TLR7/8拮抗剂及其用途

TLR7/8拮抗剂及其用途

发明的技术领域

本发明提供使用式(I)的化合物与TLR7/8过表达或TLR7/8活性异常相关的障碍，比如多发性硬化症、阿尔茨海默病、肌炎、中风、局部缺血、CNS神经病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心脏传导阻滞、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、成人斯蒂尔病、药源性神经系统障碍和物质成瘾。

发明背景

目前包含具有不同特异性的10个受体的基因家族的Toll样受体(TLR)，为细胞病原体模式识别系统的一部分，该系统已进化为防御多种感染(细菌、病毒、真菌)。TLR的激活导致细胞因子反应，例如释放干扰素并激活特定免疫细胞。选定的TLR在组织中的功能表达差异很大。部分受体位于细胞表面，比如TLR4(由大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，例如位于上皮细胞上，或者TLR3、7、8和9位于特定免疫细胞的内体膜上。后者均被核酸激活，但识别多种类型的核酸。例如，TLR9被含有CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和8被单链RNA激活，而TLR3被双链RNA激活。

TLR与多种自身免疫和炎性疾病有关，最明显的实例为TLR7在系统性红斑狼疮的发病机制中所起的作用(Barrat and Coffman,Immunol Rev,223:271-283,2008)。另外，TLR8多态性与类风湿性关节炎相关(Enevold et al.,J Rheumatol,37:905-10,2010)。尽管已描述了多种TLR7、TLR8和TLR9抑制剂，但仍期望另外的TLR抑制剂。特别地，需要对TLR7、TLR8和TLR9中的一种或多种具有抑制基序的多核苷酸，以精确地抑制受试者(例如患有自身免疫性疾病或炎性障碍的患者)的免疫反应。

发明概述

在一个方面，本发明提供一种用于与TLR7/8过表达或TLR7/8异常激活相关的障碍的方法，其包括给予患者式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体的步骤：

在另一方面，本发明提供用于与TLR7/8过表达或TLR7/8异常激活相关的障碍的以上式(I)化合物或其任何药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。

在某些实施方案中，障碍选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、肌炎、中风、局部缺血、CNS神经病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心脏传导阻滞、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、成人斯蒂尔病、药源性神经系统障碍和物质成瘾。

附图

图1显示miRNA处理对人外周血淋巴细胞中细胞因子IL-6水平的影响。

图2显示miRNA处理对人外周血淋巴细胞中细胞因子INFα水平的影响。

图3显示TLR7/8抑制剂对人外周血淋巴细胞中细胞因子IL-6水平的影响。

图4显示TLR7/8抑制剂对人外周血淋巴细胞中细胞因子INFα水平的影响。

图5显示TLR7/8抑制剂对用LL37蛋白预处理的人外周血淋巴细胞中细胞因子IL-6水平的影响。

图6显示TLR7/8抑制剂对用LL37蛋白预处理的人外周血淋巴细胞中细胞因子INFα水平的影响。

某些实施方案的详述

1.化合物和定义

本发明的化合物包括以上概括描述的那些，并通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。不限于此，它们包括公开为WO 2017/106607 A1和WO 2018/031434 A1的国际专利申请中公开的化合物。除非另外指明，否则本文使用的以下定义将适用。为了本发明的目的，按照第75版《化学和物理手册》CAS版本的元素周期表对化学元素进行鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,JohnWiley&Sons,New York:2001中，其全部内容特此通过参考结合。

如本文使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支的取代或未取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍然其他实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，而在仍然其他实施方案中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。示例性的脂肪族基团为线性或分支的，取代或未取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基及其杂化物，比如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。

术语“低级烷基”是指C1-4直链或分支烷基。示例性的低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级卤代烷基”是指用一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支烷基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮或磷中的一种或多种(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。

如本文使用的术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。

本文使用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的，直链或分支烃链”是指如本文定义的直链或分支的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选地为1-6、1-4、1-3、1-2或2-3。取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子用取代基取代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对取代的脂肪族基团所述的那些。

术语“亚烯基”是指二价链烯基。取代的亚烯基链为其中一个或多个氢原子用取代基取代的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对取代的脂肪族基团所述的那些。

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

单独或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环为芳族的，和其中系统中的每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统。示例性的芳基为苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包含一个或多个取代基。也包括在如本文使用的术语“芳基”范围内的为其中芳族环稠合于一个或多个非芳族环的基团，比如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。

单独或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(heteroar–)”是指具有5-10个环原子，优选地5、6或9个环原子，在环状阵列中共有6、10或14个π电子；并且除碳原子之外还具有1-5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(heteroar–)”还包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基任选地为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族(heteroaromatic)”互换使用，其任何一个术语均包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。

本文使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指稳定的5-7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子之外还具有一个或多个，优选地1-4个如上定义的杂原子。当用于指涉杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。

