不透射线的形状记忆聚合物

不透射线的形状记忆聚合物

本发明涉及形状记忆聚合物(Shape Memory Polymer)，其区别 特征在于它们包含作为X‑射线造影剂的BiOCl颜料。经如此掺杂的聚 合物特别地用于医疗技术产品，例如，用于脊柱的固定钉、牙根管钉、 作为骨水泥和用于导管材料。

不透射线的添加剂例如硫酸钡、二氧化锆、氧化锌和含碘的化合 物用于一系列医疗技术应用中，以使该医疗技术产品在使用之后可通 过X‑射线成像可见，或者也能够对其进行动态跟踪。常见的可能用途 尤其是，

‑导管材料中的硫酸钡，

‑骨水泥中的硫酸钡或二氧化锆，

‑用于稳定脊柱的部分弹性的固定钉中的硫酸钡，

‑用于牙根管的牙胶锥(Guttapercha‑Stiften)中的硫酸钡 和/或氧化锌。

例如，射线不透过性是牙根管填充材料的众多要求中的一种。在 此，根管密封剂的射线不透过性应简化根管填充均匀性的评估以及根 管填充中气泡和裂缝的识别。

新的X‑射线设备在X‑射线辐射期间以越来越高的能量(kVp)工 作，为了产生相同可见度，其要求更高的已知填充材料如硫酸钡的使 用浓度，或者需要具有更高射线不透过性的填充材料。

由于材料性能随着越来越高的使用浓度(例如硫酸钡的使用浓度) 而很大地且在一些情形下不利地受到损害，例如在材料弹性方面，因 此正寻在这方面具有更中性行为的且不会影响材料性能或仅不显著 程度地影响材料性能的材料。

形状记忆聚合物(FGP)、特别是形状记忆塑料(shape memory  plastics＝SMPs)，是能够在外部刺激的作用下改变它们外形的材料。 在医疗技术中，热敏性形状记忆塑料是特别重要的。在此，形状记忆 效应并非各个聚合物的特定物质性能；相反地，其直接得自于聚合物 结构和聚合物形态的组合。

形状记忆塑料能够在临时变形之后又呈现它们的初始形状。这种 记忆能力可以通过外部刺激来激发，例如通过提高环境温度或者通过 将细分散的磁性氧化铁纳米颗粒结合到塑料中，其将磁场能转化为热 能。例如，形状记忆聚合物，例如由其制得的牙根管钉在用于人体内 之后短时间内在37℃下达到所谓的转换(Schalt‑)温度。随后聚合 物的回复能力导致牙根管钉扩大到精确可定义的程度，使得牙根管被 完全填充和获得最佳适配能力，且整个牙根管体系以生物相容方式可 靠持久地密封。

在使用基于形状记忆聚合物的牙根管钉时，常用的X‑射线造影剂 硫酸钡显示出不利影响，即形状记忆效应在聚合物的各个转换温度下 不再变得完全有效且塑料脆性增加。由此，在塑料冷成形期间越来越 多地出现裂纹和/或断裂。在骨水泥中，目前使用的造影剂例如硫酸钡 不再具有期望的X‑射线可见性且对水泥的弹性有不利影响。另外，随 着越来越多地使用不透射线的填料，骨水泥的粘度调节变得更困难。 通常，在较高使用浓度下粘度过度增加，使得加工处理例如通过针头 注入变得困难。

本发明目的在于提供具有良好生物相容性的具有较高光子吸收 性的添加剂，其是无毒的且可以非常好地结合到形状记忆聚合物中， 且对形状记忆效应不存在或仅存在少量影响。

令人吃惊地现已发现，BiOCl颜料非常适合作为形状记忆聚合物 中的不透射线添加剂，因为除了它们作为X‑射线造影剂的作用之外， 它们是无毒的，并且不具有固有颜且可以非常好地结合到聚合物中。 包含薄片状BiOCl颜料的聚合物的区别特征在于，在形状记忆聚合物 中使用BiOCl颜料导致可以冷成形的且另外在相同或大约相同的回复 动力学下具有形状记忆效应的弹性材料。这点意味着，在一定的转换 温度(通常对于待插入的医疗技术产品而言是体温)下，在拉伸/牵引/ 变形步骤之后又完全采取先前特定的形状。

本发明由此涉及包含作为不透射线添加剂的BiOCl颜料的形状记 忆聚合物。

本发明另外涉及依据本发明的形状记忆聚合物作为医疗技术中 材料的用途，例如作为骨水泥，或用于生产模制品例如牙根管钉、固 定钉，例如用于颈椎的，脉管植入体，例如支架，导管和用于植入辅 助设备。

在椎体加固中，通过使用BiOCl颜料显著提高了加固的可见性， 且不会损害弹性。在骨水泥和导管中存在差不多的观察结果，通过使 用BiOCl颜料不会不利地影响其流动性能或者弹性。

形状记忆聚合物在现有技术中有描述，例如DE 19812160C1、 US 5962004、US 5716410、WO 99/42528、US 5458935、DE 197 55872和A.Lendlein，S.Kelch，“Shape‑memory polymers”，Angew. Chem.Int.Ed.2002，41，2034‑2057。

