4-巯基苯甲酰胍衍生物

4-巯基苯甲酰胍衍生物

本发明涉及邻位取代的式I的4-巯基苯甲酰胍衍生物及其生 理上可接受的盐： 其中 R¹为A，CF₃，CH₂F，CHF₂或C₂F₅， R²为H，A，具有3-7个碳原子的环烷基，Ph或Het， Het为经N或C相连的、具有1-4个氮、氧和/或硫原子的单或双环

 饱和、不饱和或芳香杂环，它可以是未取代的或被Hal、CF₃、

 A、OH、OA、SH、SA、NH₂、NHA、NA₂、CN、NO₂和/或羰

 基氧-一、二-或三取代， A是具有1-6个碳原子的烷基， Hal是F、Cl、Br或I，和 Ph是未取代的苯基或被A、OA、NH₂、NHA、NA₂、F、Cl、Br和/或

CF₃一-、二-或三取代的苯基。

本发明的目的是发现具有有用性能的新型化合物，更具体地说 是能用于制备药剂的那些化合物。业已发现式I的化合物及其生理 上可接受的盐具有有用的药理性能，并能很好地为人所接受。

这些新型化合物是细胞的Na⁺/H⁺反向转运泵(antiporter)的抑 制剂，也就是说，它们是抑制细胞的Na⁺/H⁺交换机制的活性化合物 (Dusing等人，Med.Klin.87，378-384(1992))，因此它们是特别 适用于因缺氧而产生的心律不齐的良好抗心律失常药。

酰基胍类的公知活性化合物是氨氯吡咪。然而，该物质主要表 现出低血压和促尿盐排泄效果，这在心律失常时是不希望有 的，相反却仅表现出很弱的抗心律失常性能。

除此之外，例如从EP0416499还已知结构相似的化合物。

本发明涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐。

本申请的新型物质表现出良好的心脏保护效应，因此特别适于 梗塞、预防梗塞和心绞痛。此外，该物质抵抗所有类型的 病理缺氧和局部缺血损伤，因而可以由此类损伤原发或继发引 起的疾病。该活性化合物还适于预防性应用。

由于这些物质在病理、缺氧或局部缺血情况中的保护效果，可 进一步结合外科手术将这些化合物用于在器官移植过程中保护供给 不足的器官，用于血管成形术的血管或心脏手术中保护被移取的器 官，用于神经系统的局部缺血，用于休克疾病，以及用于预防 原发性高血压。

此外，这些化合物还可在细胞增殖引起的疾病如动脉硬化、糖 尿病的晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病(特别是肺、肝和肾 的纤维变性疾病)以及器官肥大和增生中用作剂。另外，这些 物质适于诊断用途，以诊断例如在红细胞、血小板或白细胞中伴随 Na⁺/H⁺反转运泵活性增加的疾病。

这些化合物的效果可使用已知方法测定，例如N.Escobales和 J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)中所述的方法 或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur在Mol.Pharma- col.，44，1041-1045(1993)中所述的方法。

适宜的试验动物的例子是小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。

因此，这些化合物可用作人兽医学中的药物活性化合物。它们 还可用作制备其他药物活性化合物的中间体。

在给定的结构式中，A为具有1-6、优选1-4，特别是1、2或 3个碳原子的支化或未支化烷基，具体来说优选甲基，也优选乙基、 丙基、异丙基、丁基和异丁基，另外还优选仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基(3-甲基丁基)、己基和异己基(4-甲基戊基)。

R¹优选为A，尤其是甲基或乙基。

R²为A，苯基，2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-氟苯基 或Het。特别优选的是Het-除下面所给定义外-为吡啶基、嘧啶基、 三唑基、噻唑基或这些基团的部分或完全氢化的衍生物，它们也可 如上所述被取代。

Ph优选为未取代或被F、Cl、Br、A、OA、NH₂、NHA、NA₂或 CF₃单取代的苯基。

Hal优选为F、Cl或Br。

Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3- 吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，2-、3-、4-或5-吡唑基， 2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5- 噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、 5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基， 1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3- 噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3， 4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1， 2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃 基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、 3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6- 或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基， 1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7- 苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、 6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、 4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2， 1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、 3-、4-、5-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔 唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、 4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8- 喹唑啉基。这些杂环基团还可部分或全部氢化。因此，Het还可以是 例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢 -2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1， 3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢- 1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、- 2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢 -1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、- 4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢 -1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、- 2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢- 1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3- 或4-基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4- 吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基， 六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1、-2-、-4-或-5- 咪啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、- 3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4- 四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6--7-或-8-异 喹啉基。