杂环可连接于其任何杂原子或碳原子处的侧基上，从而形成稳定的结构，并且任何环原子可任选地被取代。这种饱和或部分不饱和的杂环基的实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧六环基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”，“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”本文可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，比如吲哚啉基、3H-吲哚基、满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点位于杂环基环上。杂环基任选地为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地被任选地取代。

本文使用的术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和部位的环，但并不旨在包括如本文定义的芳基或杂芳基部分。

如本文描述的稠合环通过对每个环(环A和环B)的实施方案来描述。当化合价允许时，A环和B环一起形成稠合的杂芳基环(例如当环A为和环B为则环A和环B一起为)。

如本文所述，本发明的某些化合物含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否为术语“任选地”，意指指定部分的一个或多个氢用合适的取代基取代。“取代的”适用于结构中显式或隐式的一个或多个氢(例如至少是指至少是指)。除非另外指明，否则“任选取代的”基团在基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置用选自指定组的一个以上取代基取代时，取代基在每个位置处可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文使用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中允许其回收、纯化以及用于一种或多种本文公开的目的条件时基本上不改变的化合物。

“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地为氘；卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其任选地用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其任选地用Ro取代；-CH＝CHPh，其任选地用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其任选地用Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)C(S)NRo2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo2；-C(S)NRo2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro2；-OP(O)Ro2；-OP(O)(ORo)2；SiRo3；-(C1-4直链或分支亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro任选地如以下定义那样被取代，并且独立地为氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或者尽管有以上定义，但两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和的或芳基单环或双环，其可任选地如以下定义那样被取代。

Ro上合适的一价取代基(或由两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成的环)独立地为氘、卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR·2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·为未取代的，或者其中前面的“卤代”为仅用一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。Ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂肪族(如以下定义那样被取代)或未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂肪族(其任选地如以下定义那样被取代)或未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。

R*的脂肪族基团上的合适取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中每个R·为未取代的或者其中前面的“卤代”为仅用一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括其中每个独立地为氢、C1-6脂肪族(其任选地如以下定义那样被取代)、未取代的-OPh或未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或者尽管有以上定义，但两个独立出现的与其中间原子一起形成未取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和的或芳基单环或双环。

的脂肪族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中每个R·为未取代的或者其中前面的“卤代”为仅用一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。

在某些实施方案中，术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的链烯基”、“任选取代的链炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”和如本文使用的任何其他任选取代的基团是指通过用包括(但不限于)以下的典型取代基独立地取代其上的一、两或三或更多个氢原子而被取代或未取代的基团：

-F、-Cl、-Br、-I、氘，

-OH、经保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代，

-NO2、-CN、CF3、N3，

-NH2、经保护的氨基、-NH烷基、-NH链烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，

-O-烷基、-O-链烯基、-O-链炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环，

-C(O)-烷基、-C(O)-链烯基、-C(O)-链炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环基，

-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-链烯基、-CONH-链炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，

-OCO2-烷基、-OCO2-链烯基、-OCO2-链炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-链烯基、-OCONH-链炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，

-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-链烯基、-NHC(O)-链炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-链烯基、-NHCO2-链炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-链烯基、-NHC(O)NH-链烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-链烯基、-NHC(S)NH-链炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-链烯基、-NHC(NH)NH-链烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-链烯基、-NHC(NH)-链烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，

-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-链烯基、-C(NH)NH-链炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，

-S(O)-烷基、-S(O)-链烯基、-S(O)-链炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-链烯基、-SO2NH-链炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，

-NHSO2-烷基、-NHSO2-链烯基、-NHSO2-链炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，

-CH2NH2、-CH2SO2CH3，

-单、二或三烷基甲硅烷基，

-烷基、-链烯基、-链炔基、-芳基、-芳烷烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环、-杂环、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-链烯基、-S-链炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基或甲硫基甲基。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过参考结合至本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的非毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸)，或通过使用本领域中使用的其他方法比如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐在适当时包括非毒性的铵、季铵和使用抗衡离子比如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。

除非另外说明，否则本文所述的结构还意在包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均处于本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均处于本发明的范围内。

另外，除非另外说明，否则本文所述的结构还意在包括仅在存在一种或多种富含同位素的原子的情况下不同的化合物。例如，包括用氘或氚取代氢或者用富含13C或14C的碳取代碳的具有本发明结构的化合物均处于本发明的范围内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。

此外，旨在式I化合物包括其同位素标记的形式。式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同，不同之处在于化合物的一个或多个原子已被一个或多个原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子取代。可易于购得并可通过众所周知的方法掺入到式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I化合物、其前药或药学上可接受的盐旨在为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以多种有益的方式使用。例如，其中例如已掺入放射性同位素比如3H或14C的同位素标记的式I化合物适合于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)，由于制备简单和可检测性优异而特别优选。由于该同位素标记的化合物具有更高的代谢稳定性，因此将较重的同位素(例如氘(2H))掺入到式I化合物中具有优势。较高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期增加或剂量较低，这在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物通常可通过进行本文的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的程序，通过可易于获得的同位素标记的反应物取代非同位素标记的反应物来制备。

