a)₂单取代或二取代。因此，Ar2优选表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对- 乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、 邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对- (N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、 邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯 基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对- 氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-氰基苯基。

Het2优选表示饱和、不饱和或芳族的具有1至4个N、O和/或S原子的5-或6--元杂 环，其未被取代或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、NH₂、NHR^3a 和/或N(R^3a)₂单取代或二取代。因 此，Het2可例如表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑 基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4- 或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、咪唑基、吗啉基或哌嗪基。

Alk优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基或己 基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。

A2表示优选OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH或O- CH₂-CH₂-OCH₃。

Hal优选表示F、Cl或Br，最优选F或Cl。

n优选表示1、2、3或4，更优选n是2、3和4，且最优选n是2或3。

m 表示优选0、1或2，更优选1或2，且最优选1。

q优选表示1、2、3或4，更优选n是2、3或4，且最优选n是1、2或3。

在本发明的上下文中，“C1-C6-烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子且为直链或 支链的烷基部分。术语“C1-C4-烷基”表示具有1、2、3或4个碳原子且为直链或支链的烷基部 分。术语“C3-C6-环烷基”是指具有3、4、5或6个碳原子的饱和环状烃基团。

术语“未被取代”表示相应的原子团、基团或部分不具有除H以外的取代基；术语 “被取代”表示相应的原子团、基团或部分具有一个或多个取代基。当原子团具有多个，即至 少两个取代基，且指定一系列各种取代基时，取代基独立于彼此选择且不必是相同的。

氨基是指基团–NRR’，其中R和R’各自彼此独立地为H或直链或支链的C1-C6-烷基 (特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基)。

基团“CO”（例如包含在COR^a中的）是其中C和O经由双键(C=O)连接的基团。

优选地，本发明的化合物选自：

化合物编号1：[(1R)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁酰基氨基]乙基] 硼酸：

。

化合物编号2：[(1S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]-硼 酸：

。

化合物编号3：[(1S)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸：

。

化合物编号4：[(1R)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙 基]硼酸：

。

化合物编号5：[(1R)-1-[3-(2,6-二氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基] 硼酸；

。

化合物编号6：[(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-乙 基]硼酸：

。

化合物编号7：[(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]- 硼酸：

。

化合物编号8：[(1R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯 烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号9：[(1R)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙 基]-硼酸：

。

化合物编号10：[(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-乙 基]硼酸：

。

化合物编号11：[(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]- 硼酸：

。

化合物编号12：[(1R)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯 基-乙基]硼酸：

。

化合物编号13：[(1R)-1-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙 基]硼酸；

。

化合物编号14：[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰 基氨基]乙基]硼酸；

。

化合物编号15：[(1R)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对- 甲苯基)乙基]硼酸；

。

化合物编号16：[(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸；

。

化合物编号17：[(1R)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2- (对-甲苯基)乙基]硼酸；

。

化合物编号18：[(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2- (对-甲苯基)乙基]硼酸；

。

化合物编号19：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸；

。

化合物编号20：[(1R)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙 酰基氨基]乙基]硼酸；

。

化合物编号21：[(1R)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-2-(对-甲苯 基)乙基]硼酸：

。

化合物编号22：[(1R)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯 基)乙基]硼酸：

。

化合物编号23：[(1R)-1-[3-[(4S)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙酰基氨基]-2- (对-甲苯基)乙基]硼酸：

。

化合物编号24：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸：

。

化合物编号25：[(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸：

。

化合物编号26：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰 基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号27：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷- 1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号28：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸：

。

化合物编号29：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基) 丙酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号30：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙 酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号31：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸：

。

化合物编号32：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙 酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号33：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙 酰基]氨基]乙基]硼酸

。

化合物编号34：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1- 基)丙酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号35：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙 酰基氨基]乙基]硼酸：

。

化合物编号36：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰 基)氨基]-乙基]硼酸；

。

化合物编号37：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙 基]硼酸；

。

化合物编号38：[(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2- (7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

。

化合物编号39：[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷- 1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；

。

化合物编号40：[(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧 代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸

。

和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学 上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。

本发明还包括用于制备如上所述的式(I)的化合物及其可药用盐、互变异构体和 立体异构体的制备方法，其特征在于使式(III)的化合物

与式(IV)的化合物偶联

其中式(III)和式(IV)的全部残基如上文所定义，并且其中在或不在过量的小分子量 硼酸的存在下，通过用HCl、HBr、HI和/或TFA处理，将所获得的式(Ib)的化合物后续转化成 式(Ia)的化合物。

在上述方法中，式(III)的化合物和式(IV)的化合物之间的反应优选在选自HATU、 TBTU、聚合物负载的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物负载的Mukaiyama试剂)、1-甲基-2-氯碘 化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)、碳化二亚胺的偶联剂的存在下进行。

以下缩写词指代下文所用的缩写词：

ACN(乙腈)，AcOH (乙酸)，BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)，dba(二苄叉丙酮)， tBu(叔丁基)，tBuOK(叔丁醇钾)，CDI(1,1’-羰基二咪唑)，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十 一-7-烯)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIAD(偶氮二甲酸二异丁酯)，DIC(二 异丙基碳二亚胺)，DIEA(二-异丙基乙基胺)，DMA(二甲基乙酰胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡 啶)，DMSO(二甲亚砜)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，EDC.HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，g(克)，cHex(环己烷)，HATU(二甲基氨 基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵)，HOBt(N-羟基 苯并三唑)，HPLC(高效液相谱)，hr(小时)，MHz(兆赫)，MeOH(甲醇)，min(分钟)，mL(毫 升)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，mp(熔点)，MS(质谱)，MW(微波)，NMM(N-甲基吗啉)， NMR(核磁共振)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，PBS(磷酸盐缓冲盐水)，PMB(对-甲氧基苄基)， PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鏻)，RT(室温)，TBAF(四-丁基氟化铵)， TBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸脲)，T3P(丙烷膦酸酐)，TEA(三乙 胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，PetEther(石油醚)，TBME(叔丁基甲基醚)，TLC(薄层 谱)，TMS(三甲代甲硅烷基)，TMSI(碘化三甲基甲硅烷)，UV(紫外)。

通常，式(I)的化合物（其中全部残基如上文所定义）可如方案1中概括那样获自式 (III)的化合物。

方案1

第一步在于式(III)的化合物（其中X和LX如上文所定义）与式(IV)的化合物（其中R¹、 R²、LY和Y如上文所定义）的反应。反应使用本领域技术人员公知用来由羧酸制备酰胺的条 件和方法进行，其使用标准的偶联剂，例如但不限于HATU、TBTU、聚合物负载的1-烷基-2-氯 吡啶鎓盐(聚合物负载的Mukaiyama试剂)、1-甲基-2-氯碘化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)、碳二 亚胺(例如DCC、DIC、EDC)和HOBt、PyBOP®和其它此类本领域技术人员公知的试剂，优选 TBTU，在存在或不存在碱例如TEA、DIEA、NMM、聚合物负载的吗啉，优选DIEA下，在合适的溶 剂例如DCM、THF或DMF中，在-10 ℃至50 ℃，优选0 ℃下进行几个小时，例如一小时至24小 时。或者，通过本领技术人员公知的方法，例如但不限于用SOCl₂、POCl₃、PCl₅、(COCl)₂，在存 在或不存在催化量的DMF下，在存在或不存在合适的溶剂例如甲苯、DCM、THF下，在从20 ℃ 升至100 ℃，优选在50 ℃的温度下处理几个小时，例如一小时至24小时，可将式(III)的化 合物转化成羧酸衍生物例如酰卤或酸酐。羧酸衍生物至式(I)的化合物的转化可使用本领 域技术人员公知用来由羧酸衍生物（例如酰氯）制备酰胺的条件和方法实现，其使用烷基 胺，在碱例如TEA、DIEA、NMM的存在下在合适的溶剂例如DCM、THF或DMF中，在从20 ℃上升至 100 ℃，优选在50 ℃的温度下进行几个小时，例如一小时至24小时。

在上述方法中，式(III)的化合物和式(IV)的化合物之间的反应优选在选自HATU、 TBTU、聚合物负载的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物负载的Mukaiyama试剂)、1-甲基-2-氯碘 化吡啶鎓(Mukaiyama试剂)、碳二亚胺的偶合剂存在下进行。

式(Ia)的化合物（其中LX、X、LY和Y如上文定义且其中R¹和R²是H）可起始于式(Ib) 的化合物来制备，其使用本领域技术人员公知的用于水解硼酸酯的方法，例如但不限于在 或不在过量的小分子量硼酸，例如但不限于i-BuB(OH)₂的存在下，用HCl、HBr、HI、TFA处理 (方案2)。

方案2

式(III)或(IV)是商购的或可通过本领域技术人员公知的方法制备。

一般而言，式(IV)的化合物例如可通过以下的方案3a获得:

方案3a

。

式(IV-1)的化合物（其中Y是2,3-二氢苯并呋喃-3-基）例如可通过以下方案3b获 得：

方案3b:

在该情况下，通常在2,3-二氢苯并呋喃的三位的两个异构体均形成。

含有立体化学纯的2,3-二氢苯并呋喃的式IV-1a或IV-1b的氨基硼酸可通过以下 的方案4a获得：

方案4:

。

式I-1a和I-1b的化合物（其中Y是2,3-二氢苯并呋喃-3-基）例如可通过以下方案5 获得：

方案5：

手性分离可通过例如手性HLPC进行。

式(III)的化合物例如可通过以下方案 4-1、5-1、6-1或7-1获得：

方案4-1

。

方案5-1

。

方案6-1

方案7-1

或者，式(III)的化合物可使用作为关键步骤的烷基化反应来制备，例如：

或

。

如果上述组的通用合成方法不适用于获得依据式(I)的化合物和/或用于合成式 (I)化合物的必需中间体，则应采用本领域技术人员已知的合适的制备方法。

一般来说，任何单独的式(I)化合物的合成途径将取决于各个分子的特定取代基 和取决于必需的中间体的现成的可获得性；以及本领域普通技术人员认识到的此类因素。 对于所有的保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski, 于"Protecting Groups(保护 基团)", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994和，Theodora W. Greene和 Peter G. M. Wuts 于"Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基 团)", Wiley Interscience, 第3版1999。

本发明的化合物可通过从适宜溶剂蒸发的结晶，与溶剂分子缔合地分离。式(I)化 合物的药学上可接受的酸加成盐，其包括碱性中心，可以常规的方式制备。例如，游离碱的 溶液可用合适的酸（纯的或者在合适的溶液中）处理，并且通过过滤或通过在真空下蒸发反 应溶剂分离得到的盐。药学上可接受的碱加成盐可以类似的方式，通过用合适的碱处理包 含酸性中心的式(I)化合物的溶液而获得。两种类型的盐可采用离子交换树脂技术形成或 互换。

取决于所用的条件，反应时间通常在数分钟和14天之间，且反应温度在约-30℃和 140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。

此外，式(I)化合物可通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，由其功能性衍生物之一释 出式(I)化合物而获得。

用于溶剂分解或氢解的优选的起始原料为符合式(I)的那些原料，但包含相应的 受保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离的氨基和/或羟基，优选携带氨基-保护基团 而非结合于N原子的H原子的那些原料，特别是携带R'-N基团（其中R'表示氨基-保护基团） 而不是HN基团的那些原料，和/或携带羟基-保护基团而不是羟基的H原子的那些原料，例如 符合式(I)的那些原料，但携带-COOR"基团，其中R"表示羟基保护基团，而不是-COOH基团。

多个相同的或不同的受保护氨基和/或羟基存在于起始原料的分子中也是可能 的。如果存在的保护基团彼此不同，则在许多情况下可选择性地使它们解离。

术语"氨基-保护基团"在通用术语中为已知的并涉及适用于保护(封闭)氨基免受 化学反应的基团，但在所需的化学反应已在分子别处进行后可容易地将其除去。典型的此 类基团特别是，未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基-保护基团在 所需反应(或反应序列)后除去，它们的类型和大小不是特别至关重要的；然而，优选具有1- 20，特别是1-8个碳原子的那些保护基团。术语"酰基"应在最广义上与本方法联系起来理 解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，且特别是烷氧基-羰基、芳 基氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰 基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基(tolyl)；芳基氧基烷酰基， 例如POA；烷氧基羰基、例如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (叔丁 氧基-羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ ("苄氧羰基(carbo-benz- oxy)")、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基-磺酰基、例如Mtr。优选的氨基-保护基团是 BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语"羟基-保护基团"同样在通用术语中是已知的并涉及适用于保护羟基免受化 学反应，但在所需的化学反应已在分子别处进行后可容易地除去的基团。典型的此类基团 为上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，进一步为烷基。羟基-保护基团的性质和大小 不是至关重要的，因为它们在所需化学反应或反应序列后同样被除去；优选具有1-20，特别 是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基团的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基-苯甲 酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。

采用术语"化合物的溶剂化物"指惰性溶剂分子加合到由于它们的相互吸引力而 形成的化合物中。溶剂化物是例如单水合物或二水合物或醇合物。

式(I)化合物从它们的官能衍生物中释出-取决于所用的保护基团-例如采用强 酸，有利地采用TFA或高氯酸，但也采用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如 三，或磺酸，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸。存在另外的惰性溶剂是可能的，但不总是必 要的。合适的惰性溶剂优选地为有机的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如THF或二氧杂环己烷； 酰胺，例如DMF；卤代烃，例如DCM；此外还有醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外，上述溶 剂的混合物也是合适的。TFA优选地以过量所用，而不加入更多的溶剂，且高氯酸优选地以 乙酸和70%高氯酸的比例9:1的混合物的形式使用。用于分解的反应温度有利地在约0和约 50℃之间，优选地在15和30℃之间(RT)。

BOC、OBut和Mtr基团可，例如，优选地采用在DCM中的TFA或采用在二氧杂环己烷中 约3-5N HCl在15-30℃下分解，且FMOC基团可采用二甲胺、二乙胺或在DMF中的约5-50% 溶液在15-30℃下解离。

可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释出脒基)可例如 通过在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体例如碳上)的存在下，用氢处理而 解离。本文的合适的溶剂为上文指出的那些溶剂，特别是，例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰 胺，例如DMF。氢解通常在约0和100℃之间的温度下和在约1和200巴之间的压力下进行，优 选地在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解，例如，在5-10% Pd/C上在甲醇中，或采用 甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中，在20-30℃下很好地进行。

合适的惰性溶剂的实例为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如 三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟-甲基苯、氯仿或DCM；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、 正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二 醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁 酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基-甲酰胺(DMF)；腈，例 如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如 硝基甲烷或硝基苯；酯，例如EtOAc，或所述溶剂的混合物。

酯可例如，采用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二氧杂环己烷 中，在0和100℃之间的温度下皂化。此外，可例如采用乙酸、TFA或HCL水解酯。

此外，游离的氨基可以常规的方式，采用酰氯或酐酰化，或采用未取代或取代的烷 基卤烷基化，或与CH3-C(=NH)-OEt，有利地在惰性溶剂例如DCM或THF中和/或在碱例如三乙 胺或吡啶的存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下反应。

贯穿本说明书，术语离去基团优选地表示Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团，例如， 活性酯、咪唑化合物(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰 基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对 甲苯基磺酰基氧基)。

用于在典型的酰化反应中激活羧基的这种类型的基团在文献(例如在标准著作， 例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry(有机化学的方法)], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中描述。

活性酯有利地原位形成，例如通过加入HOBt或N羟基琥珀酰亚胺来进行。

采用术语"药学可用衍生物"指例如式I化合物的盐和所谓的前药化合物。

采用术语"前药衍生物"指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰和在生物体中快速 地裂解以形成活性化合物的式I化合物。

这些也包括如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中描述的依据本发明 化合物的可生物降解的聚合物衍生物。

本发明涉及用于制造根据式(I)及相关式的化合物的方法。

本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物（其中全 部残基如上文所定义），或其衍生物、前药、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理 学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物，连同可药用载体。

就本发明而言，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分和一种或多种构 成载体的惰性成分的组合物或产品，以及直接或间接获自任何两种或更多种成分的组合、 复合或聚集，或获自一种或多种成分的解离，或获自一种或多种成分的其它类型的反应或 相互作用的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合至少一种本发明的化合物 和可药用载体、赋形剂或媒介物制造的任何组合物。本发明的药物组合物还涵盖进一步包 含第二种活性成分或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的 生理学上可接受的盐，包括它们的以任何比率的混合物的任何组合物，其中第二活性成分 不是式(I)的化合物（其中全部残基如上文所定义）。

本发明涉及用于和/或预防（防止）免疫调节异常或恶性血液病的根据式(I) 或上文所述的任何特定实施方案的化合物及其药学可用盐、互变异构体、溶剂化物和立体 异构体，包括它们的以全部比率的混合物。

就本发明而言，免疫调节异常是选自以下的自身免疫或慢性炎性疾病：系统性红 斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，炎性肠病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，动脉粥样 硬化，硬皮症，自身免疫性肝炎，干燥综合症，狼疮肾炎，血管球性肾炎，类风湿性关节炎，牛 皮癣，假麻痹性重症肌无力，A型免疫球蛋白肾病，血管炎，移植排斥和哮喘。并且其中恶性 血液病是选自以下的疾病：多发性骨髓瘤，慢性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，被套 細胞淋巴瘤。

本发明涉及用于预防和/或受抑制LMP7影响的医学病症的根据式(I)或上文 所述的任何特定实施方案的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构 体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。本发明还涉及 用于和/或预防免疫调节异常或恶性血液病的根据式(I)或上文所述的任何特定实施 方案的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生 理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。特别地，在这样的情况下其中免疫调 节异常选自肌萎缩性侧索硬化，干燥综合症，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，血管球性肾炎，类 风湿性关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，骨关 节炎，动脉粥样硬化，牛皮癣，假麻痹性重症肌无力，皮肤纤维化（Dermal fibrosis），肾脏 纤维化，心脏纤维化，肝脏纤维化，肺纤维化，A型免疫球蛋白肾病，血管炎，移植排斥，恶性 血液病，肌炎，过敏性紫癜和哮喘。

