用作α-V-整合蛋白抑制剂的酪氨酸衍生物

用作α-V-整合蛋白抑制剂的酪氨酸衍生物

本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐 其中

X为具有1-6个C原子的亚烷基或1，4-基，

Y为空缺，O，CONH或-C≡C-，

R¹为H，CN，N₃，NH₂，H₂N-C(=NH)， H₂N-(C=NH)-NH，其中伯氨基也可以带有常规氨基保护基，

R²，R³彼此独立地为H，A，A-SO₂-，Ar-SO₂-，樟脑-10 -SO₂-，COOA或常规的氨基保护基，

A，R⁴彼此独立地为H，具有1-10个C原子的烷基或苄基， 并且

Ar为苯基或苄基，它们各自为未取代的或由CH₃单取代。

例如在EP0478363和EP0478328中描述了类似的化合物。

本发明的目的是寻新的具有有用特性的化合物，尤其是那些可用于制 备药物的化合物。

已经发现，式Ⅰ化合物及其盐具有非常有用的药理学特性，和良好的耐 受性。它们是特别有效的整合蛋白抑制剂，其中，它们尤其抑制α_V-整合 蛋白受体与配位体之间的相互作用。就整合蛋白α_Vβ₃和α_Vβ₅来说， 该化合物显示出特别的活性。就玻连蛋白受体α_Vβ₃来说，该化合物是特 别有效的粘着受体拮抗剂。例如，该作用可通过J．W．Smith等人在J．Biol． Chem．265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法证明。

通过某些有代表性式Ⅰ化合物的试验，证实了玻连蛋白与受体结合的抑 制作用。药理学试验数据汇编于表Ⅰ中。

B．Felding-Habermann和D．A．Cheresh在Curr．Opin．Cell．Biol．5， 864(1993)中描述了对于各种现象和综合症，特别是对于玻连蛋白受体α_V β₃来说，整合蛋白作为粘着受体的重要性。

P．C．Brooks，R．A．Clark和D．A．Cheresh在Science 264，569-71(1994) 中描述了血管生成的起源对血管整合蛋白和细胞外基质蛋白之间相互作 用的依赖性。

P．C．Brooks，A．M．Montgomery，M．Rosenfeld，R．A．Reisfeld，T．-Hu， G．Klier和D．A．Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了通过环肽抑 制该相互作用并因此引发生成血管的血管细胞程序死亡(编程性细胞死 亡)的可能性。

在按照类似于F．Mitjans等在J．Cell Science 108，2825-2838(1995)中所 描述的方法进行的细胞粘着试验中，完成了本发明化合物也抑制活细胞与 相应基质蛋白粘着并因此也抑制肿瘤细胞与基质蛋白粘着的试验检验。该 药理学数据显示于表Ⅱ中。

在J．Clin．Invest．96，1815-1822(1995)中，P．C．Brooks等描述了用于 抗癌和肿瘤诱导地血管生成性疾病的α_Vβ₃拮抗剂。因此，本发明式 Ⅰ化合物可用作药物活性化合物，尤其用于肿瘤(oncoses)、骨质疏 松症、骨质溶解性疾病和用于抑制血管生成。

因此，本发明涉及权利要求1的式Ⅰ化合物和／或其生理上适宜的盐，用 于生成用作α_V-整合蛋白抑制剂的药物。

本发明式Ⅰ化合物可在人用和兽用药物中用作药物活性化合物，用于预 防和／或血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤、 骨质溶解性疾病如骨质疏松症、血管生成性疾病如炎症、眼科疾病、糖尿 病型视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、骨 关节炎、rubeotic青光眼、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉粥样硬化、 牛皮癣、血管成形术后再狭窄、病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染， 在急性肾衰竭和伤口中用于辅助。

式Ⅰ化合物可在使用生物材料、植入物、导管或心脏起博器的手术中用 作抗菌物质。在该情况下，它们具有抗菌作用。可通过P．Valentin-Weigund 等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中描述的方法证明抗菌活性 的效力。

本发明进一步涉及制备权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，

a)、为了制备式Ⅰ化合物， 其中

R¹为N₃，

R²为H，

R³为A-SO₂-或Ar-SO₂-，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为空缺，O或-C≡C-并且