氘(2H)也可出于该目的掺入到式I化合物中，以便通过一级动力学同位素效应来控制化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应为由同位素核交换引起的化学反应速率的变化，这又是由该同位素交换之后形成共价键所必需的基态能量的变化引起的。较重同位素的交换通常会导致化学键的基态能量降低，从而导致限速键断裂的速率降低。如果键断裂沿着多产物反应的坐标在鞍点区域中或附近发生，则产物分布比率可以显著改变。为了说明：如果氘在不可交换的位置与碳原子键合，则速率比值一般地为kM/kD＝2-7。如果该速率比值成功地应用于易受氧化影响的式I化合物，则该化合物的体内概况可得到大幅改善，并导致改善药代动力学性能。

当发现和开发剂时，本领域技术人员能够优化药代动力学参数，同时保留期望的体外特性。可以合理地假设许多药代动力学特征不佳的化合物易受氧化代谢的影响。目前可用的体外肝微粒体测定提供关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这又使得可以合理设计式I的氘代化合物，并通过抵抗这种氧化代谢来提高稳定性。从而获得式I化合物的药代动力学特征的显著改善，并可根据增加的体内半衰期(t1/2)、最大效果的浓度(Cmax)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F以及根据减少的清除率、剂量和材料成本来定量表示。

以下旨在说明上述内容：作为一系列类似物制备具有多个潜在的氧化代谢攻击位点的式I化合物，例如苄基氢原子和键合于氮原子的氢原子，其中氢原子的各种组合被氘原子取代，因此这些氢原子中的一些、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得能够有利和准确地确定改善的抵抗氧化代谢的改善程度。以这种方式可以确定，由于这种类型的氘-氢交换，母体化合物的半衰期可延长至多100％。

式I化合物中的氘-氢交换还可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以减少或消除不期望的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过碳氢(C-H)键的氧化裂解而产生，则可合理地假设，氘化的类似物将大大减少或消除不需要的代谢物)的产生，即使特定的氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的现有技术的进一步信息可例如在Hanzlik etal.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette et al,Biochemistry33(10)2927-2937,1994,和Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993中到。

本文使用的术语“调节剂”定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制靶标的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约10nM。

本文使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和TLR7/8的样品与没有所述化合物或其组合物的情况下包含TLR7/8的等效样品之间的TLR7/8活性的可测量的变化。

本发明所设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。如本文使用的术语“稳定的”是指具有足以使得能够制造的稳定性并将化合物的完整性维持足够长的时间段以用于本文详述的目的(例如性或预防性给予受试者)的化合物。

本文在变量的任何定义中列出的化学基团的列举包括将该变量定义为所列基团的任何单个基团或组合。本文对变量的实施方案的列举包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。

2.发明描述

根据一个方面，本发明提供一种用于与TLR7/8过表达或TLR7/8异常激活相关的障碍的方法，其包括给予患者式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤：

其中：

环A为芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

环B为芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

每个R1独立地为不存在、-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3、-OC2H5或-OCF3；

每个R2独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R3独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

X为C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；

Y为C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；

Z为N或CH；

每个R4独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R5独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R独立地为氢、C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；或

同一原子上的两个R基团与其连接的原子一起形成C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；

k为0、1或2；

n为0、1或2；

p为0、1或2；

r为0、1或2；和

t为0、1或2。

根据另一方面，本发明提供用于与TLR7/8过表达或TLR7/8异常激活相关的障碍的如以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物或立体异构体。进一步地应当理解，在本说明书或所附权利要求中的任何地方指涉或要求保护通过使用或给予本文指定的任何化学式的化合物来一种或多种障碍的方法时，本公开也指涉用于一种或多种这种障碍指定的化学式的相应化合物。

在某些实施方案中，障碍选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、肌炎、中风、局部缺血、CNS神经病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心脏传导阻滞、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、成人斯蒂尔病、药源性神经系统障碍和物质成瘾。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

环A为芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

环B为芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

R1为不存在、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、-OC2H5或-CN；

每个R2独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R3独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

X为C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；

每个R4独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R5独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R独立地为氢、C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；或

同一原子上的两个R基团与其连接的原子一起形成C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；

k为0或1；

n为0、1或2；

p为0、1或2；

r为0、1或2；和

t为0、1或2。

在某些实施方案中，R1为不存在。

在某些实施方案中，R1为-H。

在某些实施方案中，R1为-CHF2。

在某些实施方案中，R1为-CF3。

在某些实施方案中，R1为-OMe。

在某些实施方案中，R1为-OC2H5。

在某些实施方案中，R1为-CN。

在某些实施方案中，环A为C6芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环A为苯基、吡啶基或嘧啶基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环B为C6芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯、咪唑、异噁唑、噁唑或噻唑；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环B为