药物配制剂可用作人用和兽医用药中的药剂。

本发明进一步涉及由以下的单独包装组成的套装（药盒）：

(a) 有效量的式(I)的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们 的以全部比率的混合物，

和

(b) 有效量的另外的药剂活性成分。

药用盐和其它形式

所述式(I)化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明也涉及这些化合物以 其药学上可接受的盐形式的使用，其可通过本领域已知的程序衍生自各种有机和无机酸和 碱。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规的方法制备。如果式I化合物含有 酸性中心，例如羧基，则其合适的盐之一可通过化合物与合适的碱反应来形成，得到相应的 碱-加成盐。这样的碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾和氢氧化钠；碱土金属氢氧化 物，例如氢氧化镁和氢氧化钙；和各种有机碱，例如、二乙醇胺和N-甲基-葡糖胺(甲葡 胺)、苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、苯乙苄胺、二乙胺、哌嗪、赖氨酸、L-精氨酸、氨、三乙醇 胺、甜菜碱、乙醇胺、吗啉和氨丁三醇。在某些包含碱性中心的式I化合物的情况下，酸-加成 盐可通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成，所述有机和无机酸例如 卤化氢，例如氯化氢或溴化氢，其它矿物酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等， 和烷基-和单芳基-磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯-磺酸盐，和其它 有机酸及其相应的盐，例如碳酸盐、乙酸盐、三氟-乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸-加成 盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯-磺酸盐(besylate)、硫 酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑-磺酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化 物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、肉桂酸盐、二葡糖酸盐、二氢-磷酸盐、二 硝基苯甲酸盐、十二烷基-硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐 (galacterate) (来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸 盐、半-琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟 基-乙烷-磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单-氢-磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟 酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示限制。两种类型的盐可优选地采用离子-交换 树脂技术形成或互换。

此外，式I化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(lll)、锰 (II)、钾、钠和锌盐，但这不意味着表示限制。上述盐中优选铵；碱金属盐钠和钾，和碱土金 属盐钙和镁。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的式I化合物的盐包括以下的盐：伯胺、 仲胺和叔胺，取代的胺，也包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨 酸、甜菜碱、、氯普鲁卡因、胆碱、Ν,Ν'-二苄基-乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙 醇-胺、二乙基-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗 啉、N-乙基-、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基-胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺 (N-甲基-D-葡糖胺)、吗啉、哌嗪、、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇-胺、三乙 胺、三甲胺、三丙基-胺和三(羟基-甲基)-甲基胺(氨丁三醇)，但这不旨在表示限制。

包含碱性含N2基团的本发明式I化合物可采用以下试剂季铵化，所述试剂为例如 (C1-C4)-烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1- C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十 二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基卤 化物，例如苄基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性式I化合物两者都可采用这样的盐制备。

优选的上述药学盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖 酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲葡胺、硝酸盐、油 酸盐、膦酸盐、三甲基乙酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹 果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这不旨在表示限制。

碱性式(I)化合物的酸-加成盐通过以常规的方式使游离碱形式与足量的所需酸 接触，导致盐形成来制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以常规的方式分离游离碱来 再生。游离碱形式在某些方面(关于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性)与其相应 的盐形式不同；然而，为了本发明的目的，盐在其他方面对应于其各自的游离碱形式。

如所提及的，式I化合物的药学上可接受的碱-加成盐用金属或胺，例如碱金属和 碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是Ν,Ν'-二苄基乙二 胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇-胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

酸性式I化合物的碱-加成盐通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，以常规的方 式引起盐形成来制备。游离酸可通过使盐形式与酸接触并以常规的方式分离游离酸来再 生。游离酸形式在某些方面(关于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性)与其相应的 盐形式不同；然而，为了本发明的目的，盐在其他方面对应于其各自的游离酸形式。

如果式(I)化合物含有超过一个的能够形成这种类药学上可接受的盐的基团，则 式I也涵盖复盐。典型的复盐形式包括，例如，重酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二甲葡 胺、二-磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这不旨在表示限制。

根据以上所述，可以发现，采用本文中的术语"药学上可接受的盐"指包含以其盐 的一种形式呈现的式I化合物的活性成分，特别是如果与游离形式的活性成分或较早使用 的活性成分的任何其它盐形式比较，这种盐形式赋予该活性成分改进的药代动力学性质。 活性成分的药学上可接受的盐形式也可第一次为这种活性成分提供其较早时不具有的所 需药代动力学性质，并可甚至具有对这种活性成分在其体内效果方面的药效学的正面 影响。

由于其分子结构，式(I)化合物是手性的并可相应地以各种对映异构形式存在。因 此它们可以外消旋的或以光学活性形式存在。

由于依据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可以不同，因此使 用对映体可能是合乎需要的。在这些情况下，通过本领域技术人员已知的化学或物理手段 可将终产物或甚至中间体分离为对映体化合物，或甚至在合成中原样使用。

在外消旋胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应从混合物形成非对映体。合适 的拆分剂的实例为光学活性酸，例如以下的(R)和(S)形式：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯 甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-受保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或 N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲 酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸盐或其它碳水化合物的衍生物或固定在二氧化硅胶体上的 手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的层析对映体拆分也是有利的。为了此目的，合适的洗脱 剂为水性或醇性溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。

本发明还涉及式I及相关式的化合物的用途，其与至少一种其它药物活性成分组 合，所述药物活性成分优选为用于多发性硬化的药物例如克拉屈滨，或另一种辅助剂， 例如干扰素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素，优选干扰素β；和/或与改善血管功能 的化合物组合或与免疫调节剂组合，所述免疫调节剂例如芬戈莫德；环孢菌素、雷帕霉素或 子囊霉素，或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、 ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；氨 甲喋呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸(mycophenolic add)；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精 胍菌素；戊酸二氟可龙；二氟泼尼酯；倍他米松二丙酸盐；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；硫 唑嘌呤；巴利昔单抗；倍可松二丙酸盐；倍他米松；倍他米松乙酸盐；倍他米松二丙酸盐；倍 他米松磷酸钠；倍他米松戊酸盐；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；克拉屈滨；氯倍他索丙 酸盐；可的松乙酸盐；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；放线菌素；地奈德；去羟 米松；地塞米松；地塞米松乙酸盐；地塞米松异烟酸盐；地塞米松间磺基苯甲酸钠；地塞米松 磷酸盐；地塞米松叔丁基乙酸盐；乙酸二氯松；多柔比星盐酸盐；表柔比星盐酸盐；氟氯奈 德；氟氢可的松乙酸盐；氟氢缩松；氟米松三甲基乙酸盐；氟尼缩松；氟西奈德；醋酸氟轻松； 氟可龙；氟可龙己酸盐；氟可龙三甲基乙酸盐；氟米松；氟泼尼定乙酸盐；氟替卡松丙酸盐； 吉西他滨盐酸盐；哈西奈德；氢化可的松、氢化可的松乙酸盐、氢化可的松丁酸盐、氢化可的 松半琥珀酸盐；美法仑；甲泼尼松；巯嘌呤；甲泼尼龙；甲泼尼龙乙酸盐；甲泼尼龙半琥珀酸 盐；米索前列醇；莫罗单抗-cd3；麦考酚酸吗乙酯；帕拉米松乙酸盐；泼那唑啉；泼尼松龙；泼 尼松龙乙酸盐；泼尼松龙己酸盐；泼尼松龙间磺基苯甲酸钠；泼尼松龙磷酸钠；强的松；泼尼 立定；利福平；利福平钠；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；塞替派；替可的松匹伐酯；曲安西 龙；曲安奈德半琥珀酸盐；苯曲安奈德；双醋曲安西龙；己曲安奈德；免疫抑制单克隆抗体， 例如，对白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45 或CD58或它们的配体；或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g，或其它附着分子抑制剂，例如 mAbs或低分子量抑制剂包括选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。优选的组合物带有环孢菌素 A、FK506、雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德。这些另外的药物，例如干扰 素β，可例如通过皮下、肌肉内或口腔途径同时或顺序给药。

这些组合物可用作人类和兽医的药物。

药物制剂可按剂量单位形式给予，其在每剂量单位中包含预定量的活性成分。这 样的单位可包含，例如，0.5 mg-1 g，优选地1 mg-700 mg，特别优选地5 mg-100 mg的依据 本发明的化合物，取决于的病情、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或药物制剂可 按剂量单位形式给予，其在每剂量单位中包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为 包含如上指定的日剂量或部分剂量、或其相应的分数的活性成分的那些制剂。此外，这种类 型的药物制剂可采用制药领域通常已知的方法制备。

药物制剂可适合于经由任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括含服或舌 下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮 内)方法。这样的制剂可采用制药领域已知的所有方法，通过例如使活性成分与赋形剂或辅 助剂组合来制备。

适合于口服给予的药物制剂可作为分开的单位给予，例如，胶囊或片剂；散剂或颗 粒；在水性或非-水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂 或油包水液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊的形式口服给药的情况下，活性成分组分可与口服 的、非毒性和药学上可接受的惰性赋形剂，例如，乙醇、甘油、水等组合。散剂通过将化合物 粉碎为合适的细微尺寸并使其与按类似的方式粉碎的药用赋形剂混合来制备，所述赋形剂 为例如，可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇。同样可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染 料。

胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并将其填充到成形的明胶壳中生产。助流剂 和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可在填 充操作之前加入到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可以 加入以改善胶囊被摄取后药物的可用性。

此外，如果需要或必需，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料同样可掺入到混 合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味 剂，天然和合成橡胶，例如，阿拉伯胶(aracia)、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、 蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠 等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等，不限于此。片剂通过例如制备粉 末混合物，制粒或干燥-压制混合物，加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来 配制。粉末混合物通过使以下混合来制备：按适当的方式粉碎的化合物与稀释剂或如上所 述的基质，并任选带有粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯-吡咯烷酮，溶解阻 滞剂例如石蜡，吸收加速剂例如季胺盐,和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。粉末 混合物可通过用粘合剂（例如，糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液）使 其湿润并将其加压过筛来制粒。作为制粒的备选，可使粉末混合物通过压片机，得到非均匀 形状的块，将块破碎以形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油进行润 滑，以防止粘附在片剂铸造模具上。然后压制经润滑的混合物得到片剂。活性成分也可与自 由流动的惰性赋形剂组合然后直接压制得到片剂而无需进行制粒或干燥-压制步骤。可存 在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层构成的透明的或不透明的保护层。可将 染料加入到这些包衣中，以便能够在不同的剂量单位之间进行区分。

