联苯基衍生物

联苯基衍生物

本发明涉及式Ⅰ的新的联苯基衍生物 其中 R      是-C(=NH)-NH₂、C(=NH)-NHA³、-C(=NH)-NHAc、        -C(=NH)-NHSO₂CH₃、R²、-CO-NH-Z-R³或-CO-R¹， X      是-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-， Y      是CH或N， A¹    是H、其中有1-7个H原子可以被F代替的含有1-6个碳原        子的烷基、SO₂CH₃或SO₂CF₃， A²    是H或含有1-6个碳原子的烷基， A³,A⁵彼此独立地是含有1-6个碳原子的烷基， A⁶,A⁷彼此独立地是H或(CH₂)_pCH₃， Q      是H或OA¹， R¹    是4-A⁵-哌嗪-1-基、4-A⁵-高哌嗪基、被R⁴或-Z-R⁴取代一次        的1-吡咯烷基、被R⁴或-Z-R⁴取代一次的1-基        (piperidinyl)、N-A⁵-吡咯烷基-氨基、N-A⁵-基-氨基、        N-A⁵-吡咯烷基-Z-氨基或N-A⁵-基-Z-氨基、-N(A⁶)(ZR³)       或NA⁶A⁷， R²    是5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-        基， R³,R⁴彼此独立地是NHA⁵、N(A⁵)₂、4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌        啶基， Z      是含有1-6个碳原子的亚烷基， n      是0或1， p      是0、1或2，

条件是，如果Y是N,X=-CONH-并且n=1，则R≠R²或者 R≠-CONA⁶A⁷， 包括它们的外消旋体和对映体， 及其生理可接受的盐和溶剂化物。

联苯基酰胺衍生物公开于例如WO 96/31508或记载于P.J. Pauwels,Gen.Pharmac.29卷，No.3,293-303(1997)。

在EP 0533267、EP 0533268或WO 94/15920中公开了N-苯甲酰 苯胺衍生物。

本发明的目的是到具有有价值的性能的新化合物，特别是那些 可用于制备药物的化合物。

业已发现，式Ⅰ的化合物和其盐具有非常有价值的药物学性质， 并具有优良的耐受性。

因此，具体而言，它们可作用于中枢神经系统，特别是作为5- 羟胺(5-羟基胺)的拮抗剂。

5-羟胺分布于中枢神经系统(CNS)、血小板和胃肠道内。存在多 种类型的5-羟胺受体，如5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1C或5-HT_1D。

5-HT_1C受体近来已被重新命名为5-HT_2C。在CNS中传递5-羟胺的 变化例如可缓和心境、精神性运动性活性、食欲、记忆和血压。由血 小板释放的5-羟胺可调停血管痉挛，而胃肠道中游离5-羟胺水平 的改变也可缓和分泌(sectretion)和能动性。

药理学研究表明，5-HT_1B受体的活化可能导致焦虑和行动地增加， 并会导致食物摄取、性活力和攻击性行为降低。进而，选择性阻断中 枢5-HT_1B/D自体受体应有促进5-HT传递，因而可提供新的抗抑郁方 法(P.J.Pauwels,Gen.Pharmac.Vol.29,No.3,293-303(1997))。 其它的研究表明，过敏性5-HT_1B/D受体在强迫观念与行为性疾病(OCD) 的病理生理学中起着重要作用(O.T.Dolberg等，Eur. Neuropsychopharmac.5,161-162(1995))。另一种研究提供了5-HT_1B/D 受体拮抗剂在5-HT依赖性肿瘤细胞生长中的应用可能性。

式Ⅰ的化合物可用于与5-羟胺能系统中的干扰有关的疾病。 这些化合物显示出强大的5-HT_1B和/或5-HT_1D拮抗性能。

具有5-HT_1D拮抗性能的化合物可通过在体外人体皮质和天竺鼠纹 状体放射配体结合实验中亲合力水平高低来识别，所述实验在下述文 献中有述：Hoyer等，Neuroscience Letters,1988,85,357-362。 化合物对5-HT_1A受体的亲合力采用下述文献所述的体外试验测得： Gozlan等，Nature,1983,305,140-142。

化合物对在牛尾膜中5-HT_1D受体(主要构成同源的牛5-HT_1B受体) 的亲合力以及在从预装入大鼠枕部皮层切片的K⁺-刺激释放[³H]-5-HT 中的5-HT_1B拮抗性可类似地由下述文献所述方法测量：S.Berg等，J. Med.Chem.1998,41,1934-1942。化合物对大鼠脑中体内5-HT转换 的作用可采用5-HTP累积技术(S.Berg等)测量。

因而式Ⅰ的化合物可适用于作为中枢神经系统机能性疾病和 /或心血管疾病的兽药和人体药物。它们可用于或预防各种CNS 疾病，如：心境疾病，包括抑郁症和精神抑郁症(dysthymia)，焦虑 性疾病包括一般性焦虑症(generalized anxiety)，恐慌性疾病，旷 野恐怖症，社会恐怖症，强迫观念与行为性疾病和创伤后紧张性疾病 记忆性疾病，包括痴呆、健忘症和与年龄相关的记忆损伤。它们可用 于帕金森氏病、帕金森氏病引起的痴呆、精神抑制药引起的帕金 森氏病和迟发性运动障碍。进而，它们可用于5-HT-依赖性肿瘤 细胞生长，饮食行为疾病，包括神经性厌食症和食欲过盛。此外，它 们还可用于以外周性5-HT_1B/D受体机能不良相关的心血管疾病， 或预防内分泌疾病，血管痉挛，高血压，涉及能动性和分泌改变 的胃肠道疾病和性机能障碍。