在某些实施方案中，环B为

在某些实施方案中，每个R2独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R2独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，每个R3独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R3独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为甲基。

在某些实施方案中，每个R3独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，X为C(R4)2或O。

在某些实施方案中，X为C(R4)2。在某些实施方案中，X为CH2。

在某些实施方案中，X为O。

在某些实施方案中，每个R4独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R4独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基)、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，每个R4独立地为-H、C1-6脂肪族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为-H、C1-6脂肪族、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为：

在某些实施方案中，每个R4独立地为：

在某些实施方案中，每个R5独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R5独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R5独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R5独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R5独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，每个R5独立地为甲基、环丙基、-F或-CF3。

在某些实施方案中，每个R5独立地为-F或-CF3。

在某些实施方案中，X、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-a的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-b的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-c的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-d的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-e的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-f的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-g的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、环B、R2、R3、R4、R5、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-h的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-j的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R2、R3、R4、R5、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-m的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R2、R3、R4、R5、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-n的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-p的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R2、R3、R4、R5、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-q的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-r的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-s的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式II-t的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

环A为芳基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；其每一个任选地被取代；

R1为-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3或-OCF3；

每个R2独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R3独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

X为C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；

Y为C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；

每个R4独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R5独立地为-H、-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；

每个R独立地为氢、C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；或

同一原子上的两个R基团与其连接的原子一起形成C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代；

k为1或2；

n为0、1或2；

p为0、1或2；

r为0、1或2；和

t为0、1或2。

在某些实施方案中，R1为-H。

在某些实施方案中，R1为-CH3。

在某些实施方案中，R1为-CF3。

在某些实施方案中，R1为-CN。

在某些实施方案中，R1为-F。

在某些实施方案中，R1为-Cl。

在某些实施方案中，R1为-OCH3。

在某些实施方案中，R1为-OCF3。

在某些实施方案中，环A为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基。

在某些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。

在某些实施方案中，环A为苯基或吡啶基。

在某些实施方案中，环A为

某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环A为

在某些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基。

在某些实施方案中，环B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯、咪唑、异噁唑、噁唑或噻唑；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，环B为

在某些实施方案中，环B为

在某些实施方案中，环B为

在某些实施方案中，每个R2独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R2独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R2独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，每个R2独立地为F。

在某些实施方案中，每个R3独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R3独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、满基、烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R3独立地为卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。

在某些实施方案中，X为C(R4)2。在某些实施方案中，X为CH2。

在某些实施方案中，Y为C(R4)2或NR4。在某些实施方案中，Y为CH2。在某些实施方案中，Y为NR4。

在某些实施方案中，每个R4独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R4独立地为C1-6脂肪族、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、-N(R)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。

在某些实施方案中，每个R4独立地为-H、C1-6脂肪族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、-N(R)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为C1-6脂肪族、-C(O)R、C(NH)NR2、-NRC(O)R、-N(R)2；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R4独立地为

在某些实施方案中，每个R5独立地为-H。

在某些实施方案中，每个R5独立地为C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R5独立地为甲基、乙基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或分支戊基、或者直链或分支己基；其每一个任选地被取代。

在某些实施方案中，每个R5独立地为

在某些实施方案中，X、Y、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-a的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-b的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-c的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-d的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-e的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-f的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-g的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-h的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物为式III-j的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r和t中的每一个如上文定义并且在上文和本文的实施方案、类别和亚类中单独或组合进行描述。

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物选自表1：

表1

在某些实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物选自表2：

表2

在一些实施方案中，本发明提供使用选自上述那些的化合物或其药学上可接受的盐的如上所述的方法。

各种结构描绘可能显示杂原子而没有连接的基团、自由基、电荷或抗衡离子。本领域的普通技术人员知道这种描绘意在表明杂原子连接于氢(例如应理解为)。

3.用途、制剂和给予

药学上可接受的组合物

根据另一个实施方案，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。本发明组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的TLR7/8或其突变体。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的TLR7/8或其突变体。在某些实施方案中，本发明的组合物配制成给予需要这种组合物的患者。

如本文使用的术语“患者”或“受试者”意指动物，优选地为哺乳动物，和最优选地为人。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的非毒性载体、佐剂或媒介物。用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(比如人血清白蛋白)、缓冲物质(比如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何非毒性盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在给予接受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢物或残余物。

本发明的组合物口服、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经植入储库来非肠道给予。如本文使用的术语“非肠道”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内给予。本发明组合物的无菌注射形式包括水性或油性混悬剂。这些混悬剂根据本领域已知的技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。