口服液体，例如溶液、糖浆和酏剂，可按剂量单位形式制备，以使给出的量包含预 先规定量的化合物。糖浆可通过使化合物溶于含有合适的调味剂的水溶液中制备，而酏剂 采用非毒性的醇性媒介物制备。混悬液可通过将化合物分散于非毒性媒介物中来配制。同 样可加入增溶剂和乳化剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香料 添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。

如果需要，口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。制剂也可以这样一种方式 制备，即例如，通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中，使释放延长或延迟。

式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物和其它活性成分也可以 脂质体传递系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷 脂，例如，胆固醇、十八烷基胺或卵磷脂形成。

式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物和其它活性成分也可采 用单克隆抗体传递，所述单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单独的载体。化合物也可 偶合至作为靶向的药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃 共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰胺苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸, 被棕榈酰基取代。此外，化合物可偶合至一类可生物降解的聚合物，所述聚合物适合于实现 药物的控制释放，所述聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚、聚-原酸酯、聚缩醛、 聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性的水凝胶嵌段共聚物。

适合于透皮给药的药物制剂可作为长效的、与接受者的表皮密切接触的独立膏药 来给予。因此，例如活性成分可从膏药经离子电渗疗法递送，如在药物研究 (Pharmaceutical Research), 3(6), 318 (1986)中的通用术语所描述的。

适合于局部给予的药用化合物可作为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、 糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或涂油剂配制。

为眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，优选将制剂作为局部软膏剂或霜剂 施用。在给出软膏剂的制剂的情况下，活性成分可与石蜡或者与水混溶的霜剂基质一起使 用。作为选择，活性成分可用水包油霜剂基质或油包水基质配制以得到霜剂。

适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解于或悬浮于 合适的载体，特别是水性溶剂中。

适合于在口中局部施用的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口水。

适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。

适合于鼻腔给药的药物制剂，其中载体物质为固体，包含具有例如在20-500微米 范围内粒径的粗制粉末，其以采用吸入的方式给予，即经由鼻道从保持在贴近鼻的包含粉 末的容器快速吸入。作为以液体作为载体物质的鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括 在水或油中的活性成分溶液。

适合于经吸入给药的药物制剂包含细颗粒尘或雾，其可通过各种类型的加压分药 器，用气溶胶、气雾器或吹药器生成。

适合于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓、棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾 制剂给予。

适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其含有抗氧化 剂、缓冲剂、细菌抑制剂和溶质，藉此使制剂与待的接受者的血液等渗；和水性和非水 性无菌混悬液，其可包含悬浮介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器给予，例如密封 的安瓿和小瓶，并以冷冻-干燥(冻干)的状态贮存，以便仅需要在使用之前即刻加入无菌载 体液体，例如用于注射目的的水。

按照处方制备的注射液和混悬液可由无菌粉剂、颗粒和片剂制备。

不言而喻，除了上面具体提及的组成，制剂也可包含本领域关于特定类型的制剂 常用的试剂；因此，例如适合于口服给药的制剂可包含调味剂。

式I化合物和其它活性成分的有效量取决于许多因素，包括，例如，动物的年 龄和体重，需要的准确病情，及其严重性，制剂的性质和给药方法，并且由医生和 兽医最终决定。然而，有效量的化合物通常在 每日从0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体 重范围内和特别典型地每日在从1-10 mg/kg体重范围内。因此，对于体重70 kg的成年哺乳 动物，每日实际量通常在70和700 mg之间，其中该量可作为每日单独的剂量给予或通常地 以每日一系列部分剂量(例如，2、3、4、5或6次)给予，以使总日剂量为相同的。盐或溶剂化物 或其生理学上的功能衍生物的有效量可按化合物本身的有效量的分数来确定。

本发明还涉及罹患鞘氨醇1-磷酸酯相关疾病的患者的方法，包括给予所述患 者有效量的式(I)化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相关疾病为 与过度活性免疫应答相关的自身免疫性紊乱或病症。

本发明还涉及罹患免疫调节异常或恶性血液病的患者的方法，包括以有效治 疗所述免疫调节异常或恶性血液病的量的式(I)化合物给予所述患者。本发明优选地涉及 一种方法，其中免疫调节异常为自身免疫或慢性炎性疾病。

实施例

¹HNMR：

Bruker 400 MHz。

HPLC:

方法A

方法： A：在H₂O中的0.1 %TFA，B：在CAN中的0.1 %TFA ：流量2.0 mL/min；梯度：0 min 5%B，8.0 min：100%B，8.1 min：100%B，8.5 min：5%B，10.0 min：5%B。

柱：CBridge C8(50 x 4.6 mm, 3.5 µm)。

方法B

方法：10min 5-100% 乙腈 0.05% TFA。

柱：CBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5µm)。

方法C

方法：10min；2mL/min；215nm；Puffer A 0.05% TFA/H₂O；Puffer B 0.04% TFA/CAN； 0.0-0.2min 5% Puffer B；0.2-8.5min 5%-100% Puffer B；8.5-10.0min 99%-5% Puffer B

柱：CBridge C8-3.5µm 4.6x502mm。

中间体1a： [(1R)-1-氨基-2-(3-乙基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

三氟乙酸盐

步骤1: (3-乙基苯基)甲醇

向在压力管中取得的3-溴苄基醇(10.00 g; 52.40 mmol; 1.00 eq.)在THF中(50.00 ml)的溶液添加碳酸铯(51.73 g; 157.19 mmol; 3.00 eq.)、三乙基(1.0 M，在THF中) (157.19 ml; 157.19 mmol; 3.00 eq.)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.79 g; 1.05 mmol; 0.02 eq.)。将内容物在70 ℃下加热5 h。TLC显示反应完全。将反应 混合物用冰冷却并用100 mL的10 %NaOH溶液、20 mL的30 %H₂O₂溶液(逐滴添加)淬灭。在RT 下将反应混合物进一步搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却，用浓HCl中和并用甲基叔丁基 醚(MTBE)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱谱使用8 %乙酸乙酯和石 油醚纯化以产生3-乙基-苯基)-甲醇(7.00 g；46.00 mmol；87.8 %；浅黄液体；经纯化产 物)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 3H)。

步骤2：1-(溴甲基)-3-乙基苯

将(3-乙基苯基)甲醇(7.0 g, 46.0 mmol)在二乙醚(70 mL)中的冷(0 ℃)溶液用三溴 化磷(1.4 mL, 15.2 mmol)处理并且将反应混合物在0 ℃下搅拌30 min。然后将反应混合 物倒入冰中并用醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。在不经纯化的情况下按原样取粗 产物(9.1 g，无液体，70.7%)用于下一步骤。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.21 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H)。

步骤3：2-(3-乙基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊

将1-(溴甲基)-3-乙基苯(9.1g, 32.5 mmol)在经脱气的1, 4-二噁烷(90 ml)中的溶 液用双(频那醇合)二硼(10.0g, 39.0mmol)、碳酸钾(13.6 g, 97.5mmol)、四(三苯基膦)钯 (0)(1.9 g, 1.6 mmol)处理并将混合物在100 ℃下加热12h。将烧瓶的内容物冷却至室温 并经硅藻土床过滤。将滤液浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中并用盐水洗涤。将有机层经 硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过在硅胶上用2%的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱的快速柱 谱来纯化以获得无液体形式的标题化合物(8.7 g, 79%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 2.64- 2.59 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)。

步骤4：2-(3-乙基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

将2-(3-乙基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊(8.7 g, 28.0 mmol在二 乙醚(90 ml)中的溶液用(1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-蒎烷二醇(7.2 g, 42.0 mmol)处理。将反 应混合物在室温下搅拌12 h，然后将混合物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠 干燥，然后浓缩。将粗产物通过在硅胶上用在石油醚中的3%的乙酸乙酯洗脱的快速柱谱 纯化，以产生标题化合物(9.4 g，无液体，88%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 1.88, 8.74 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 298.1。

步骤5: [(1S)-1-氯-2-(3-乙基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

经20 min向经冷却的(-100 ℃)二氯甲烷(3.1 ml, 48.0 mmol)和无水四氢呋喃(40 ml)的混合物添加正丁基锂(在己烷中1.6 M, 11.0 ml, (17.6 mmol)。在-100 ℃下搅拌20 min后，经20 min添加2-(3-乙基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.4 g, 16.0 mmol)在无水THF (20 ml)中的溶液。然后在-100℃下经30min添加氯化锌溶液(在THF中0.5 M, 28.8 mL, 14.4 mmol)。使混合物达到室温并搅拌18 h并浓缩。向得到的油添加二乙醚和饱和氯化铵。 将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。按原样取残余物(5.5 g，浅黄油，99%)用于 下一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.23-7.21 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 1.84, 8.80 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 346.2。

步骤6：[(1R)-1-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(3-乙基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇 酯