适宜的形状记忆聚合物优选地由热塑性聚氨酯(TPU)、还有由聚 氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯基硅氧烷或聚 碳酸酯，以及所述材料的混合物、和接枝聚合物和共聚物组成。

特别优选的是Shore硬度为50A至80D的形状记忆聚合物，非常 特别优选Shore硬度为55A至75D的。Shore硬度为弹性体和塑料的 材料特性值，且在标准DIN 53505和DIN 7868中确定。对于牙根管钉， 尤其适宜的是具有Shore硬度为55D至70D的形状记忆聚合物，优选 地是由TPU组成的。

形状记忆聚合物优选地显示35‑50℃的回复温度。

适合作为植入体和用于生产导管的是，特别地，脂肪族热塑性聚氨酯，特别是脂肪族的、基于聚碳酸酯的热塑性聚氨酯，如其可以广泛的硬度和颜商业获得，例如Lubrizol Advanced Materials公司的Thermedics^TM聚合物产品，商品名TPU(脂肪族的、基于聚碳酸酯的TPU)、TPU(脂肪族的、基于聚醚的TPU)、TPU(脂肪族的、基于聚醚的TPU)、TPU(芳族的、基于聚醚的TPU)、TPU(芳族的、基于聚醚的TPU)、TPU(芳族的、基于聚酯和聚醚的TPU)。所有这些聚合物适合用作医疗上纯的生物材料。Carbothane具有非常高的水解稳定性和氧化稳定性，其显示出优异的长期生物稳定性且由此特别地用作脊椎中的加固钉、作为支架和用于牙根管钉。

对于牙根管钉尤其可考虑热塑性塑料，例如热塑性聚氨酯、聚氯 乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯基硅氧烷以及所 述材料的混合物、和接枝聚合物和共聚物。由这些形状记忆聚合物构 成的牙根管钉优选地包含5‑50wt％、特别地10‑30wt％的BiOCl颜 料，基于这些化合物的总重计。

用于生产导管的形状记忆聚合物优选地由PU、PVC、聚酯、聚丙 烯或聚乙烯以及所述材料的混合物、和接枝共聚物和共聚物，以及包 含聚四氟乙烯(PTFE)的材料组成。由这些形状记忆聚合物构成的导管 优选地包含5‑50wt％，特别地10‑30wt％的BiOCl颜料，基于导管 材料的总重计。

用于椎体加强的形状记忆聚合物优选地由热塑性聚氨酯、TPU、TPU、TPU、TPU、TPU、TPU、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯基硅氧烷以及所述材料的混合物、和接枝共聚物和共聚物组成。由这些形状记忆聚合物构成的椎体加强材料优选地包含5‑50wt％、特别地15‑30wt％的BiOCl颜料，基于这些化合物的总重计。

另外，该BiOCl颜料也可以用于制备骨水泥的形状记忆聚合物。 骨水泥(聚合物)中BiOCl颜料的比例优选为5‑50wt％，特别地为10 ‑30wt％，基于骨水泥的总重计。

但是，BiOCl颜料在形状记忆聚合物中的使用浓度取决于所用的 聚合物。通常，BiOCl颜料以5‑50wt％、优选地10‑40wt％、特别 地10‑30wt％(基于总重计)的用量加到聚合物中。

除了作为X‑射线造影剂的功能之外，该BiOCl颜料还可以作为填 料且由此积极地影响塑料的热变形性、弹性、拉伸性。如果该BiOCl 颜料仅用作X‑射线造影剂，则使用浓度范围为5‑50w％，优选为10 ‑40wt％且非常特别优选为15‑30wt％，基于聚合物或聚合物制剂的 总重计。

BiOCl颜料公开于例如DE‑PS 1003377、US 2975053、DE 2411966、EP 0496686B1和DE 4305280A1中，并可商购获得，且例如由Merck KGaA(德国)公司以商品名RonaFlair^TM提供，以及由BASF公司以商品名提供。可商购获得的BiOCl颜料的粒径为1‑50μm。对于BiOCl颜料在形状记忆塑料中的使用，优选适宜的是粒径为2‑50μm、特别地为5‑20μm且非常特别优选＜15μm的BiOCl颜料。由于多种不同的制备可能性，可以获得具有不同光学性能的薄片状BiOCl颜料，从哑光到有光泽的和从透明到遮盖性的。对于高光泽BiOCl颜料而言，单个颗粒的尺寸优选为6‑20μm，特别地为8‑18μm且非常特别优选为10‑16μm。

BiOCl颜料是未涂覆的，作为薄片存在，且在形状记忆聚合物的 制备中通常以松散粉末形式加到单体中。

依据本发明的形状记忆聚合物例如通过将BiOCl颜料配混到塑料 中来制备。另外可以在所选塑料的聚合之前或之中立即以粉末形式加 入和混入BiOCl颜料，使得避免分开的配混。优选后一方法，因为通 过这种谨慎结合，BiOCl颜料的薄片结构具有明显更小的损伤。