为此目的，采用的任何温和的不挥发油包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸(比如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，比如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙基化形式，也可用于制备注射剂。这些油溶液剂或混悬剂还含有长链醇稀释剂或分散剂，比如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。为了配制的目的，也可使用其他常用的表面活性剂，比如Tweens、Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，其通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。

本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给予。示例性的口服剂型为胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般地还添加润滑剂，比如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用的水性悬浮剂时，将活性成分与乳化和悬浮剂混合。如果需要，还任选地添加某些甜味剂、调味剂或着剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物以栓剂的形式用于直肠给予。这些可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可局部给予，尤其是当目标包括通过局部施用可易于达到的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。针对这些区域或器官中的每一个易于制备合适的局部制剂。

下肠道的局部施用可以直肠栓剂(见上文)或以合适的灌肠剂进行。还可使用局部透皮贴剂。

对于局部施用，将所提供的药学上可接受的组合物以含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分的软膏剂配制。用于局部给予该化合物的示例性的载体为矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将所提供的药学上可接受的组合物以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或乳膏剂配制。合适的载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给予。这种组合物根据药用制剂领域众所周知的技术制备，并采用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液剂。

将本发明的药学上可接受的组合物配制成用于口服给予。这种制剂可与或不与食物一起给予。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起给予。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给予。

任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所的宿主、特定的给予方式而变化。优选地，应将所提供的组合物配制成使得可将0.01-100mg/kg体重/天的化合物之间的剂量给予接受这些组合物的患者。

还应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给予时间、排泄速率、药物组合和医师的判断以及所的特定疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。

在涉及给予个体TLR抑制剂的任何方法的一些实施方案中，TLR抑制剂具有上可接受的安全性概况。TLR抑制剂可例如具有上可接受的组织学概况，包括肝脏、肾脏、胰腺或其他器官的可接受的低毒性(如果有的话)。有时，多核苷酸与某些器官(比如肝脏、肾脏和胰腺)的毒性有关。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有出乎意料和有利的安全性概况。在一些实施方案中，安全性概况包括毒性、组织学概况和/或坏死(例如肝脏、肾脏和/或心脏)的评估。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有上可接受的毒性水平。在一些实施方案中，与另一种TLR抑制剂相比较，TLR抑制剂具有降低的毒性水平。在一些实施方案中，与经的个体的初始体重相比较，TLR抑制剂诱导上可接受的体重降低。在一些实施方案中，TLR抑制剂诱导总体重降低少于5％、7.5％、10％、12.5或15％。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有上可接受的组织学概况。在一些实施方案中，例如与参考TLR抑制剂相比较，TLR抑制剂具有更好的(例如更低的严重性评分)组织学概况。在一些实施方案中，例如在评估肝脏、肾脏和/或心脏时，TLR抑制剂具有更好的(例如更低的严重性评分)组织学概况。在一些实施方案中，TLR抑制剂具有上可接受的坏死评分。在一些实施方案中，例如与参考TLR抑制剂相比较，TLR抑制剂具有减少的坏死和/或更好的(例如更低的)坏死评分。在一些实施方案中，例如与参考TLR抑制剂相比较，TLR抑制剂具有减少的肾脏和/或肝细胞坏死和/或更好的肾脏和/或肝细胞坏死评分。

因此，本发明提供一种在动物，尤其是哺乳动物，优选地在人中激活TLR7的方法，其包括给予动物有效量的式I化合物。如同用于抑制免疫反应的所有组合物一样，给予特定TLR抑制剂制剂的有效量和方法可基于个体、待的病症和本领域技术人员显而易见的其他因素而变化。化合物的有效量将根据本领域已知的因素而变化，但是预期剂量为约0.1-10mg/kg、0.5-10mg/kg、1-10mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-20mg/kg或1-20mg/kg。

在各种实施方案中，式(I)和相关化学式的化合物表现出的与TLR7/8结合的IC50小于约5μM，优选地小于约1μM，和甚至更优选地小于约0.100μM。

本发明的方法可在体外或体内进行。特定细胞对用本发明化合物处理的敏感性可特别地通过体外测试来确定，无论是在研究过程中还是在临床应用中。一般地，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物合并足以使得活性剂能够抑制TLR7/8活性的一段时间，通常在约1小时-1周之间。可使用活检样品或细胞系中的培养细胞进行体外处理。

宿主或患者可属于任何哺乳动物类物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究有意义，为人类疾病提供模型。

为了鉴定信号转导途径并检测各种信号转导途径之间的相互作用，各科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可利用相互作用的化合物来调节信号。本发明的化合物还可用作用于在动物和/或细胞培养模型或本申请中提及的临床疾病中测试TLR7/8依赖性信号转导途径的试剂。

此外，关于式(I)的化合物及其衍生物用于产生用于预防性或性和/或监测的药物的用途的本说明书的后续讲授认为是有效的和适用的，并且不限于化合物用于抑制TLR7/8活性的用途(如果方便的话)。