向经冷却的(-78 ℃)[(1S)-1-氯-2-(3-乙基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.5 g, 15.9 mmol)在40 ml无水四氢呋喃中的溶液添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M, 19.8 ml, 19.8 mmol)。使混合物达到室温，搅拌18 h并浓缩至干燥。向得到的残余物添加己烷， 并然后将沉淀的固体滤出。将滤液浓缩以给出所需的粗产物(7.3 g, 橙油, 97%)，在未 纯化的情况下取其用于下一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.01- 7.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 1.72, 8.72 Hz, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.02 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.09 (s, 18H)。

步骤7：[(1R)-1-氨基-2-(3-乙基 苄基) 硼酸 (+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐

将[(1R)-1-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(3-乙基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.3 g, 15.5 mmol)在二乙醚(35 ml)中的经冷却(0 ℃)的溶液用三氟乙酸(3.6 ml, 46.4 mmol)逐滴处理。然后将反应混合物在RT下搅拌3 h。观察到沉淀。将反应混合物冷却0 ℃并 过滤。将经过滤的固体用冷醚洗涤并在真空下干燥以产生标题化合物(2.8 g，白固体，41 %)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (s, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 1.80, 8.68 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.96 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.90- 1.88 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H), 0.80 (s, 3H)。

中间体1b：2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5- 二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺盐酸盐

步骤1：7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯

向2-羟基-3-甲基-苯甲醛(20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 eq.)在二氯甲烷(120 mL) 中的溶液添加四氟硼酸二乙基醚复合物(1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 eq.)。在25-30 ℃ (内部温度)下向得到的黑红混合物，缓慢逐滴添加在二氯甲烷(80 mL)中的重氮乙酸乙 酯(31.70 ml; 300.04 mmol; 2.15 eq.)约50 min。(注：观察到N₂逸出)。在16 h后，添加浓 H₂SO₄。将反应混合物搅拌30 min。然后将反应混合物用固体NaHCO₃中和，经硅藻土过滤并将 滤液浓缩以获得粗残余物。将残余物通过使用在石油醚中的2 %乙酸乙酯的柱谱纯化以 产生7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(19.00 g; 86.83 mmol; 62.2 %; 黄油; 经纯化 产物)。

HPLC (方法A): RT 4.98 min (HPLC纯度93 %)

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。

步骤2：(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇

在-78 ℃下在氮气下向7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(19.00 g; 86.83 mmol; 1.00 eq.)在二氯甲烷(190.00 ml; 10.00 V)中的溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(在甲苯 中1.0 M)(191.03 ml; 191.03 mmol; 2.20 eq.)。使反应混合物达到RT并搅拌1 h。将反应 混合物用冰浴冷却并用1.5N HCl水溶液淬灭。将得到的混合物(其具有悬浮在溶剂中的粘 性固体团块)用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。用乙酸乙酯和二氯甲烷彻底洗涤硅藻土床。 将滤液蒸发以获得粗残余物。将留在硅藻土床中的固体取出并用乙酸乙酯研制并过滤。将 滤液与粗产物残余物混合在一起并蒸发。将由此获得的残余物取至乙酸乙酯中并用1.5 N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将获得的残余物通过使用在石 油醚中的40-50 %的乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱谱纯化以获得(7-甲基-苯并呋喃-3- 基)-甲醇(8.20 g; 48.40 mmol; 55.7 %; 鹅黄油; 经纯化产物)。

HPLC (方法A): RT 3.33 min., (HPLC纯度95.7 %).

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。

步骤3：3-(溴甲基)-7-甲基-苯并呋喃

在氮气气氛下向冰冷的(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.)在二乙醚(82.00 ml; 10.00 V)中的溶液逐滴添加三溴化磷(1.53 ml; 16.12 mmol; 0.33 eq.)并将反应混合物在冰冷条件下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至冰并用二乙醚 萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩以产生3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; 无油)。在未纯化的情况下将粗产物取至下一步骤。

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。

步骤4：7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊-2-基甲基)-苯并呋 喃

向3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00 g; 44.43 mmol; 1.00 eq.)在经脱气的二噁 烷-1,4 (100.00 ml; 10.00 V)中的溶液添加双(频那醇合)二硼(13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.)、经干燥的K₂CO₃(18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 eq.)和四(三苯基膦)钯(0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 eq.)。然后将反应混合物在100 ℃下在氮气气氛下加热16 h。 将反应混合物用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中 并用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用在石油醚中的2 %的 乙酸乙酯的柱谱纯化以获得7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊-2-基 甲基)-苯并呋喃(5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; 无液体; 经纯化产物)。

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H)。

步骤5：三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环 [6.1.1.02,6]癸烷

在氮气气氛下向冰冷的7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊-2-基甲 基)-苯并呋喃(5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.)在Et₂O(50.00 ml; 10.00 V)中的溶液添 加1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-蒎烷二醇(4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.)并将反应混合物 在RT下搅拌14 h。TLC分析显示反应完全。将反应混合物用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄ 干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱谱使用在石油醚中的2 %的乙酸乙酯纯化以获得(1S, 2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环 [6.1.1.02,6]癸烷(5.00 g; 13.00 mmol; 70.7 %; 无液体; 经纯化产物)。

GCMS: m/z: 324.2

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)。

步骤6：(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲 基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

将在THF中(40mL)的二氯甲烷(2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.)取至在氮气正压下 的RB-烧瓶并使用液氮-乙醇混合物冷却至-95 ℃。通过RB-烧瓶的侧面向其逐滴添加正丁 基锂(在己烷中1.6 M)(10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.)(在中等速率下，添加花费约30 min)使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。添加后，将反应混合物搅拌20分钟。在反 应过程中形成白沉淀(内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间)。然后通过RB-烧瓶的侧面 逐滴添加(约25 min) (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3, 5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 eq.)在THF中( 20 mL)的溶液使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。添加后，通过RB-烧瓶的侧面立 即逐滴添加氯化锌(在THF中0.5 M) (27.76 ml; 13.88 mmol; 0.90 eq.)(在中等速率下， 添加花费约45 min)使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。然后使反应混合物缓慢达 到RT并在RT下搅拌16 h。将反应混合物浓缩(浴温度30 ℃)。使残余物在二乙醚和饱和 NH₄Cl溶液之间分相。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩(浴温度30 ℃)以产生(1S, 2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼 杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(5.90 g; 15.83 mmol; 102.7 %; 棕液体; 粗产物)。

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)。

步骤7：((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲 基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在氮气气氛的正压下将(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]- 2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 eq.)在THF中(40.00 ml; 6.78 V)的溶液冷却至-78 ℃。经30分钟时间向其逐滴添加(双三 甲代甲硅烷基)氨基锂 (在THF中1.0 M)(17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.)的溶液。使反 应混合物达到RT并在RT下搅拌18 h。将反应混合物在30 ℃下蒸发。将残余物用正己烷研制 并将形成的固体过滤。在30 ℃下将滤液浓缩以获得(1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3- 六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂- 4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(6.00 g; 12.06 mmol; 76.2 %; 棕黑油; 粗产物)。

在未纯化的情况下将粗产物取至下一步骤。产物通过¹H-NMR得到确认并且在LCMS 条件中不稳定。

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H)。

步骤8：2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧 杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺盐酸盐

在氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7- 甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (6.00 g; 12.06 mmol; 1.00 eq.)在二乙醚(60.00 ml; 10.00 V)中经搅拌的溶液冷却 至-10 ℃。向其中逐滴添加盐酸在二乙醚中的2M溶液(15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.)。将反应混合物在RT下搅拌2 h。将反应混合物在30 ℃下蒸发。向残余物添加二乙醚 (20 mL)并将形成的固体滤出，用冷二乙醚洗涤并在真空下干燥以获得2-(7-甲基-苯并呋 喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸- 4-基)-乙基胺盐酸盐(3.50 g; 8.98 mmol; 74.5 %; 棕橙固体; 粗产物)。

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3H)。

中间体1c：(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲 基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺盐酸盐

步骤1：(1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧 杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在小型反应釜中向(1S,2S,6R,8S)-4-苯并呋喃-3-基甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧 杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 eq.)在甲醇(100.00 ml; 20.00 V)中的溶液添加钯/碳(10 wt%)(2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 eq.)。将内容物在5 Kg/cm²的H₂压力下氢化3 h。TLC分析表明完全转化。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液蒸 发。将粗产物通过Biotage-isolera柱谱(C18柱; 流动相: ACN/H₂O; 50:50等度)纯化以 获得(1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼 杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.10 g; 13.13 mmol; 122.5 %; 浅黄液体; 经纯化产物)。

GCMS: m/z : 312.3。

步骤 2：(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三 甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在氮气的正压下将在THF中(40.00 ml; 10.00 V)的二氯甲烷(2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.)取至RB-烧瓶并使用液氮-乙醇混合物冷却至-95 ℃。通过RB-烧瓶的侧面向其中 逐滴添加正丁基锂(在THF中1.6 M) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.)(在中等速率下， 添加花费约20 min)使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。添加后，将反应混合物搅 拌25分钟。在反应过程期间形成白沉淀(内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间)。然后通 过RB-烧瓶的侧面逐滴添加(1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三 甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.)在 THF(15.00 ml; 3.75 V)中的溶液(约25 min)使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。 在添加后，立即通过RB-烧瓶的侧面逐滴添加氯化锌 (在THF中0.5 M) (25.62 ml; 12.81 mmol; 1.00 eq.) (在中等速率下，添加花费约25 min)使得内部温度保持在-95 ℃至-100 ℃之间。然后使反应混合物缓慢达到RT并在RT下搅拌18 h。将反应混合物浓缩(浴温度30 ℃)。使残余物在二乙醚和饱和NH₄Cl溶液之间分相。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩(浴 温度30 ℃)以产生(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-氯-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2, 9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5 %; 黄油; 粗产物)。产物在LCMS & HPLC条件中不稳定并且由¹H NMR确认。