通常来说，可在分子中出现二或更多次的所有基团(例如A)可 以相同或不同，即相互独立。

因此本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义 之一的式I化合物。某些优选化合物可用下式Ia-Ih表示，它们与式 I相对应，且其中未明确说明的基团具有式I中所给定的含义，但其 中 式Ia中，R¹为甲基或乙基； 式Ib中，R¹为甲基或乙基，R²为A； 式Ic中，R¹为甲基或乙基，R²为2-噻唑基、4，5-二氢噻唑-2-

    基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-(4-甲基三唑-

    3-基)； 式Id中，R¹是甲基或乙基，R²是咪唑基、吡啶基或嘧啶基； 式Ie中，R¹是甲基或乙基，R²是吡啶基或嘧啶基； 式If中，R¹是甲基或乙基，R²是苯基、氟苯基或氯苯基； 式Ig中，R¹是甲基或乙基，R²是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基； 式Ih中，R¹是甲基或乙基，R²是环己基或环戊基。

此外，特别优选的是那些具有Ia-Ih所述优选含义但-SO₂A为 甲基磺酰基的化合物。

本发明还涉及制备式I化合物及其盐的方法，其特征在于使式 II化合物与胍反应： 其中R¹，R²和A具有上面给定的含义，而Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一反应性酯化的OH基或易被亲核取代的离 去基团， 或使式III的苯甲酰胍 其中R¹和A具有上面给定的含义，而R³为F、Cl、Br、I或另一合 适离去基团， 与式IV化合物反应， R²-S-H                  IV 其中R²具有上面给定的含义， 或与可由式IV化合物衍生的类盐化合物反应，或与硫醇盐反应， 或使相应于式I但含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个额 外的C-C和/或C-N键以替代一个或多个氢原子的化合物与一种 还原剂反应， 或用溶剂解试剂处理相应于式I但含有一个或多个可加溶剂分解的 基团以代替一个或多个氢原子的化合物， 和/或通过用酸处理而使所得式I的碱转化为其一种盐。

式I化合物可用在文献中公开的已知方法(例如在权威著作如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley& Sons，Inc.，New York和在上述专利申请中所述在已知且适于上述反 应的反应条件下制备。在本文中，还可使用已知的但尚未详述的其 他方法。

如果需要，起始化合物也可就地形成，因而它们无需从反应混 合物中分离，但要立即进行进一步的反应，从而得到式I化合物。

式I化合物优选通过式II的活化羧酸衍生物(其中Q特别优选 为Cl或-O-CH₃)与胍反应而制备。其他反应方法也是特别适用的， 其中游离羧酸II(Q＝OH)以公知方式转化为特定的活化衍生物，然 后无需中间分离而直接与胍反应。省去中间分离的方法例如是用羰 基二咪唑、二环己基碳二亚胺或Mukayama变体活化下进行的 (Angew，Chem.91，788-812(1979))。

式II的羧酸由适当的苯甲酸衍生物与相应的硫醇或硫代苯酚 的亲核芳香取代来制备。该反应类似于化合物III和IV的反应。下面 来说明该反应。

式II的反应性羧酸衍生物与胍的反应以本身已知的方式，优选 在质子性或非质子性极性或非极性惰性有机溶剂中进行。

适于化合物III和IV的反应的溶剂如下所述。但特别优选的溶 剂是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、水或可由其制得的混合物。 适宜的反应温度为20℃至溶剂的沸点之间。反应时间为5分钟至12 小时之间。在反应中适于使用酸清除剂。适于此目的的化合物例子 是所有不干扰反应本身的碱。然而特别合适的是使用无机碱如碳酸 钾，或有机碱如三乙胺或吡啶，或过量的胍。

式I化合物也可通过使式III的苯甲酰胍与式IV的化合物反应 而制备。式III的起始化合物可通过使适当取代的苯甲酸或可由其衍 生的反应性酸衍生物(如酰卤、酯或酐)与胍在已知用于制备酰胺 的通常共用的反应条件下反应而由简单方式制得。特别适用的其他 反应条件是上述那些用于化合物II与胍的反应的条件。

式IV的硫醇或硫代苯酚和硫醇盐像其制备方法一样也是已知 的。当它们为未知时，可由已知方法制备之。

化合物II的制备和化合物III与式IV化合物的反应以本身已知 的方式在质子性或非质子性极性情性有机溶剂中进行。

然而，优选的方法是不加入溶剂而使反应物直接相互反应。

在式II化合物的制备中或在III与IV的反应中，同样有利的是 在碱存在下或在碱性组分过量下操作。适宜碱的例子优选为碱金属 或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐，或有机碱如三乙胺或吡啶， 有机碱还可过量使用，同时用作溶剂。