本发明还涉及式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防性或性和/或监测由TLR7/8活性引起、介导和/或传播的疾病的用途。此外，本发明涉及式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐用于产生用于预防性或性和/或监测由TLR7/8活性引起、介导和/或传播的疾病的药物的用途。在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其生理学上可接受的盐用于产生用于预防性或性TLR7/8介导的障碍的药物的用途。

式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐此外可用作用于制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方式制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、流体和/或半流体载体或赋形剂，以及任选地连同适当剂型中的单一或多种其他活性物质一起混合。

本发明的式(I)化合物可在疾病发作之前或之后给予一次或数次作为。本发明用途的上述化合物和医疗产品特别地用于性。与相关的作用在某种程度上减轻障碍的一种或多种症状，或者使与疾病或病理状况相关或由其引起的一种或多种生理或生化参数部分或完全地恢复至正常。假设化合物以不同的间隔给予，则监测视为一种，例如为了加强反应和完全根除疾病的病原体和/或症状。可施用相同化合物或不同化合物。本发明的方法还可用于减少患病的可能性，或者甚至提前预防与TLR7/8活性相关的障碍的发生，或者用于出现和持续的症状。

在本发明的含义中，如果受试者具有上述生理或病理状况的任何先决条件，比如家族素因、遗传缺陷或先前引起的疾病，则可建议进行预防性。

本发明还涉及一种药物，其包含至少一种本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。

在本发明的含义中，“药物”为医学领域中的任何药物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其制剂(例如药用组合物或药用制剂)，并可用于对患有与TLR7/8活性相关的疾病的患者进行预防、、随访或后续护理，其方式为至少可暂时建立其总体状况或生物体特定区域状况的致病性改变。

在各种实施方案中，活性成分可单独或与其他组合给予。可通过在药用组合物中使用一种以上化合物来实现协同作用，即式(I)化合物与至少另一种药物作为活性成分组合，另一种药物可为另一种式(I)化合物或不同结构骨架的化合物。活性成分可同时或依序使用。

本文还提供包含如本文提供的TLR抑制剂的试剂盒，以及用于抑制TLR7-和/或TLR8-依赖性免疫反应的方法的说明书。

试剂盒可包含一个或多个包含如本文所述的TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)的容器和一组说明书，通常为书面说明书，尽管含有关于TLR抑制剂或制剂用于预期的用途和剂量的说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒随附的说明书通常包括有关用于预期的剂量、给药时间表和给予途径的信息。用于TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)的容器可为单位剂量、大包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒可进一步包含含有佐剂的容器。

在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其由单独包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比率的混合物)以及任选地有效量的另一种活性成分组成。试剂盒包含合适的容器，比如盒子、单个瓶子、袋子或安瓿。试剂盒可例如包含单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比率的混合物)以及有效量的溶解或冻干形式的另一种活性成分。

本文使用的术语“(treatment)”、“(treat)”和“(treating)”是指如本文所述逆转、减轻、延迟疾病或障碍或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，在出现一种或多种症状之后给予。在其他实施方案中，在没有症状的情况下给予。例如，在症状发作之前给予易感个体(例如根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状缓解之后也可继续，例如预防或延迟其复发。

根据本发明的方法，化合物和组合物使用有效或减轻上述障碍严重性的任何量和任何给予途径给予。所需的精确量将因受试者而异，这取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药物、其给予方式等。本发明的化合物优选地以剂量单位形式配制，以易于给予和剂量均匀。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待患者的药物的物理离散单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在的障碍和障碍的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所采用具体化合物的给予时间、给予途径和排泄速率；的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。

本发明的药学上可接受的组合物可口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊，作为口或鼻喷雾剂等给予人类和其他动物，取决于所感染的严重性。在某些实施方案中，本发明的化合物以约0.01mg/kg-约100mg/kg，和优选地约1mg/kg-约50mg/kg受试者体重/天的剂量水平口服或非肠道给予每天一次或多次，以获得期望的效果。

在某些实施方案中，式(I)和相关化学式的化合物和其他活性成分的有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要的确切疾病及其严重性、制剂的性质和给予方法，并最终由医生或兽医来确定。然而，化合物的有效量通常在0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，并且特别是一般地在1-10mg/kg体重/天的范围内。因此，用于体重为70kg的成年哺乳动物的每天实际量通常在70-700mg之间，其中该量可作为每天单个剂量，或者通常以每天一系列部分剂量(比如2、3、4、5或6个)给予，使得总每日剂量相同。盐或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效量可确定为化合物本身的有效量的分数。

在某些实施方案中，药用制剂可以剂量单位的形式给予，其每剂量单位包含预定量的活性成分。根据所的疾病状况、给予方法和患者的年龄、体重和状况，这种单位可包含例如0.5mg-1g，优选地1mg-700mg，特别优选地5mg-100mg的本发明化合物，或者药用制剂可以剂量单位的形式给予，其每剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含如上所示的每日剂量或部分剂量或其相应部分的活性成分的那些。此外，可使用制药领域中通常已知的方法来制备这种类型的药用制剂。