不能取得产物的手性数据。设想该产物主要为S-异构体。

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.29 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H)。

步骤 3：(1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3, 3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6] 癸烷

在氮气气氛的正压下将(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-氯-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)- 乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.)在THF(45.00 ml; 9.78 V)中的溶液冷却至-78 ℃。经30分钟时间向其中逐滴添 加(双三甲代甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0 M)(16.58 ml; 16.58 mmol; 1.30 eq.)的溶 液。使反应混合物达到RT并在RT下搅拌18 h。将反应混合物在30 ℃下蒸发。将残余物用己 烷研制并将形成的固体过滤。在真空下将滤液静置一些时间并将任何固体（如果形成）再次 过滤。在30 ℃下将滤液浓缩以获得(1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3- 基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼 杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(3.77 g; 7.76 mmol; 60.9 %; 黄油; 粗产物)。在未纯化的 情况下将粗产物取至下一步骤。产物通过¹H-NMR确认并且在LCMS条件中不稳定。

形成的主要产物是R-异构体。

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.22-7.10 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.62- 4.59 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94- 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H)。

步骤4：(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3, 5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺盐酸盐

在氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3, 3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02, 6]癸烷(3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.)在Et₂O(35.00 ml; 9.28 V)中的经搅拌的溶液冷 却至-10 ℃。向其中逐滴添加盐酸在二乙醚中的2M溶液(9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.)。将反应混合物在RT下搅拌2 h。将反应混合物在减压下蒸发至干燥以获得固体。将形 成的固体用二乙醚研制，过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥以获得(R)-2-(2,3-二氢-苯 并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6] 癸-4-基)-乙基胺盐酸盐(2.30 g; 5.25 mmol; 67.7 %; 浅棕固体; 经纯化产物)。

分析显示在所指示的(*)位异构体的存在(~ 65.50 % + 20.75 %)。

LCMS: 4.73 min., 86.25 % (最大), 80.47 % (220 nm), 342.20 (M+1).

1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3H)。

通过类似的次序可制备以下化合物：

其中基团Y表示例如以下基团之一：

根据上文的定义，Rx和Ry可独立地表示Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、 NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_q-SR^3a、(CH₂)_q-N(R^3a)₂ 和/或(CH₂)_q-Z。特别是R 可选自F、Cl、Br、OCH₃、OC₂H₅、CH₂OCH₃、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCF₃、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊二烯基和/或吡啶基， 或还更优选选自F、Cl、Br、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂ 和/或N(C₂H₅)₂。

中间体2:

步骤1：苯并呋喃-3-基甲醇

将1-苯并呋喃-3-甲醛(5 g, 34.2 mmol)在甲醇(50 mL)中的溶液用冰冷却并分步添 加硼氢化钠(1.9 g, 51.3 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1 h。将反应混合物浓缩并使 残余物在饱和氯化铵和乙酸乙酯之间分相。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩。在未纯化 的情况下按原样取粗产物(5.0 g, 无液体, 98%)用于下一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H)。

步骤2：3-(溴甲基)苯并呋喃

用三溴化磷(1.1 mL, 11.2 mmol)处理苯并呋喃-3-基甲醇(5.0 g, 33.7 mmol)在二 乙醚(50 mL)中的冷(0 ℃)溶液并将反应混合物在0 ℃下搅拌30 min。然后将反应混合物 倾倒至冰中并用醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。在未纯化的情况下按原样取粗产 物粗产物(7.1 g, 黄液体, 100%)用于下一步骤。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H)。

步骤3：2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊

用双(频那醇合)二硼(10.3g, 40.5mmol)、碳酸钾(13.9 g, 101.0mmol)、四(三苯基 膦)钯(0)(1.9 g, 1.7 mmol)处理3-(溴甲基)苯并呋喃(7.1g, 33.8 mmol)在经脱气的1, 4-二噁烷(70 ml)中的溶液并将混合物在100 ℃下加热12h。将烧瓶的内容物冷却至室温并 经硅藻土床过滤。将滤液浓缩并将粗产物通过在硅胶上用在石油醚中的2-5%的乙酸乙酯洗 脱的快速柱谱纯化以获得黄油形式的标题化合物(6.1 g, 69%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30- 7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。

步骤 4：2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

用(1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-蒎烷二醇 (6.0 g, 35.4 mmol)处理2-(苯并呋喃-3-基甲 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊(6.1 g, 23.6 mmol)在二乙醚(60 ml)中的 溶液。将反应混合物在室温搅拌12 h然后将混合物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，并经无 水硫酸钠干燥，然后浓缩。将粗产物通过在硅胶上用在石油醚中的5%的乙酸乙酯洗脱的快 速柱谱纯化，以产生标题化合物(6.3 g, 82%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46- 7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 310。

步骤 5：[(1S)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

经20 min向经冷却的(-100 ℃)二氯甲烷(6.3 ml, 60.9 mmol)和无水四氢呋喃 (36 ml)的混合物添加正丁基锂(在己烷中1.6 M，14.0 ml，(22.3 mmol)。在-100 ℃下搅拌20 min后，经20 min添加2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.3 g, 20.3 mmol)在 无水THF (22 ml)中的溶液。然后在-100℃下经30min添加氯化锌溶液(在THF中0.5 M，36.5 mL，18.2 mmol)。使混合物达到室温并搅拌18 h并浓缩。向得到的油添加二乙醚和饱和氯化 铵。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。按原样取残余物(7.3 g, 99%)用于下一 步骤。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 358.2。

步骤 6：[(1R)-1-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

向经冷却的(-78 ℃)[(1S)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.3 g, 20.3 mmol)在40 ml无水四氢呋喃中的溶液添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(在THF中 1M，25.5 ml，25.5 mmol)。使混合物到室温，搅拌18 h并浓缩至干燥。向得到的残余物添加 己烷，并然后将沉淀的固体滤出。将滤液浓缩以给出所需的粗产物(6.7 g, 68%)，在未纯化 的情况下按原样取其用于下一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28- 7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H)。

步骤 7：[(1R)-1-氨基-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐

用三氟乙酸(3.2 ml, 41.7 mmol)逐滴处理经冷却的(0℃)[(1R)-1-[双(三甲代甲硅 烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.7 g, 13.9 mmol)在二乙醚 (30 ml)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌3 h。观察到沉淀。将反应混合物冷却至0 ℃并过滤。将过滤的固体用冷醚洗涤并在真空下干燥以产生标题化合物(2.3 g，白固体， 36 %)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47- 7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25- 2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H)。

中间体3:

步骤 1：4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二氧杂环戊

用双(频那醇合)二硼(16.5g, 64.2mmol)、碳酸钾(22.6 g, 160.5mmol)、四(三苯基 膦)钯(0)(3.1 g, 2.7 mmol)处理4-甲基苄基溴(10.0g, 53.5 mmol)在经脱气的1, 4-二 噁烷(100 ml)中的溶液并将混合物在100 ℃下加热12h。将烧瓶的内容物冷却至室温并经 硅藻土床过滤。将滤液浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中并用盐水洗涤。将有机层经硫酸 钠干燥并浓缩。将粗产物通过在硅胶上用在石油醚中的2%的乙酸乙酯洗脱的快速柱谱纯 化以获得无液体形式的标题化合物(9.3 g, 70%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.24 (s, 12H)。

步骤 2：2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

用(1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-蒎烷二醇(9.7 g, 56.4 mmol)处理4,4,5,5-四甲基-2-(4- 甲基苄基)-1,3,2-二氧杂环戊(9.3g, 37.6 mmol)在二乙醚(90 ml)中的溶液。将反应 混合物在室温下搅拌12 h然后将混合物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干 燥，然后浓缩。粗产物通过在硅胶上用在石油醚中的3%的乙酸乙酯洗脱的快速柱谱纯化， 以产生标题化合物(11.0 g，无液体，93%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 400 MHz, CDCl3: δ 7.08 (s, 4H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.74 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 6H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.07-0.91 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 284.3。

步骤 3：[(1S)-1-氯-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

经20 min向经冷却的(-100 ℃)二氯甲烷(4.0 ml, 62.3 mmol)和无水四氢呋喃 (40 ml)的混合物添加正丁基锂(在己烷中1.6 M，4.3 ml，(22.8 mmol)。在-100 ℃下搅拌20 min后，经20 min添加2-(4-甲基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.9 g, 20.7 mmol)在无水THF (20 ml)中的溶液。然后在-100℃下经30min添加氯化锌溶液(在THF中0.5 M，37.3 mL，20.7 mmol)。使混合物达到室温并搅拌18 h并浓缩。向得到的油添加二乙醚和饱和氯化铵。将有 机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。按原样取残余物(6.5 g，浅黄油，94%)以用于下 一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). GCMS: m/z: 332.0。

步骤 4：[(1R)-1-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二 醇酯

向经冷却的(-78 ℃)[(1S)-1-氯-2-(4-甲基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.5 g, 19.5 mmol)在40 ml无水四氢呋喃中的溶液添加双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M，24.4 ml，24.4 mmol)。使混合物达到室温，搅拌18 h并浓缩至干燥。向得到的残余物添加己烷，并 然后将沉淀的固体滤出。将滤液浓缩以给出所需的粗产物(7.5 g，棕油，84%)，在未纯化 的情况下按原样取其用于下一步骤。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.15-7.11 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.72 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.29-2.29 (m, 1H), 2.01 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H)。