然而，它们特别适用于作为药学活性化合物用作抗焦虑药、抗抑 郁药、抗精神病药和/或积极地下述疾病：强迫观念与行为性疾病， 睡眠机能障碍，迟发性运动障碍，学习机能障碍，依赖于年龄的记忆 性疾病，饮食疾病如食欲过盛和/或性机能障碍。

因而，式Ⅰ的化合物和其生理学可接受的盐可作为药物活性化合 物用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和/或抗高血压 药，和用于积极地强迫观念与行为性疾病，饮食疾病如食欲过盛， 迟发性运动障碍，学习机能障碍和依赖于年龄的记忆性疾病。

式Ⅰ的化合物可用作人和兽药的药物活性化合物。它们可进一步用 作制备其它药物活性化合物的中间体。

因此，本发明涉及式Ⅰ的化合物和其盐及溶剂化物，涉及式Ⅰ化合 物和其盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于：

a)使式Ⅱ的化合物

其中

L是Cl、Br、I或被功能基修饰形成活泼基团的OH基，特别是一种 适宜的离去基团，R和A³如前定义，

与式Ⅲ的硼酸衍生物反应

其中

X、Y、A¹、A²、Q和n如前定义，

或者

b)使式Ⅳ的化合物

其中

R和A³如前定义，X′是CO或SO₂和

L是Cl、Br、I或被功能基修饰形成活泼基团的OH基，特别是 一种适宜的离去基团，

与式Ⅴ的化合物反应

其中

Y、A¹、A²、Q和n如前定义，

或者

c)为制备式Ⅰ的化合物，

其中

R为-CO-NH-Z-R³或-CO-R¹

将式Ⅵ的化合物

其中

L是Cl、Br、I或游离的或活泼功能基修饰的OH基，X、Y、A¹、A²、 A³、Q和n如前定义，

与式Ⅶ的化合物反应

    H-R′    Ⅶ

其中

R’为NH-Z-R³或R¹

并且，Z、R³和R¹如前定义，

和/或其特征在于，通过以下方式，将式Ⅰ的化合物中的一个或多 个基团R、Q、A¹和/或A²转化成一个或多个其它基团R、Q、A¹和/或A²，

ⅰ)将基团R²转化成脒基，

ⅱ)将醚基团水解成羟基，

ⅲ)将羟基转化成磺酰氧基，

和/或将式Ⅰ的碱性化合物通过用酸处理转化成其盐。

如果未特地进行其它说明，上面及下面的基团R、X、Y、X’、R’、 A¹、A²、A³、A⁵、Q、L和n具有与式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ相 同的定义。

本发明还涉及具有5-羟胺(5-HT_1B和/或5-HT_1D)拮抗作用的式Ⅰ 化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物的药物。

本发明涉及根据权利要求1的式Ⅰ的化合物和其盐和溶剂化物。

溶剂化物是指根据权利要求1的式Ⅰ的化合物与惰性溶剂间的加 成化合物。所述溶剂化物例如为单或二水合物或醇合物，例如与甲醇 或乙醇的溶剂化物。

A¹优选为H、甲基、乙基、CH₂CH₂F、CF₃、SO₂CH₃或SO₂CF₃。

A²优选为H、甲基或乙基。

A³和A⁵相互间彼此独立地优选具有1-6个碳原子的烷基。

A³优选为甲基、乙基或丙基。

A⁵优选为甲基、乙基或丙基。

Q优选为H，进一步优选甲氧基或乙氧基。

X优选为-CONH-或-SO₂NH-。

Z优选是指亚甲基、亚乙基或亚丙基。

N-A⁵-吡咯烷基-氨基是指

N-A⁵-基-氨基是指

N-A⁵-吡咯烷基-Z-氨基是指

N-A⁵-基-Z-氨基是指

-N(A⁶)(ZR³)优选是指-NH(CH₂NHCH₃)、-NH(CH₂CH₂NHCH₃)、 -NH(CH₂CH₂NMe₂)、-NMe(CH₂CH₂NMe₂)、-NH(CH₂CH₂CH₂NMe₂)、 -NMe(CH₂CH₂CH₂NMe₂)。NA⁶A⁷优选是指NH₂、NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或 N(C₂H₅)₂。

R¹优选是指4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-高哌嗪基、 2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-二甲基氨基甲基--1-基、N- 甲基-吡咯烷-2-基-氨基、N-甲基--3-或-4-基-氨基、N-甲基-吡 咯烷-2-基-甲基氨基或N-甲基基-甲基-氨基。

Ac是酰基，优选是指乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

me或Me是甲基，et或Et是乙基。

在上式中，烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选具有1、2、 3、4或5个碳原子，并优选甲基、乙基或丙基，更优选异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可为正戊基、新戊基或异戊基。