用于口服给予的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型任选地含有本领域常用的惰性稀释剂(比如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺)、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂，比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和加香剂。

根据已知技术，使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌注射水性或油性混悬剂。无菌注射制剂也为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，脂肪酸比如油酸用于制备注射剂。

可注射制剂可被灭菌，例如通过经细菌保留过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，通常期望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这通过使用水溶性不佳的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而后者又可取决于晶体大小和晶形。或者，通过使化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现非肠道给予的化合物形式的延迟吸收。通过以可生物降解聚合物(比如聚丙交酯-聚乙交酯)形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。还可通过将化合物捕获在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射储库制剂。

用于直肠或阴道给予的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体比如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体比如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，比如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，比如甘油，d)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，比如石蜡；f)吸收促进剂，比如季铵化合物；g)润湿剂，比如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，比如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还任选地包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用赋形剂比如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和衣壳比如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣来制备。它们任选地含有遮光剂，并且还可具有其仅或优选地在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用赋形剂比如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可与一种或多种如上所述的赋形剂一起呈微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和衣壳比如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣来制备。在这种固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照惯例，这种剂型还包含除惰性稀释剂以外的另外物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，比如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还任选地包含缓冲剂。它们任选地含有遮光剂，并且还可具有其仅或优选地在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于本发明化合物的局部或透皮给予的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂(根据需要)混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也考虑处于本发明的范围内。另外，本发明考虑使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体的控制递送的附加优势。这种剂型可通过使化合物溶解或分配于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中TLR7/8活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

根据另一个实施方案，本发明涉及一种以主动方式抑制生物样品中TLR7/8或其突变体活性的方法，其包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

本发明的化合物可用作体外用于理解TLR7/8的生物学作用的独特工具，包括评估被认为会影响TLR7/8的产生和TLR7/8的相互作用以及受其影响的许多因素。本发明化合物还可用于开发与TLR7/8相互作用的其他化合物，因为本发明化合物提供促进该开发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。与TLR7/8结合的本发明化合物可用作用于检测活细胞、固定细胞、生物流体、组织匀浆、纯化的天然生物材料等中TLR7/8的试剂。例如，通过标记这种化合物，可鉴定表达TLR7/8的细胞。另外，基于其结合TLR7/8的能力，本发明的化合物可用于原位染、FACS(荧光激活细胞分选)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、ELISA(酶联免疫吸附测定)等、酶纯化或用于纯化在透化细胞内表达TLR7/8的细胞。本发明的化合物也可用作用于各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这种用途可包括(但不限于)：在各种功能测定中用作用于量化候选TLR7/8抑制剂活性的校准标准；用作随机化合物筛选中的阻断试剂，即在寻新的TLR7/8配体家族时，化合物可用于阻断目前要求保护的TLR7/8化合物的回收；用于与TLR7/8共结晶，即本发明的化合物将使得能够形成与TLR7/8结合的化合物的晶体，从而能够通过x射线晶体学确定酶/化合物的结构；其他研究和诊断应用，其中优选地激活TLR7/8或便利地针对已知量的TLR7/8抑制剂进行这种激活的校准等；在测定中用作确定细胞中TLR7/8表达的探针；和开发用于检测与TLR7/8结合配体结合相同位点的化合物的测定。

本发明的化合物可本身和/或与物理测量组合用于诊断效果。含有所述化合物的药用组合物以及所述化合物TLR7/8介导的病症的用途为一种有前景的新颖方法，可用于广泛，从而引起直接或立即改善人类或动物的健康状态。本发明的口服生物可利用和活性新化学实体改善患者的便利性和医师的依从性。

式(I)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映异构体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物其特征为高特异性和稳定性、低制造成本和便利的处理。这些特征形成可重复作用(其中包括缺乏交叉反应性)以及与靶结构可靠安全的相互作用的基础。

如本文使用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或其提取物；取自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。

调节生物样品中TLR7/8或其突变体的活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这种目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样本存储和生物测定。

示例

实施例1.药用制剂

(A)注射剂小瓶：将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液使用2N盐酸调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射剂小瓶含有5mg活性成分。

(B)栓剂：将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔化，倾入到模具中并使得冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。

(C)溶液剂：在940ml重蒸馏水中，由1g本发明的活性成分、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH调节至6.8，并将溶液补足至1l，且通过照射灭菌。该溶液剂可以滴眼剂的形式使用。

(D)软膏剂：在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。

(E)片剂：将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。

(F)包衣片剂：与实施例E类似地压制片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料包衣进行包衣。

(G)胶囊剂：将2kg本发明的活性成分以常规方式引入到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性成分。