步骤 7：[(1R)-1-氨基-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐

用三氟乙酸(3.8 ml, 49.1 mmol)逐滴处理经冷却的(0 ℃)[(1R)-1-[双(三甲代甲硅 烷基)氨基]-2-(4-甲基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.5 g, 16.4 mmol)在二乙醚(35 ml) 中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌3 h。观察到沉淀。将反应混合物冷却至0 ℃并过 滤。将经过滤的固体用冷醚洗涤并在真空下干燥以产生标题化合物(2.8 g，白固体，40 %)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (s, 3H), 7.17-7.11 (m, 4H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 3H), 1.97 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.89-1.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09-1.08 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)。

实施例1：[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸 (化合物编号14:)

步骤 1:

在-15℃下在氩气气氛下向(R)-2-(4-氟-苯基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基胺盐酸盐(0.774 mmol; 330.00 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(最多0.003%H2O)(123.136 mmol; 10.00 ml)中的溶液添加3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙酸(0.774 mmol; 181.42 mg)。然后添加N-乙基-二异丙基-胺(2.323 mmol; 0.40 ml)和TBTU(0.929 mmol; 298.40 mg)并将橙溶液在-10℃下搅拌15 min，然后在RT下2h。用冰冷却反应溶液，用乙酸乙酯和盐水将其稀释。将有机相用盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并通过在二氧化硅上的快速谱(庚烷/EtOAc 0 100%)纯化。在真空下去除任何溶剂后，获得无油形式的标题化合物。产率：(280.8mg; 68%). LCMS: 534 (M+H)。

步骤 2：

在0℃下向N-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4- 硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙酰胺 (0.509 mmol; 280.00 mg)在正戊烷99+%(12.00 ml)和甲醇(147.931 mmol; 6.00 ml)中 的两相体系添加异丁基硼酸(2.037 mmol; 207.61 mg; 4.00 äq.)和盐酸c(HCl) = 2 mol/l (2 N) (4.725 mmol; 2.36 ml)。 将无混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用 戊烷洗涤(4x)。将甲醇水性层蒸发(浴温度30℃)，将残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (4x)提取。将水性相用1 N HCl酸化并用DCM再次萃取(5x)。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥， 过滤并减少至干燥。在冷冻干燥后获得白蓬松粉末形式的标题化合物(135.9mg, 67%)。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.76 (dd, J=13.9, 5.5, 1H), 2.62 (dd, J= 13.9, 9.1, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 2H). LCMS: 328.1 (M+H –H₂O). HPLC (方法B) Rt: 4.35。

下面的实施例2至35使用与上文所述类似的程序制备。

实施例2：[(1R)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁酰基氨基]-乙 基]硼酸(化合物编号1)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.14-7.11 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 3H). LCMS: 331.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.69。

实施例3：[(1S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]-硼酸 (化合物编号2)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (dd, J=9.1, 5.5, 1H), 2.77 (dd, J=14.0, 5.5, 1H), 2.60 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LCMS: 287.0 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 2.65。

实施例4：[(1S)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合 物编号3)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.29 - 7.08 (m, 5H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H). LCMS: 301.0 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.04。

实施例5：[(1R)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]- 硼酸(化合物编号4)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.02 (s, 4H), 3.29 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 5H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H). LCMS: 301.2 ( M+H – H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.26。

实施例6：[(1R)-1-[3-(2,6-二氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]-硼酸 (化合物编号5)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.07 (dd, J=8.7, 5.7, 1H), 2.79 (dd, J=13.8, 5.7, 1H), 2.64 (dd, J=13.9, 8.8, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.06 (t, J=7.5, 2H), 1.68 (p, J=7.5, 2H). LCMS: 315.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 2.29。

实施例7：[(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-乙基]硼 酸(化合物编号6)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.7, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.0, 5.3, 1H), 2.79 (dd, J=13.9, 9.3, 1H), 2.22 (td, J=6.9, 3.0, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H). LCMS: 337.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.77。

实施例8：[(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]-硼酸 (化合物编号7)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.84 - 7.75 (m, 3H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.7, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (dd, J=9.1, 5.5, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.0, 5.5, 1H), 2.79 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 4H). LCMS: 351.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.96。

实施例9：[(1R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1- 基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物编号8)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.68-6.70 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 2H), 2.15 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 1.84-1.86 (m, 2H). LCMS: 345.2 (M+H – H2O). HPLC (方法A) Rt: 1.86。

实施例10：[(1R)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼 酸(化合物编号9)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.02 (s, 4H), 3.35 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.08-3.15 (m, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 5H), 2.11-2.12 (m, 2H), 1.60-1.60 (m, 4H). LCMS: 315.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.49。

实施例11：[(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]-硼 酸(化合物编号10)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.10 (dd, J=13.9, 9.2, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). LCMS: 337.2 (M+H – H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.67。

实施例12：[(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]-硼酸 (化合物编号11)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 3.40 (t, J=7.0, 2H), 3.33 (dd, J=13.8, 5.2, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 4H). LCMS: 351.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.86。

实施例13：[(1R)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙 基]硼酸(化合物编号12)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 3H). LCMS: 363.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 4.16。

实施例14：[(1R)-1-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼 酸(化合物编号13)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 3.38 (t, J=7.1, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.16 (dd, J=8.8, 5.6, 1H), 2.80 (dd, J=13.8, 5.6, 1H), 2.65 (dd, J=13.8, 8.8, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (t, J=7.1, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 4H). LCMS: 315.2 (M+H – H2O). HPLC (方法B) Rt: 3.4。

实施例15：[(1R)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯 基)乙基]硼酸(化合物编号15)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.8, 8.8, 1H), 2.32 (t, J=6.8, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS: 378.2 (M+H –H2O). HPLC (方法B) Rt: 4.48。

实施例16：[(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基] 乙基]硼酸(化合物编号16)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.96-6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83- 6.85 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 8H), 1.79-1.84 (m, 2H). LCMS: 315.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.59。

实施例17：[(1R)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对- 甲苯基)乙基]硼酸(化合物编号17)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =7.02-7.03 (m, 4H), 3.29 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.09-3.18 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 5H), 1.67-1.68 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)). LCMS: 329.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.86。

实施例18：[(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对- 甲苯基)乙基]硼酸(化合物编号18)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.09 - 7.04 (m, 4H), 3.19 (td, J=7.3, 2.7, 2H), 3.13 (dd, J=8.8, 5.7, 1H), 2.78 (dd, J=13.7, 5.6, 1H), 2.64 (dd, J= 13.8, 8.8, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 7H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 6H). LCMS: 329.7 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.82。

实施例19：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]- 乙基]硼酸(化合物编号19)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.58-7.62 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.13-3.22 (m, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.24 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H). LCMS: 327.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.39。

实施例20：[(1R)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸(化合物编号20)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.15-7.17 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.14 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H LCMS: 331.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 1.9。

实施例21：[(1R)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸(化合物编号21)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.15-7.17 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 5H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.14 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H LCMS: 331.2 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.48。

实施例22：[(1R)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基) 乙基]-硼酸(化合物编号22)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.05 - 7.01 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 3.15 (dd, J=8.3, 5.7, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.75 (dd, J=13.7, 5.7, 1H), 2.62 (dd, J=13.7, 8.4, 1H), 2.28 (t, J=7.1, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). LCMS: 351.3 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.56。

实施例23：[(1R)-1-[3-[(4S)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙酰基氨基]-2-(对-甲 苯基)乙基]硼酸(化合物编号23)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.63 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J=13.2, 8.0, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H). LCMS: 316.2 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 2.65。

实施例24：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-乙 基]硼酸(化合物编号24)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.12-3.13 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.34 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.10- 2.12 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 4H). LCMS: 341.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.58。

实施例25：[(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]- 乙基]硼酸(化合物编号25)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.97 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.30 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.09- 2.10 (m, 8H), 1.56-1.57 (m, 4H). LCMS: 329.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.78。

实施例26：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨 基]乙基]硼酸(化合物编号26)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.61 (dd, J=14.7, 8.0, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H). LCMS: 377.3 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 3.92。

实施例27：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基) 丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物编号27)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.60-7.56 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.04 Hz, 6H. LCMS: 355.2 (M+H –H2O). HPLC (方 法A) Rt: 2.87。

实施例28：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙酰基氨基]-乙 基]硼酸(化合物编号28)

LCMS: 343.2 (M+H –H2O)。

实施例29：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰 基氨基]乙基]硼酸(化合物编号29)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H). LCMS: 405.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.45。

实施例30：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸(化合物编号30)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.58-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.18- 3.16 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.39- 2.32 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H). LCMS: 343.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.33。

实施例31：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]- 乙基]硼酸(化合物编号31)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =6.84-6.99 (m, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 8H), 1.58-1.63 (m, 4H). LCMS: 329.2 (M+H – H2O). HPLC (方法A) Rt: 2.73。

实施例32：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸(化合物编号32)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 6.94 (d, J=7.7, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.70 (dd, J= 14.3, 5.9, 1H), 2.56 (dd, J=14.2, 9.3, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H). LCMS: 365.3 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 4.07。