合适的惰性溶剂具体是醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或 叔丁醇；醚，如乙醚、异丙醚、THF或二噁烷；二元醇醚，如乙二 醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(甘 醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基 甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如六甲基磷酰三胺；亚砜， 如二甲亚砜(DMSO)；氯代烃，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1， 2-二氯乙烷或四氯化碳；烃，如苯、甲苯或二甲苯。这些溶剂相互 间的混合物也是适用的。

此外，式I化合物可通过溶剂分解作用，尤其是水解作用或通过 氢解而从它们的官能衍生物中释放出来。

用于溶剂分解或氢解的优选起始化合物是那些对应于式I但含 有相应的被保护氨基和/或羟基以代替一个或多个游离氨基和/或羟 基的化合物，优选那些带有一个氨基保护基团以代替与氮原子相连 的氢原子的化合物，优其是那些带有一个基团R’-N(其中R’为 氨基保护基团)以代替HN基团和/或带有一个羟基保护基团以代替 控基的氢原子的化合物，例如相应于式I但带有一个基团OR”(其 中R”为羟基保护基团)以代替OH基团的那些化合物。

在起始化合物的分子中还可以存在二个或多个一相同或不同的 一被保护氨基和/或羟基，如果存在的保护基互不相同，那么在许多 情况下它们可被选择性消除。

术语“氨基保护基”通常是已知的且涉及适于保护(封阻)氨 基使之不发生化学反应的基团，但在分子中的另一位置发生期望的 化学反应之后易于除去。此类基团的典型例子具体是未取代或取代 的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例 如苄氧基甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基、三苯基 甲基)。因为该氨基保护基在期望的反应(或反应系列)之后要除去， 所以其种类和大小并不重要；但是，优选的是那些具有1-20，特别 是1-8个碳原子的保护基。与本方法有关的术语“酰基”应以最宽 的意义解释。它包含来自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的 酰基，具体来说包括烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。此 类酰基的例子是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如 苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰；芳氧基烷酰基，如 苯氧基乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯 乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、2-碘乙氧羰基；芳烷 氧羰基，如苄氧基羰基(CBZ)、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基- 甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC、DNP和BOM，还有 CBZ、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样通常是已知的且涉及适于保护羟基使 之不发生化学反应、但在分子中的另一位置进行期望的化学反应之 后易于除去的基团。此类基团的典型例子有上述未取代或取代的芳 基、芳烷基或酰基，还有烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要， 因为它们在期望的化学反应或反应结束之后又被除去。优选具有 1-20，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子包括叔丁 基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苄 基和乙酰基。

用作起始化合物的式I化合物的官能衍生物可由如在上述权威 著作和专利申请中所述的常规方法来制备，例如通过对应于式II和 III的化合物的反应，但这里至少一种化合物含有一个替代氢原子的 保护基。

式I化合物从其官能衍生物的释放取决于所用保护基，如用强 酸，合适的是用三氟乙酸或高氯酸来进行，但也可用其他强无机酸 如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺 酸来进行。额外的惰性溶剂的存在也是可以的，但并不总是必要的。

合适的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚如四氢 呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃如二 氯甲烷，还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇，另外还有水。上述溶剂的 混合物也合适。优选过量使用三氟乙酸，而不加入另一种溶剂，而 高氯酸优选以比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物形式使 用。裂解保护基的适当反应温度是在约0至约50℃之间，优选在 15-30℃(室温)之间进行。

例如BOC基团可优选用40％三氟乙酸(于二氯甲烷中)或用约 3-5N HCl(于二噁烷中)在15-60℃下除去，而FMOC基团可用二 甲胺、二乙胺或的约5-20％DMF溶液在15-50℃下除去。 DNP的除去也可用2-巯基乙醇的约3-10％DMF/水溶液在15- 30℃下进行。

可由氢解除去的保护基(例如BOM、CBZ或苄基)可在催化剂 (例如贵金属催化剂，如钯，尤其是在载体如炭上)存在下用氢处理 而除去。在此的合适溶剂是上述溶剂，具体的例子是醇如甲醇或乙 醇或酰胺如DMF。氢解通常在约0至约100℃的温度下在约1至200 巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如，CBZ基 团的氢解较令人满意的是在50-10％Pd/C上在甲醇中于20-30℃ 下发生。