(H)安瓿：将1kg本发明的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

(I)吸入喷雾剂：将14g本发明的活性成分溶解于10l等渗NaCl溶液中，并将溶液转移至带有泵送机构的市售喷雾容器中。可将溶液喷入口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

尽管本文描述了本发明的许多实施方案，但是显然可改变基本实施例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应当意识到，本发明的范围将由所附权利要求而不是由通过实施例表示的具体实施方案来限定。

狼疮患者中有很大一部分患有神经系统并发症，但是目前没有使用狼疮来改善这些症状(Magro-Checa C.et al.,Drugs 2016,Mar；76(4):459-83)。

近年来已有证据表明，CNS中微小RNA(miRNA)对TLR7或TLR8的(过度)激活或过表达可能在某些CNS障碍(特别是炎性或自身免疫性CNS障碍)的发生和发展中起作用。

几份报告记录了阿尔茨海默病患者脑脊液中let-7家族的微小RNA水平增加(Lehmann,S.M.,et al.,NatNeurosci.2012 Jun；15(6):827-35.)。miRNA通过调节mRNA的稳定性或翻译来调控基因表达，然而，在这种情况下，miRNA在微粒体中细胞外被检测到。另外，当通过鞘内注射引入时，发现这些miRNA激活小鼠神经元中的TLR7。缺乏TLR7的小鼠抵抗该作用。类似地，另外的报告描述了let7家族的miRNA经激活TLR7引起小鼠神经元树突分支的缺陷对神经元的影响(Liu,H.,et al.,Exp Neurol.2015Jul；269:202-12)。

另外，TLR7可通过检测损伤组织释放的miRNA参与介导疼痛和瘙痒。在机械性痛觉超敏模型中，注射let7 miRNA会导致疼痛感，这取决于神经元中TLR7的表达(Helley,M.P.,et al.,Neuroscience.2015Dec 3；310:686-98；Park,C.K.,Neuron.2014Apr 2；82(1):47-54)。

尽管尚未完全了解miRNA从一种细胞转运至另一种细胞的机制，但几个小组提出了各种警报素蛋白(即HMGB1或LL37)在与miRNA形成复合物并以受体依赖性或独立的方式转导邻近细胞方面的作用(Coleman,L.G.jr.,et al.,JNeuroinflammation.2017Jan 25；14(1):22)。

总之，由应激细胞分泌的miRNA可用作应激信号，通过激活其TLR7/8激活附近的细胞。通过识别miRNA驱动的反应类型取决于细胞类型。神经元尤其是以激活疼痛信号传导、缩短其树突、脱髓鞘等方式反应。因此，可进入CNS的TLR7/8抑制剂能够预防这些病理过程，并可用作用于CNS障碍的疗法，特别是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、干燥综合征、多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD)和特征为CNS障碍的其他疾病。

以下展示的实验表明，在CNS中发现的let7家族的miRNA可诱导人体血细胞中的细胞因子并可使用本文所述的TLR7/8拮抗剂来阻断其活性。

实施例2

用let-7c和let-7e miRNA转染人外周血淋巴细胞。转染后24小时，分析细胞上清液中IL-6(图1)和IFNα(图2)细胞因子的存在。分别使用具有磷酸酯或硫代磷酸酯键的两种形式的RNA寡核苷酸。

Hu let-7c UGAGGUAGUAGGUUGUAUGGUU(+/-硫代磷酸酯键)

Hu let-7e UGAGGUAGGAGGUUGUAUAGUU(+/-硫代磷酸酯键)

Alu基序B

UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGAGACGGAGUCUCGCUCUGUCGCC(仅二酯键)

这些研究结果表明，将let7 miRNA递送至人PBMC中，以剂量依赖性方式诱导IFNα和IL-6的产生。

实施例3

在存在TLR7/8拮抗剂(以上表1中的化合物467)的情况下，将人PBMC用TLR7激动剂(TLR7)、let7c miRNA处理或用let7c miRNA(let7/DOTAP)转染。过夜温育后，测量IL-6(图3)和IFNα(图4)的水平。

这些研究结果表明，小分子TLR7/8拮抗剂阻断人PBMC中let-7miRNA诱导的细胞因子的产生。

实施例4

LL37与miRNA的结合使得能够将miRNA递送至人PBMC，并刺激TLR7/8介导的细胞因子产生。人重组LL37蛋白可单独使用，或与GU三聚体或let-7c miRNA复合使用，以在存在或不存在TLR7/8抑制剂(以上表1中的化合物467)的情况下激活人PBMC。过夜温育后，测量IL-6(图5)和IFNα(图6)的水平。

GU三聚体：G*U*U*G*U*G*U*U*G*U*G*U*U*G*U(仅硫代磷酸酯)

LL37可与RNA形成复合物，并将其递送至细胞内以激活TLR7/8。在存在本发明的TLR7抑制剂的情况下，激活被抑制。