NHA⁵优选为甲基氨基，也为乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、 正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。N(A⁵)₂优选为二 甲基氨基，也可为二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基或二正 丁基氨基。

亚烷基优选是指直链亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基 或亚己基。进而，亚烷基也指支链亚烷基残基。

因而，本发明具体涉及以下的式Ⅰ化合物，其中，至少上述基团 之一具有如上优选的定义之一。某些优选的化合物可通过亚式Ⅰa至 Ⅰh表示，其相应于式Ⅰ，并且其中未更详细描述的基团具有式Ⅰ的定 义，但其中： 在式Ⅰa中    R    为-C(=NH)-NH₂或R²， 在式Ⅰb中    X    是SO₂NH， 在式Ⅰc中    R    是-C(=NH)-NH₂或R²，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基， 在式Ⅰd中    R    是-C(=NH)-NH₂、R²或4-甲基-哌嗪基， 在式Ⅰe中    R    是-C(=NH)-NH₂,R²或-CO-R¹，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基， 在式Ⅰf中    R    是-C(=NH)-NH₂、R²或-CO-R¹，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A¹  是H或具有1-6个碳原子的烷基，

         A²  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A⁵  是具有1-6个碳原子的烷基， 在式Ⅰg中    R    是-C(=NH)-NH₂、R²或-CO-R¹，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A¹  是H或具有1-6个碳原子的烷基，

         A²  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A⁵  是具有1-6个碳原子的烷基，

         X    是SO₂NH， 在式Ⅰh中    R    是-C(=NH)-NH₂、R²或-CO-R¹，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A¹  是H或具有1-6个碳原子的烷基，

         A²  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A⁵  是具有1-6个碳原子的烷基，

         X    是SO₂NH，

         Y    是CH， 在式Ⅰi中    R    是-C(=NH)-NH₂、R²或-CO-R¹，

         A³  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A¹  是H或具有1-6个碳原子的烷基，

         A²  是具有1-6个碳原子的烷基，

         A⁵  是具有1-6个碳原子的烷基，

         X    是CONH，

         Y    是CH。

此外，式Ⅰ的化合物以及用于制备它们的原料均可采用公知的方 法制备，它们也公开于下述文献中：例如，在标准出版物中，如 Hoube n-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学中的方 法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)，所述反应的反应条件也是 公知的，并适用于上述反应。同样，也可以使用公知的变体，在本发 明中未对其更详细描述。

在式Ⅱ、Ⅳ和Ⅵ的衍生物中，L优选为Cl或Br，但也可为Ⅰ 或被功能基修饰形成活泼基团的OH基。如果L是活性酯化OH基团，则 其优选具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟 甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对 甲苯基-磺酰氧基，也可为2-萘磺酰氧基)。

如果需要的话，原料也可现场形成，从而它们不用从反应混合物 中分离而可立即再进行反应以得到式Ⅰ的化合物。

另一方面，可以分步进行反应。

式Ⅰ的化合物优选通过式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应获 得。式Ⅱ和式Ⅲ的原料在某种程度上说是公知的。如果未知，它们 可通过本身公知的方法制备。

式Ⅲ的化合物例如可这样获得：例如用B(OPr)₃或B(OMe)₃和正 丁基锂在大约-80至30℃下处理相应的卤代衍生物。

更详细地说，化合物Ⅱ和Ⅲ的反应在惰性溶剂存在或不存在下 进行，反应温度约-20至约180℃，优选40至130℃，反应过程中例如 存在Pd(PPh₃)₄(Suzuki-反应)。可有利地可加入酸结合剂，例如：碱 金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、 碱土金属碳酸盐或碱土金属碳酸氢盐，或者加入碱金属或碱土金属的 弱酸的另一种盐，优选钾、钠或钙盐，或者加入一种有机碱，如三乙 胺、二甲胺或吡啶或喹啉或过量的胺组分。适宜的惰性溶剂的实例为 烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1,2- 二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、 正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF) 或二噁烷；二醇醚，如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙 基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰 胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚 砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯如 乙酸乙酯，或上述溶剂与水的混合物。

同样，可以通过使式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物反应获得式Ⅰ的化 合物。某些式Ⅳ和Ⅴ的化合物，特别是式Ⅴ的化合物是公知的；未知的 化合物易于采用与公知化合物类似的方法制备。因此，式Ⅳ化合物可 通过使相应的羧酸或磺酸与SOCl₂反应来制备。

式Ⅳ与式Ⅴ化合物的反应可按照形成酰胺或磺酰胺的文献中公知 的方法来进行。可将组分直接与另一种熔化，无需溶剂存在，在常压 或升高的压力下进行，可加入惰性气体如氮气以增加压力。但是，也 可以使化合物在惰性溶剂存在下进行。适宜的溶剂为先前提及的那些 溶剂。向反应混合物中加入酸结合剂也具有有益的作用。相同的碱是 适宜的，如前所述。

根据所选择的反应条件，最佳的反应时间为几分钟至14天，反应 温度为约0℃至150℃，通常为20℃至130℃。

进而，通过使式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物反应，可以获得式 Ⅰ的化合物，其中，R为-CO-NH-Z-R³或-CO-R¹。