依据本发明掺杂的形状记忆聚合物通常如下来制备：首先将塑料 颗粒预置入适宜混合机中，用可能的添加剂将它们润湿并随后添加和 混合BiOCl颜料。在BiOCl颜料的结合期间，可以任选地将粘结剂、 有机聚合物‑相容的溶剂、稳定剂和/或在加工条件下热稳定的表面活 性剂加到塑料颗粒中。塑料通常借助颜浓缩体(母料)或配混物来着 。随后可以将如此所得混合物直接在挤出机或注塑机中加工。加工 中所形成的成型体显示非常均匀的BiOCl颜料分布。

本发明还涉及成型件，特别地用于医疗技术产品的成型件，其由 依据本发明的包含BiOCl颜料的形状记忆聚合物构成。

经这样掺杂的形状记忆聚合物特别适用于生产牙根管钉、用于脊 椎的固定钉、导管材料、脉管植入体例如支架、植入辅助设备。

在一个优选的实施方案中，构造由依据本发明的形状记忆聚合物 构成的植入体，使得其包含至少一种药物活性成分，例如细胞抑制剂、 抗血管生成活性物质、类皮质激素、NSAID、肝素、水蛭素，如果期望 的话，它们以高浓度且在较长的时间段内释放到周围组织中。活性成 分可以在聚合期间直接添加到单体中，并随后均匀分散地存在于塑料 粉末或塑料颗粒中，或者可以在聚氨酯熔体或聚氨酯溶液的加工期间 以期望数量加到成型体中。所述活性成分优选地溶解或分散于聚合物 中，其中能够进行活性成分在融体中和聚合物的有机溶液二者中的溶 解。由此，能够实现在聚氨酯中高至30wt％活性成分的活性成分掺混 量。该加工如上所述通过挤出或注塑来进行，其中在挤出或注塑工艺 中仅可以使用耐热的活性成分。

本发明同样涉及依据本发明的不透射线的形状记忆聚合物作为 植入材料的用途，例如用于制备牙根管钉，固定钉，例如用于脊椎和 肋骨的，髋关节和膝关节的，用于制备骨水泥，脉管植入体，支架， 导管，例如膀胱导管、血管导管、中央静脉导管、心脏导管，用于制 备植入辅助设备，用于制备医疗领域中各种应用的参考钉 (Referenzstiften)。

以下实施例旨在更详细地解释本发明，而非对其进行限定。上下 文中，百分比数据表示重量百分比。所有温度以摄氏度计。

实施例

实施例1：通过注塑制备塑料部件

将三种Lubrizol公司的形状记忆塑料

‑PC 3572D(硬质)

‑PC 3595A(软质)

‑PC 3555D(中等)

分别与45％的RonaFlair^TMB‑50(BiOCl颜料，粒径为2‑35μm， Merck KGaA公司的)配混并造粒。将颗粒填装入注塑机的料斗中，加 热并在高压下注入模具空腔中。这样制得

‑牙根管钉

‑支架

‑固定钉

‑用于医疗领域各种应用的参考钉。

最终产品的突出特征在于非常好的射线不透过性。

实施例2：通过注塑制备塑料部件

类似于实施例1，将Carbothane PC 3572D(Lubrizol)与40％的 RonaFlair^TMLF‑2000(BiOCl颜料，粒径为2‑35μm，Merck KGaA公司 的)配混并造粒。将颗粒填装入注塑机的料斗中，加热并在高压下注入 模具空腔中。这样制得

‑牙根管钉

‑支架

‑固定钉

‑用于医疗领域各种应用的参考钉。

最终产品的突出特征在于非常好的射线不透过性。

实施例3：通过注塑制备塑料部件

类似于实施例1，将Carbothane PC 3572D(Lubrizol公司)与45％ 的RonaFlair^TMFines(BiOCl颜料，粒径为2‑35μm，Merck KGaA公司 的)配混并造粒。将颗粒填装入注塑机的料斗中，加热并在高压下注入 模具空腔中。这样制得

‑牙根管钉

‑支架

‑固定钉。

最终产品的突出特征在于非常好的射线不透过性。

实施例4：通过挤出制备导管软管

将Lubrizol公司的Carboethane PC 3572D与25％的RonaFlair^TM B‑50(BiOCl颜料，粒径为2‑35μm，Merck KGaA公司)掺混，并通过 加热使其转化为粘流性稠度并随后置入挤出机中。将该粘性塑料材料 压实并通过成形的孔压到挤出模具内。该挤出模具是中空模具，在一 侧通过该挤出机将塑料材料压入其中而在另一侧以制成的软管形式离 开。出于该目的，材料流在模具之内通过心轴支撑体而分开且在形成 软管内空腔的心轴周围流动。管体积由心轴确定，而材料流从中流出 的喷嘴直径决定软管的外横截面。冷却期间塑料的材料特有的收缩性 能影响最终产品的尺寸。

最终产品的突出特征在于其优异的X‑射线不透过性。