实施例33：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰 基]-氨基]乙基]硼酸(化合物编号33)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.35 (dd, J= 7.9, 5.6, 1H), 2.94 (dd, J=14.9, 5.5, 1H), 2.83 (dd, J=14.9, 7.9, 1H). LCMS: 345.2 (M+H –H2O). HPLC (方法C) Rt: 4.13。

实施例34：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙 酰基氨基]乙基]硼酸 (化合物编号34)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.56-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H). LCMS: 405.2 (M+H –H2O). HPLC (方法A) Rt: 3.45.。

实施例35：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙酰基 氨基]乙基]硼酸(化合物编号35)

LCMS: 356.2 (M+H –H2O)。

实施例36：[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨 基]-乙基]硼酸(化合物编号36)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 3H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 1H). MS (ESI+): 363,0 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,- 70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, 缓冲溶液A 0.05 % TFA/H2O, 缓冲溶液B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % 缓冲溶液B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % 缓冲溶液B; 5.0- 5.5 min 99% - 5 %缓冲溶液B; Rt: 2.44 min。

实施例37：[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼 酸(化合物编号37)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 5.77 – 5.66, 5.66 – 5.56, 5.49 – 5.31 (3x m, 5H), 5.29 – 5.18 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 – 4.47 (m, 2H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.71 – 1.61, 1.43 – 1.33 (2x m，1H，比率2:1，非对映异构体的混合物), 1.61 – 1.52 (m, 1H), 1.31 – 1.15 (m, 1H), 1.13 – 0.86 (m, 2H), 0.36 – 0.19 (m, 1H), 0.14 – -0.27 (m, 3H). MS (ESI+): 379,0 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, 缓冲溶液A 0.05 % TFA/H2O, 缓冲溶液B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % 缓冲溶液B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % 缓冲溶液B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % 缓冲溶液B; Rt: 5.22 min。

实施例38：[(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(7- 甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸(化合物编号38)

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O) d 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.20 – 3.11 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 – 2.18 (m, 2H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).MS (ESI+): 369,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, 缓冲溶液A 0.05 % TFA/H2O, 缓 冲溶液B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % 缓冲溶液B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % 缓 冲溶液B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % 缓冲溶液B; Rt: 3.73 min。

实施例39：[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1- 基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物编号39)

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 – 7.04 (m, 1H), 6.84 – 6.79 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.43 – 3.29 (m, 5H), 2.98 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 3H), 1.59 – 1.52 (m, 1H). MS (ESI+): 329,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, 缓冲溶液A 0.05 % TFA/H2O, 缓 冲溶液B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % 缓冲溶液B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % 缓 冲溶液B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % 缓冲溶液B; Rt: 3.27 min。

实施例40：[(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1- 基)丙酰基氨基]乙基]硼酸(化合物编号40)

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 – 3.33 (m, 1H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.84 – 1.77 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 1H). MS (ESI+): 357,2 [M+H-H₂O]. HPLC XBridge C8 HPLC (A19/533 - LaChrom-Elite,-70173815);5min 4 ml/min, 215 nm, 缓冲溶液A 0.05 % TFA/H2O, 缓冲溶液B 0.04 % TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5 % 缓冲溶液B; 0.2-0.5 min 5 % - 100 % 缓冲溶液B; 5.0-5.5 min 99% - 5 % 缓冲溶液B; Rt: 3.23 min。

实施例41: 生物活性

LMP7活性的测定：

LMP7抑制的测量在基于荧光强度分析的384孔格式板上进行。

将纯化的人免疫蛋白酶体(0.25 nM)和在DMSO中的系列稀释化合物(浓度范围从 30 µM至15 pM)或对照品于25℃在包含50 mM Tris pH 7.4、0.03% SDS、1 mM EDTA和1% DMSO的分析缓冲液中培育20分钟或120分钟（长时间培育）。通过加入浓度40μΜ的荧光肽底 物Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395)来引发反应。于37℃培育60分钟后，用荧光读出仪 (Perkin Elmer Envision读出仪或等同物)于λ_ex =350 nm和λ_em = 450 nm测量荧光强度。

化合物的LMP7活性总结于表1中。除非另外说明，结果于培育20分钟后获得。

β5活性的测定：

β5抑制的测量在基于荧光强度分析的384孔格式板上进行。

将纯化的人组成型蛋白酶体(1.25 nM)和在DMSO中的系列稀释化合物(浓度范围 从30 µM至15 pM)或对照品于25℃在包含50 mM Tris pH 7.4、0.03% SDS、1 mM EDTA和1% DMSO的分析缓冲液中培育20分钟或120分钟（长时间培育）。通过加入浓度40μΜ的荧光肽底 物Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395)来引发反应。于37℃培育60分钟后，用荧光读出仪 (Perkin Elmer Envision读出仪或等同物)于λ_ex =350 nm和λ_em = 450 nm测量荧光强度。

表2示例性地显示了根据本发明的一些化合物的β5活性和它们相对β5对LMP7的选 择性。除非另外说明，结果于培育20分钟后获得。

表1：

化合物编号 名称 LMP7 IC50 (M)

1 [(1R)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁酰基氨基]乙基]硼酸 ***

2 [(1S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ****

3 [(1S)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ***

4 [(1R)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

5 [(1R)-1-[3-(2,6-二氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 **

6 [(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

7 [(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

8 [(1R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

9 [(1R)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

10 [(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ***

11 [(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ***

12 [(1R)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ****

13 [(1R)-1-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ***

14 [(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

15 [(1R)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

16 [(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

17 [(1R)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

18 [(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ***

19 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

20 [(1R)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ***

21 [(1R)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ***

22 [(1R)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

23 [(1R)-1-[3-[(4S)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ****

24 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

25 [(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

26 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

27 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

28 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

29 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

30 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

31 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

32 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

33 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 ****

34 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

35 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ****

36 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸 ***

37 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸 ****

38 [(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 **** (长时间培育)

39 [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 **** (长时间培育)

40 [(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 **** (长时间培育)

*：IC₅₀ > 5 μM，**：0.5 μM < IC₅₀ < 5 μM，***：0.05 μM < IC₅₀ < 0.5 μM，****：IC₅₀ < 0.05 μM；根据上文描述的方法，“长时间培育”表示将样品培育120 min。

表2：

化合物编号 名称 β5 IC50 (M) 相对β5对LMP7的选择性

1 [(1R)-2-(3-乙基苯基)-1-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)丁酰基氨基]乙基]硼酸 * ++

2 [(1S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ** +++

3 [(1S)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ** +++

4 [(1R)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 *** ++

5 [(1R)-1-[3-(2,6-二氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 * +++

6 [(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

7 [(1R)-2-(2-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

8 [(1R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++

9 [(1R)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ** ++

10 [(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** ++

11 [(1R)-2-(1-萘基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++

12 [(1R)-1-[3-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 *** ++

13 [(1R)-1-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 ** ++

14 [(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

15 [(1R)-1-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 *** ++

16 [(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++++

17 [(1R)-1-[3-(3,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 *** ++

18 [(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ** +++

19 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++++

20 [(1R)-2-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** ++

21 [(1R)-1-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ** ++

22 [(1R)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 *** ++

23 [(1R)-1-[3-[(4S)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]丙酰基氨基]-2-(对-甲苯基)乙基]硼酸 ** ++

24 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** +++

25 [(1R)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++++

26 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** +++

27 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++++

28 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

29 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 **** ++

30 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** +++

31 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++++

32 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[3-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** +++

33 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 *** ++

34 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-乙基-2,3-二氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

35 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 *** ++

36 [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸 ** +++

37 [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(1-苯基吡咯烷-2-羰基)氨基]乙基]硼酸 ** +++++

38 [(1R)-1-[3-(2,2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 ** (长时间培育) +++++ (长时间培育)

39 [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 ** (长时间培育) +++++ (长时间培育)

40 [(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[3-(2-氧代-1-基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 * (长时间培育) +++++ (长时间培育)

*：IC₅₀ > 5 μM，**：0.5 μM < IC₅₀ < 5 μM，***：0.05 μM < IC₅₀ < 0.5 μM，****：IC₅₀ < 0.05 μM，+： 选择性< 10，++: 10 ≤选择性< 30，+++：30 ≤选择性< 50，++++：50 ≤选 择性< 70，+++++：选择性≥ 70，n.d：未测定；根据上文描述的方法，“长时间培育”表示将样 品培育120 min。

以下实施例关于药剂：

实施例A:注射药剂瓶

使用2 N 盐酸将100 g式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的溶液调 节至pH 6.5，将其无菌过滤，转移至注射药剂瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。 每个注射药剂瓶含有5 mg的活性成分。

实施例B:栓剂

将20 g式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔融，倾倒至模具 并使其冷却。每个栓剂含有20 mg的活性成分。

实施例C:溶液

由1 g式I的活性成分、9.38 g的NaH₂PO₄∙2 H₂O、28.48 g的Na₂HPO₄∙12 H₂O和0.1 g苯扎 氯铵在940 ml二次 蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补充至1升并通过辐照杀 菌。该溶液可以滴眼液形式使用。

实施例D:膏剂

将500 mg 式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E:片剂

以常规方式压制1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以产生片剂，使得每个片剂含有10 mg的活性成分。

实施例F:糖锭剂

类似于实施例E地压制片剂并随后以常规方式包覆蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和 染料的包层。

实施例G:胶囊

将2 kg式I的活性成分以常规方式引入硬质明胶胶囊，使得每个胶囊含有20 mg的活性 成分。

实施例H:安瓿

将1 kg式I的活性成分在60升 二次蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌 条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg的活性成分。