式Ⅵ与式Ⅶ化合物的反应可按照形成酰胺的文献中公知的方法 来进行。用于N-酰基化式Ⅵ化合物适宜衍生物的式Ⅶ化合物的实 施例为酰卤，优选酰氯、叠氮化物(azide)、酸酐、咪唑啉 (imidazolides)(其可例如从碳化二咪唑(carbodiimidazole)制得)、 活化酯或O-酰基脲，其可由适宜的碳化亚胺(carboximide)，如二 烷基碳化二亚胺，例如环己基-碳化二亚胺制得。在进行该反应之前， 可能必须通过引入适宜的保护基以使包含于式Ⅶ中的其它氨基不参 与酰化反应。

反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂，优选碱金属或碱土金属的 氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或者加入碱金属或 碱土金属的弱酸的另一种盐，优选钾、钠、钙盐或铯盐存在下进行。 加入一种有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶或喹啉或过量的式 Ⅶ的化合物或式Ⅵ的烷基化衍生物也是有益的。根据所采用的条件， 反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0℃至150℃，通常为20℃ 至130℃。适宜的溶剂如前面所述。

术语“氨基保护基”通常是公知的，涉及适用于保护(用于封闭)氨 基使其不进行化学反应的基团，这种基团应在所需的在分子中另一个 位置上进行的化学反应完成后易于除去。具体说来，此类基团的实例 为未取代或取代的酰基、芳基(如二硝基苯基(DNP)、芳烷氧基甲基(如 苄氧基甲基(BOM))或芳烷基(如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。由 于氨基保护基在所需的反应之后(或反应过程中)除去，它们的性质和 大小并不重要；但是，优选那些具有1-20个碳原子，特别是1-8个碳 原子的基团。在此处的术语“酰基”可解释为最宽广的含义。其包括：由 脂族、芳脂族、芳族或杂环族羧酸或磺酸衍生的酰基基团，特别是烷 氧羰基、芳氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例为链烷 酰基，如：乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基 如苯甲酰基或甲苯基；芳氧烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧羰基，如甲 氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基 (BOC)、2-碘-乙氧羰基；芳烷氧基羰基，如苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧基 苄基-氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。

优选的氨基保护基为BOC、DNP和BOM，以及CBZ、苄基和乙酰基。 在选择所采用的保护基时的决定性因素为在实际反应后能否选择性除 去这种基团。

优选式Ⅰ的酰胺(其中，R是-CO-NH-Z-R³或-CO-R¹)例如通过采用 P-EDC(结合聚合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺)使 胺与羧酸进行偶联制备，方法根据下述文献：M.Desai等， Tetrahedron Letters 1993,34(48),7685-7688)，反应在惰性溶剂 中进行，反应温度为约-20至约100℃，优选-10℃至约60℃。适宜的溶 剂如前所述。

进而，优选通过使式Ⅰ的化合物进行还原性胺化反应获得另一种 式Ⅰ的化合物。原料在某些情形下是公知的，如果是未知的，它们可通 过自身公知的方法制备。

还原胺化反应可在还原剂如NaBH₃CN、NaBH₄和NaBH(OAc)₃存在下进 行。该反应进行的溶剂和反应温度如前所述。

还可以通过将一个或多个R、Q、A¹和/或A²转化成另一个或多个 其它基团R、A¹、和/或A²，例如通过在阮内镍或Pd/C上于惰性溶剂如 甲醇或乙醇中进行氢化反应将基团R²转化成脒基和/或将醚基团水解 成羟基，而将一种式Ⅰ化合物转化成另一种式Ⅰ的化合物。

游离氨基可进一步按照常规方式采用酰氯或酸酐进行酰化，或者 采用未取代或取代的烷基卤进行烷基化，该反应可便利地在惰性溶剂 如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下在-60至30℃下 进行。

如果需要的话，式Ⅰ化合物中的功能基修饰的氨基和/或羟基可 按照常规方法，通过溶剂分解或氢解释放。例如，包含NHCOO烷基的 式Ⅰ的化合物可转化成相应的代之以包含NH₂基团的式Ⅰ化合物。

式Ⅰ的碱可用酸转化成相应的酸加成盐，例如，通过使等当量的 碱与酸在惰性溶剂如丙酮中反应，然后进行蒸发完成转化。特别适用 于该反应的酸为能够给出生理上可接受盐的那些酸。因此，可以使用 无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、 氨基磺酸，还可以采用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族 或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新 戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳 酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷-磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 萘磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。那些与具有生理上不能接受的酸形 成的盐如盐可用于分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。

另一方面，如果需要的话，式Ⅰ的游离碱可采用碱(如氢氧化钠、 碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾)从其盐中释放出来。

本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在 制备药物产品，特别是通过非化学流程制备药物产品中的用途。它们 可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂以及需要时再组合 一种或多种其它活性成分形成适宜的药物形式。