此外，式I的碱可用酸转化成相应的酸加成盐。适于此反应的酸 是那些给出生理上可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸，例如硫 酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸及氨基磺酸，还 有有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元 羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、 丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏 血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸及月桂基硫酸。

式I化合物及其生理学上可接受的盐可用来生产药物制剂，尤 其是通过非化学方法。在这里它们可与至少一种固态、液态和/或半 液态赋形剂或辅助剂一起以及适当的话与一种或多种额外的活性化 合物结合制成适当的剂型。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其一种生理上可 接受的盐的组合物，尤其是药物制剂。

这些制剂可用作人用药或兽用药。合适的赋形剂是有机或无机 物，它们适于经肠(例如经口)、胃肠外或局部给药且不与这些新型 化合物反应，其例子是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙 酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂 和凡士林。对于口服给药来说，具体使用片剂、包衣片剂、胶囊、糖 浆、糖汁或滴剂；对于直肠给药来说，使用栓剂；对于胃肠外给药 来说，使用溶液，优选油溶液或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入 片；对于局部应用来说，使用软膏、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶、喷 雾剂、泡沫剂、气溶胶、溶液(例于在醇类如乙醇或异丙醇、乙腈、 DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或其相互形成的混合物和/或与 水的混合物中)或粉剂。这些新型化合物还可冻干并可使用所产生 的冻干物来产生注射用制剂。

对于局部应用来说，脂质体制剂也是适用的。所述制剂可经消 毒和/或可包含辅助剂如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳 化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着剂、调味剂和/或芳香剂。如 果需要，它们还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多 种维生素。

式I化合物及其生理上可接受的盐可施于人类或动物，尤其是 哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠或小鼠，并可用于人体或动物体， 还用于控制疾病，特别是和/或预防心血管系统疾病。因此，它 们适于心律失常(尤其是在心律失常由缺氧诱发时)、心绞痛、 梗塞、神经系统局部缺血(例如中风或大脑水肿)和休克疾病，还 适于预防性。

这些物质还可在细胞增生起作用的疾病如动脉硬化、糖尿病晚 期并发症、肿瘤疾病、纤维变性和器官肥大及增生中，尤其是在前 列腺疾病中用作剂。

在本文中，本发明的物质通常类似于已知抗心律失常药(例如 茚满丙二胺)给药，优选剂量为每剂量单位约0.01-5mg之间，尤 其在0.02-0.5mg之间。日剂量优选为约0.0001-0.1mg/kg体重， 尤其为0.0003-0.01mg/kg体重。然而，对每一具体患者的具体剂 量取决于很多因素，例如所用具体化合物的活性、年龄、体重、整 体健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速度、联合用药 以及被的具体疾病的严重程度。优选经口给药。

在下面的实施例中，“以常规方式处理”意指：

如果需要加入水，用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取；分离各相， 用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发浓缩，残余物用谱法和/或结晶 纯化。 实施例1

在室温下将溶于20ml乙二醇二甲醚中的1.8g 2-甲基-4- (4-吡啶基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯(通过2-甲基-4-氯- 5-甲磺酰基苯甲酸与4-巯基吡啶在NaOCH₃存在下于180℃反 应，然后用SOCl₂氯化而得)滴加到1.5g胍在20ml乙二醇二甲醚中 的溶液中，在25℃下搅拌混合物3小时。然后以常规方式处理混合 物并在硅胶上用谱法提纯(乙酸乙酯＋15％甲醇)。得到粘性油状 的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶基硫基)-5-甲磺酰 基苯甲酰胺，M⁺＋1(FAB)＝365。

通过如下反应可得到下列化合物： 胍与2-甲基-4-(4-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应 得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯基硫基)-5-甲磺 酰基苯甲酰胺，m.p.245-247℃(m.p.＞250℃甲磺酸盐)； 胍与2-甲基-4-(3-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应 得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰 基苯甲酰胺，m.p.198-202℃；m.p.213-215℃甲磺酸盐； 胍与2-甲基-4-(2-氯苯基硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应 得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯基硫基)-5-甲磺 酰基苯甲酰胺，m.p.184-187℃(m.p.＞250℃甲磺酸盐) 胍与2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二 氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p. 125-130℃； 胍与2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得 到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺 酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-[2-(1， 4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4，5-二氢噻 唑-2-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺； 胍与2-甲基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫 基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应得到N-二氨基亚甲基-2-甲基 -4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫基)]-5-甲 磺酰基苯甲酰胺。 实施例2

将0.9g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-吡啶硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺[由实施例1所得]悬浮在100ml H₂O中，用 1M HCl水溶液溶解，然后将溶液冻干，得到N-二氨基亚甲基-2- 甲基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p. ＞250℃。