进而，本发明涉及药物产品，其中包含至少一种式Ⅰ的化合物和 /或其生理可接受的盐。

这些产品可用作人药或兽药的成药。适宜的赋形剂为适用于肠给 药(例如口服)、非胃肠道给药或局部给药并且不会与新化合物进行反 应的有机或无机物质，例如，水、植物油、苯甲醇、烷撑二醇、聚乙 二醇、三乙酸甘油酯、明胶、诸如乳糖或淀粉的糖、硬脂酸镁、滑石、 石油凝胶。用于口服给药的剂型具体为片剂、丸剂、糖包衣片、胶囊、 粉剂、颗粒剂、糖浆、液体或滴剂，用于直肠给药的剂型具体为栓剂， 用于非胃肠道给药的剂型具体为溶剂，优选油或水溶液，以及悬浮 剂、乳剂或植入物，用于局部给药的剂型为软膏剂、霜剂或粉剂。新 的化合物也可冷冻干燥，并将形成的冻干物例如用于制备可注射产 品。上述产品可为无菌形式和/或包含助剂如增滑剂(glidant)、防腐 剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改善渗透压的盐、缓冲物质、 着剂、矫味剂和/或其它活性成分如一种或多种维生素。

本发明也涉及权利要求1的式Ⅰ的化合物和其生理可接受的盐和 溶剂化物作为5-羟胺(5-HT_1B/D)拮抗剂。

本发明涉及将权利要求1的式Ⅰ的化合物和其生理可接受的盐和溶 剂化物用于或预防下述疾病：心境疾病，包括抑郁症和精神抑郁 症，焦虑性疾病，包括一般性焦虑症，恐慌性疾病，旷野恐怖症，社 会恐怖症，强迫观念与行为性疾病和创伤后紧张性疾病，记忆性疾病 包括痴呆、健忘症和与年龄相关的记忆损伤，帕金森氏病、5-HT-依赖 性肿瘤细胞生长，饮食行为疾病，包括神经性厌食症和食欲过盛，以 外周性5-HT_1B/D受体机能不良为特征的心血管疾病，内分泌疾病，血管 痉挛，高血压，涉及能动性和分泌改变的胃肠道疾病和性机能障碍。

本发明首选将权利要求1的式Ⅰ的化合物和其生理可接受的盐和 溶剂化物用于或预防下述疾病：抑郁症、一般性焦虑症、强迫观 念与行为性疾病和食欲过盛。

在此情形下，本发明的物质优选以与其它公知的用于所称适应症 的商购制剂(例如丙咪嗪、氟西汀、氯丙咪嗪)类似的方式给药，优选 剂量为每单位剂量约0.1至500mg，特别是5至300mg。每日的剂量优 选为约0.01至10mg/kg体重。但是，对于个体患者的具体剂量将取决于 各种因素，例如所采用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重和健 康状况，性别，饮食，给药时间和方式，排泌速度，联合给药的药物 以及被的具体疾病的严重程度。优选采用口服给药。

本发明还涉及权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐或 溶剂化物在制备用于或预防抑郁症、一般性焦虑症、强迫观念与 行为性疾病和食欲过盛的药物中的用途。

本发明还涉及权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐或 溶剂化物在或预防抑郁症、一般性焦虑症、强迫观念与行为性疾 病和食欲过盛中的用途。

本发明式Ⅰ的化合物可根据其分子结构为手性化合物，因而可能 以两种对映体形式出现。因而，它们可以外消旋体或旋光形式存在。

由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同， 因此，可能希望使用对映体。在这些情形下，最终的产品或者甚至中 间体均可通过本领域技术人员公知的化学或物理手段拆解成对映体化 合物，或者在合成过程中自身采用相应方法制备。

在外消旋的胺的情形下，通过与旋光拆解剂反应，从混合物形成 非对映体。适宜的拆解剂例如为旋光酸，如R和S型酒石酸、二乙酰 基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸，适宜地N-保 护的氨基酸(如N-苯甲酰基-脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋 光樟脑磺酸。同样有利的是谱法拆解对映体，采用旋光拆解剂(如二 硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或糖的其它衍生物或与硅 胶相连的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)。用于此目的的适宜的洗 脱剂为含水或含醇溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，例如其比例为 82∶15∶3。

但是，在特别条件下，也可以在合成过程中采用适宜的对映体纯 的中间体，该中间体通过上述方法之一制备。在此情形下，在进一步 合成过程中可保持手性。

在本文中，所有的温度均指℃。在下述实施例中，“常规处理”是 指，如果需要的话，加入水，，如果需要的话，根据最终产物的组成 调节混合物的pH值至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机 相，用硫酸钠干燥，蒸发和用硅胶谱和/或结晶进行纯化。在硅胶上 进行Rf；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

       FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

                      实施例1

在室温下，向511mg 4-溴-苯基磺酰氯(“A”)和588mg 4-甲氧基 -3-(N-甲基哌嗪子基)苯胺(4- methoxy-3-(N-methylpiperazino)aniline dihydrochloride)在 10ml THF中的混合物中加入2ml三乙胺。将混合物搅拌15小时。过 滤后，进行常规处理，获得N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-4-溴-苯并磺酰胺，850mg,m.p.180-182℃；IR(KBr)3005,2946 2830,1594,1574,1510,1334,1153,998cm^-1；EI m/z 439

类似地，由4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)苯胺与“A”，获 得下述化合物

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-溴苯并磺酰 胺。

类似地，由4-甲氧基-3-(N-甲基哌嗪子基)苯胺，4-甲氧基 -3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)苯胺与4-溴-苯甲酰氯，获得下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺。

                    实施例2

将2.1ml三-异丙氧基硼在氮气氛下加至被冷却至-80℃下的 329mg的N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-溴-苯并磺酰 胺在15ml无水THF中的溶液中。向溶液中滴加3.8ml正丁基锂(2.5M， 己烷溶液)。将混合物在该温度下搅拌3小时，随后在室温下搅拌15 小时。在加入5ml水后，再搅拌1小时，除去溶剂。将残余物预吸附 至10ml的硅胶上，通过快速谱进行纯化[SiO₂,CH₂Cl₂∶EtOH∶25％ NH₄OH水溶液(90∶10∶1至70∶30∶3)作为洗脱剂]，得到220mg的 4-{N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基磺酰基}苯硼酸 (“B”)，为一种白泡沫物，m.p.＞217℃,Rf 0.20(CH₂Cl₂/EtOH/25％NH₄OH水溶液60∶40∶3)。

类似地，获得下述化合物

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基磺酰基} 苯硼酸

4-{N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基羰基}苯硼 酸

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基羰基}苯 硼酸

                    实施例3

在氮气氛下，将18mg四(三苯膦)钯(O)加至180mg“B”、189mg 2-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(＂C＂)和230mg Na₂CO₃·10H₂O在10ml DME(二甲氧基乙烷)的混合物中。将混合物回流 15小时，除去溶剂。将残余物预吸附至5g SiO₂上，通过快速谱纯 化(SiO₂,THF；90∶10∶1然后70∶30∶3 CH₂Cl₂∶EtOH∶25％NH₄OH水溶液)， 得到N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲 基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-磺酰胺，将其在乙酸乙酯中进行 重结晶：200mg,m.p.242-244℃；IR(KBr)2984,2824,1584,1503, 1339,1236,1166cm^-1；EI m/z 533:

类似地，通过使“B”与3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-1,2,4-噁 二唑(＂D＂)反应，获得N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基4-磺酰胺。

类似地，通过使下述化合物

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基-磺酰 基}-苯硼酸，

4-{N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基-羰基}-苯 硼酸，

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基-羰基}- 苯硼酸，

与“C”反应，获得下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲 基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-甲酰胺。

类似地，通过使下述化合物

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基-磺酰 基}-苯硼酸，

4-{N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基-羰基}-苯 硼酸，

4-{N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基-羰基}- 苯硼酸，

与“D”反应，获得下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲 基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-甲酰胺，m.p.97-99℃。

                    实施例4

将200mg的N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲 基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺溶解于50ml 甲醇和10ml乙酸的混合物中，再加入阮内镍在水中的浆液。将混合物 氢化12小时。过滤，用乙酸洗涤，对滤液进行蒸发，得到一种油状残 余物。经常规处理，得到N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-脒基-联苯基-4-甲酰胺：140mg,m.p.159-162℃； IR(KBr)3300,2935,2801,1645,1607,1508cm^-1；FAB m/z 458:

类似地。通过氢化下述化合物

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲 基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5- 甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-甲酰胺，

获得下述化合物：

N-(4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-脒基- 联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-脒 基-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4′-脒基 -联苯基-4-甲酰胺。

                    实施例5

将3ml的SOCl₂加至338mg的2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)-联苯基-4-甲酸[可通过使4-羧基-苯基硼酸与(4-溴-3-甲基-苯 基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮在Suzuki条件下反应获得]和1ml三乙 胺在15ml CH₂Cl₂中。将溶液回流30分钟。除去溶剂，加入10ml的 CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃，再加入2ml三乙胺，再加入265mg的4- 甲氧基-3-(N-甲基哌嗪子基)苯胺。在搅拌15小时后，进行常规处理， 获得210mg的N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-甲酰胺，m.p.195-197℃；MS (APCI)524[M+1]；IR:3430,1663 cm^-1

类似地，通过使2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4- 甲酸与2,4-二甲氧基-3-(N-甲基哌嗪子基)-苯胺反应，获得化合物 N-[2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(4-甲 基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-甲酰胺，EI 571；FAB 572；Rf 0.14(CH₂Cl₂/EtOH4∶1)。

                    实施例5’

与实施例5类似，通过使2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰 基)-联苯基-4-甲酸与4-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-苯胺反应， 获得化合物N-[4-甲氧基-3-(N′-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰基)-联苯基-甲酰胺；Rf 0.25(CH₂Cl₂/EtOH/25％NH₄OH水溶液80∶20∶1)。

                    实施例6

将7.9g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)与50g 氯甲基化聚苯乙烯-二乙烯基苯2％树脂在400ml的DMF中于100℃下 搅拌24小时。过滤，洗涤，干燥，得到53g的P-EDC。