通过用HCl水溶液处理，然后冻干同样可由如下起始化合物得 到下列化合物： 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰 胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰胺盐酸盐，m.p.＞260℃； 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-吡啶硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺； 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐， 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐； 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐； 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲酰 胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰胺盐酸盐，m.p.＞260℃ 由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基 苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐。 实施例3

在90℃下将30ml DMF中的2.9g N-二氨基亚甲基-2-甲基 -4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺[通过2-甲基-4-氯-5-甲磺 酰基苯甲酰氯与胍按实施例1反应而得]和700mg硫代甲醇钠搅拌 2小时。然后加入30ml冰水，并用20ml 1N HCl酸化反应混合物。吸 滤除去形成的沉淀物，在硅胶上用谱法提纯粗产物(乙酸乙酯＋ 10％甲醇)，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲硫基-5-甲 磺酰基苯甲酰胺，m.p.220-222℃。

通过使N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯 甲酰胺发生如下反应而得到如下化合物：与硫代丙醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙硫基-5-甲磺酰基苯甲 酰胺，m.p.215-218℃；m.p.195-197℃(甲磺酸盐)； 与硫代异丙醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰胺，m.p.185-186℃(甲磺酸盐)； 与硫代叔乙醇钠反应： N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙硫基-5-甲磺酰基苯甲酰胺， m.p.238-240℃；m.p.152-154℃(甲磺酸盐)； 与硫代丁醇钠反应： N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁硫基-5-甲磺酰基苯甲酰 胺，m.p.110-115℃；m.p.200-202℃(甲磺酸盐)； 与环己硫醇钠反应： N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己硫基-5-甲磺酰基苯甲酰 胺： 与环戊硫醇钠反应： N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊硫基-5-甲磺酰基苯甲酰 胺。

通过使N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氯-5-甲磺酰基苯 甲酰胺发生如下反应而得到如下化合物： 与硫代甲醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲硫基-5-甲磺酰基苯甲 酰胺； 与硫代丙醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙硫基-5-甲磺酰基苯甲 酰胺； 与硫代异丙醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰胺； 与硫代乙醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙硫基-5-甲磺酰基苯甲 酰胺； 与环己硫醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰按； 与环戊硫醇钠反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊硫基-5-甲磺酰基苯 甲酰胺。 实施例4

类似于实施例1，胍与2-乙基-4-(4-吡啶硫基)-5-甲 磺酰基苯甲酰氯[通过2-乙基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸与4- 巯基吡啶在NaOCH₃存在下在180℃下反应，然后用SOCl₂氯化而 得]反应得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-吡啶硫基)- 5-甲磺酰基苯甲酰胺。

通过使胍发生如下反应而得到如下化合物： 与2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯硫基-5-甲磺酰基苯甲

酰胺； 与2-乙基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氟苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氟苯硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-吡啶硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-嘧啶硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-吡啶硫基)-5-甲磺酰

基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧啶硫基)]-5-甲磺酰 基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-[2-(1，4，5，6-四氢嘧

啶硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫基)-5-甲磺酰基苯 甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4，5-二氢噻唑-2-基硫

基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺； 与2-乙基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-三唑-3-基硫 基)]-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应：

N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-[2-(4-N-甲基-1，2，4-

三唑-3-基硫基)]-5-甲磺酰基苯甲酰胺。

下面实施例涉及药物制剂： 实施例A：注射剂

用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升 双蒸水中的溶液调至PH为6.5，过滤消毒并分配到注射瓶中，然后 在无菌条件下冻干并以无菌方式密封。各注射瓶含5mg活性化合 物。 实施例B：栓剂

将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷酯和1400g可可脂熔 化混合，倾入模具中并冷却。各栓剂含20mg活性化合物。 实施例C：溶液

由1g式I的活性化合物、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中制备成一种溶 液。将该溶液调至PH为6.8，配成1升，并用辐射消毒。该溶液可 以滴眼液形式使用。 实施例D：软膏

将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混 合。 实施例E：片剂

将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg 滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，各片剂 含10mg活性化合物。 实施例F：包衣片剂

类似于实施例E，压制片剂，随后以常规方式用包含蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着剂的涂层包衣。 实施例G：胶囊

以常规方式用2kg式I的活性化合物填充硬明胶胶囊，使各胶 囊含20mg活性化合物。 实施例H：安瓿

将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液经过滤消毒， 分配到安瓿中，在无菌条件下冻干并以无菌方式密封。各安瓿含 10mg活性化合物。