将0.3mmol甲基哌嗪、0.45mmol N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基]-2’-甲基-4’-羧基-联苯基-4-甲酰胺(＂E＂)[可在Suzuki条件 下，将4-羧基-2-甲基-苯基硼酸与N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-4-溴-苯基-甲酰胺反应得到]和1.0g P-EDC在8ml CHCl₃/THF(7∶1) 中的悬浮液在室温下搅拌48小时。过滤后，将聚合物用CHCl₃洗涤。 在除去溶剂后，得到N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-甲酰胺，m.p. 195-197℃。

类似地，通过使＂E＂与下述化合物反应，

N¹,N¹-二甲基-乙烷-1,2-二胺，

N¹,N¹-二甲基-丙烷-1,3-二胺，

4-氨基-N-甲基-，

3-氨基-N-甲基-吡咯烷，

4-二甲基氨基-，

3-二甲基氨基-，

吗啉

得到下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(2-二 甲基氨基-乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3-二 甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N-甲 基--4-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N-甲 基-吡咯烷-3-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(4-二 甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3-二 甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(吗啉 -4-基羰基)-联苯基-4-甲酰胺。

类似地，通过使N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯 基]-2’-甲基-4′-羧基-联苯基-4-甲酰胺与下述化合物反应

N¹,N¹-二甲基-乙烷-1,2-二胺，

N¹,N¹-二甲基-丙烷-1 3-二胺，

4-氨基-N-甲基-，

3-氨基-N-甲基-吡咯烷，

4-二甲基氨基-，

3-二甲基氨基-，

吗啉

得到下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(2- 二甲基氨基-乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3- 二甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基- 4’-[(N-甲基--4-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N- 甲基-吡咯烷-3-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(4- 二甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3- 二甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(吗 啉-4-基羰基)-联苯基-4-甲酰胺。

                    实施例7

与实施例6类似，通过使N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 苯基]-2’-甲基-4’-羧基-联苯基-4-磺酰胺[可在Suzuki条件下，将 4-羧基-2-甲基-苯基硼酸与N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4- 溴-苯基-磺酰胺反应获得]与下述化合物反应

N¹,N¹-二甲基-乙烷-1,2-二胺，

N¹,N¹-二甲基-丙烷-1 3-二胺，

4-氨基-N-甲基-，

3-氨基-N-甲基-吡咯烷，

4-二甲基氨基-，

3-二甲基氨基-，

吗啉

1-甲基-哌嗪

获得下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(2-二 甲基氨基-乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，m.p.117-120℃，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3-二 甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N-甲 基--4-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N-甲 基-吡咯烷-3-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(4-二 甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3-二 甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(吗啉 -4-基羰基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(1-甲 基-哌嗪-4-基羰基)-联苯基-4-磺酰胺，EI 577。

类似地，通过使N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-羧基-联苯基-4-磺酰胺与下述化合物反应

N¹,N¹-二甲基-乙烷-1,2-二胺，

N¹,N¹-二甲基-丙烷-13-二胺，

4-氨基-N-甲基-，

3-氨基-N-甲基-吡咯烷，

4-二甲基氨基-，

3-二甲基氨基-，

吗啉

获得下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(2- 二甲基氨基-乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3- 二甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基- 4’-[(N-甲基--4-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(N- 甲基-吡咯烷-3-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(4- 二甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(3- 二甲基氨基--1-基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(吗 啉-4-基羰基)-联苯基-4-磺酰胺。

                    实施例8

与实施例6类似，通过使“E”与下述化合物反应

1-甲基高哌嗪，

2-(N,N-二甲基氨基甲基)-吡咯烷，

C-(N-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基胺，

2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷，

2-(N,N-二乙基氨基甲基)-，

2-(吗啉-4-基)-乙基胺

得到下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(1-甲 基-高哌嗪-4-基)-羰基]-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-[(2-(N,N-二甲基氨基甲基)-吡咯烷-1-基)-羰基]-联苯基-4-甲 酰胺，

N-(4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基)-2’-甲基-4’-(N-甲 基-吡咯烷-2-基)-甲基氨基羰基)-联苯基-4-甲酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-[(2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)-羰基]-联苯基-4-甲酰 胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-[(2-(N,N-二乙基氨基甲基)--1-基)-羰基]-联苯基-4-甲酰 胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-[(2-(吗啉-4-基)-乙基氨基)-羰基]-联苯基-4-甲酰胺。

                    实施例9

将200mg N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺在3.0ml EtSH 和2ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃，加入1.0g的AlCl₃，将混合物在 室温下搅拌15小时，加入20ml冰-水，用NaHCO₃(粉末)中和，直至 溶液的pH为约8，用CH₂Cl₂(4×30ml)萃取。合并后的有机层用MgSO₄ 干燥，抽滤，蒸发，得到200mg N-[4-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺， 将其通过快速谱纯化，用1∶2的乙酸乙酯/己烷重结晶，得到140mg: m.p.140-142℃；IR(KBr)3296(brs),1504(s),1425(s),1261(s) cm^-1；EI 483

类似地，获得N-(4-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基)-2’-甲 基-4’-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-甲酰胺：m.p. 149-152℃；IR(KBr)3504,3350,3294,1646,1505,1262,1241cm^-1。

                    实施例10

与实施例3类似，使180mg的“B”与143 mg的N-[2-(N,N-二甲基 氨基)-乙基]-4-溴-3-甲基-苯甲酰胺[由4-溴-3-甲基-苯甲酸与 N’,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺反应制得]，得到化合物N-[4-甲氧基 -3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[(2-二甲基氨基- 乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺：120mg；m.p.117-120℃；Rf: 0.22(CH₂Cl₂/EtOH/25％NH₄OH水溶液90∶10∶1)；IR(KBr)1642cm^-1。

类似地，通过使“B”与下述化合物反应

N-甲基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-溴-3-甲基-苯甲酰胺，

N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-溴-3-甲基-苯-甲酰胺，

N-甲基-N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-溴-3-甲基-苯-甲酰胺，

得到下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[N’-甲 基-N’-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-(4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-[N’-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[N’-甲 基-N’-(3-二甲基氨基-丙基)-氨基羰基]-联苯基-4-磺酰胺。

                    实施例11

与实施例3类似，通过使350mg的“B”与230mg的4-甲基-1-(4’- 溴-3’-甲基-苯基-1’-羰基)-哌嗪反应，得到化合物N-[4-甲氧基 -3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)-联苯基-4-磺酰胺：300mg,m.p.106-108℃,

类似地，通过使“B”与下述化合物反应

1-(4’-N,N-二甲基氨基--1’-羰基)4-溴-3-甲基-苯，

N-(N-甲基--4-基)-4-溴-3-甲基-苯-甲酰胺，

得到下述化合物：

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(4-二 甲基氨基--1-基-羰基)-联苯基-4-磺酰胺，

N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(1-甲 基--4-基-氨基羰基)-联苯基-4-磺酰胺。

                    实施例12

与实施例6类似，通过使2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰 基)-联苯基-4-甲酸与2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺反 应，得到化合物N-[2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰基)-联苯基-4-甲酰胺，Rf 0.14(CH₂Cl₂/EtOH 4∶1)；FAB 572。

                    实施例13

将40mg N-[4-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-甲酰胺和0.1ml三乙胺 在3ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃，用0.06ml甲基磺酰基氯处理1小 时。向混合物中加入0.1ml 2N NaOH和2g SiO₂。在蒸发后，将残余 物通过快速谱纯化，用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到40mg的 N-[4-甲磺酰氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲 基-1,3,4-噁二唑-2-基)-联苯基-4-甲酰胺，m.p.194-197℃；IR (KBr)3420(brm),2977(s),2941(s),2603(vs),2496(vs),1655(s), 1397(s),1186(s),1037(s)cm^-1；EI 561。

类似地，获得N-[4-三氟甲磺酰氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺， m.p.140℃；IR(KBr)3416(brm),1676(m),1595(s),1422(s), 1212(brs),1139(s)cm^-1。

                    实施例14

将120mg N-[4-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基 -4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺、52mg BrCH₂CH₂F和600mg CsCO₃在15ml乙腈中的溶液回流3小时。除去乙腈，在常规 处理后，得到94mg的N-[4-(2-氟乙基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺， m.p.128-130℃,IR(KBr)3417(brm),1654(m),1643(m),1607(m), 1507(m),1257(s),1230(s)cm^-1；EI 529。

以下实施例涉及药物产品：

实施例A：小瓶

用2N的盐酸使100g式Ⅰ的活性成分和5g的磷酸氢二钠于3L两 次蒸馏的水中的溶液的pH值成为6.5，过滤除菌，填充到小瓶中，在 无菌条件下进行冷冻干燥，以无菌方式进行密封。每一小瓶包含5mg 的活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式Ⅰ的活性成分熔化于100g的大豆卵磷脂和1400g可可油 中，将混合物倒入模具中并使其冷却。每一栓剂包含20mg的活性成 分。

                  实施例C：溶液

溶液由1g的式Ⅰ活性成分、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的 Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的氯化苯甲烃铵在940ml两次去离子水中制成。 使溶液的pH值为6.8，将溶液补充至1L，通过照射进行杀菌。这种溶 液可以滴眼药水形式使用。

                  实施例D：软膏

在无菌条件下，将500mg的式Ⅰ活性成分与99.5g的石油凝胶混 合。

                  实施例E：片剂

将1kg式Ⅰ的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg 的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式制成药片，每一片包 含10mg的活性成分。

                  实施例F：糖包衣片

与实施例E类似将混合物制成片剂，再将药片以常规方式用蔗 糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着剂的包衣材料进行常规包衣。

                  实施例G：胶囊

将2kg的式Ⅰ活性成分以常规方式填充在硬明胶胶囊中，每一粒 胶囊包含20mg的活性成分。

                  实施例H：安瓿

将1kg式Ⅰ活性成分在60L两次蒸馏水中的溶液进行无菌过滤， 填充于安瓿中，在无菌条件下进行冻干，在无菌条件下密封。每一安 瓿包含10mg的活性成分。

                  实施例Ⅰ：吸入用喷雾剂

将14g式Ⅰ的活性成分溶解于10L的等渗氯化钠溶液中，将该溶 液填充入商购的泵操作的喷雾容器中。溶液可喷射进入口或鼻中。每 一次开动(约0.1ml)相应于剂量为约0.14mg。