R₄为具有1-10个C原子的烷基或苄基，

将本身与式Ⅰ相对应的化合物 但是其中

R¹为N₃，

R²为H，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为空缺，O或-C≡C-

R³为常规的氨基保护基并且

R⁴为具有1-10个C原子的烷基或苄基， 首先用溶剂分解试剂处理，然后与式Ⅱ化合物反应

R³-L    Ⅱ 其中

R³为A-SO₂-或Ar-SO₂-并且

L为Cl，Br，I，OH或反应性酯化的OH， 或者

b)、将式Ⅰ的酯水解，或者

c)、通过下列方法将R¹和／或R²基转化为另一R¹和／或R²基

ⅰ)、通过还原将叠氮基转化为氨基，

ⅱ)、将氰基转化为脒基，

ⅲ)、通过与胺化剂反应将氨基转化为胍基，

ⅳ)、通过用溶剂分解试剂或氢解试剂处理将常规的氨基保护基用氢替 代，或将由常规保护基保护的氨基释放出来，

ⅴ)、通过氢解，将脒基从其噁二唑衍生物中释放出来， 如／或

d)、通过用酸或碱处理，将碱性或酸性式I化合物转化为其盐中的一种。

式Ⅰ化合物具有至少一个手性中心并因此可存在几种立体异构形式。所 有这些形式(例如D-和L-型)及其混合物(例如DL-型)都包括在 式Ⅰ中。

以上和以下所提到的缩写代表：

Ac     乙酰基

BOC    叔丁氧基羰基

CBZ或Z 苄氧基羰基

DCCI   二环己基碳化二亚胺

DMF    二甲基甲酰胺

ECDI   N-乙基-N，N’-(二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺

Et     乙基

Fmoc   9-芴基甲氧基羰基

HOBt   1-羟基苯并三唑

Me     甲基

Mtr    4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基

HONSu  N-羟基琥珀酰亚胺

OBut   叔丁基酯

Oct    辛酰基

OMe    甲基酯

OEt    乙基酯

POA    苯氧基乙酰基

TFA    三氟乙酸

Trt    三苯甲基(三苯基甲基)

在上式中，优选烷基为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲 丁基或叔丁基，此外也可以为戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1 -，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-， 3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3 -或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙 基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基， 庚基，辛基，壬基或癸基，此外也可以为3-_基。

优选亚烷基为亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基或亚戊基，此外也可以 为亚己基。优选芳基为未取代的或单取代的苯基，特别优选地为苯基， 邻、间或对甲基苯基或苄基。

优选氨基保护基为乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯基乙酰基，苯甲酰基， 甲苯甲酰基，POA，甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基 羰基，BOC，2-碘乙氧基羰基，CBZ(“苄氧羰基”)，4-甲氧基 苄氧基羰基，Fmoc，Mtr或苄基。

因此，本发明尤其也涉及这样的式Ⅰ化合物，其中至少一个上述基团具 有至少一种上述优选的含义。某些优选的化合物可通过下列与式Ⅰ相对应并 且其中没有更详细描述的基团具有式Ⅰ中所指出的含义的亚式Ⅰa-Ⅰe表 示，但是，其中

a)、R¹为NH₂，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为O，

R²为H，

R³为A-SO₂-并且

R⁴为H； b)、R¹为H₂N-C(=NH)，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为O，

R²为H，

R³为A-SO₂-并且

R⁴为H； c)、R¹为H₂N-(C=NH)-NH，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为O，

R²为H，

R³为A-SO₂-并且

R⁴为H； d)、X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为空缺，

R²，R⁴为H并且

R³为COOA； e)、R¹为H₂N-(C=NH)-NH，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为CONH，

R²，R⁴为H并且

R³为A-SO₂-。

另外，也可以通过已知的方法，如文献(例如，标准著作如Houben- Wey1，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart)中所描述的方法，即在已知的和适用于上述反应的条件 下，制备式Ⅰ化合物及用于其制备中的起始物质。在本文中，也可以使用已 知的、但本文没有更详细描述的变化形式。

如果需要，也可以现场制备起始物质，而不将起始物质从反应混合物中 分离，但立即进一步反应，得到式Ⅰ化合物。

优选可通过首先将式Ⅰ化合物 其中

R³为常规氨基保护基，

R⁴为具有1-10个C原子的烷基或苄基，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为空缺，O或-C≡C-， 用溶剂分解试剂，尤其是水解试剂或氢解试剂处理，然后与式Ⅱ化合物反 应来获得式Ⅰ化合物，其中

R¹为N₃，

R²为H，

R³为A-SO₂-或Ar-SO₂-，

X为具有1-6个C原子的亚烷基，

Y为空缺，O或-C≡C-， 并且

R⁴为具有1-10个C原子的烷基或苄基。

通常，术语“氨基保护基”是已知的并且是指适用于保护(封闭)氨基， 避免其发生化学反应的基团，但是，当在分子的其它部位完成所需要的化 学反应后，所述保护基是容易除掉的。尤其，典型的该类基团为未取代的 或取代的酰基，芳基，芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在需要的反应(或反 应顺序)完成后除掉氨基保护基，所以氨基保护基的性质和大小并不关键； 然而，优选那些具有1-20，尤其1-8个C原子的氨基保护基。在本方 法中，术语“酰基”应作最广义上的解释。它包括由脂族、芳脂族、芳族 或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，以及尤其是烷氧基羰基，芳氧基羰基，特 别是芳烷氧基羰基。该类酰基的实例为链烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰 基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基，或甲苯甲酰基；芳氧基 链烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2，2，2- 三氯乙氧基羰基，BOC，2-碘-乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄 氧羰基”)，4-甲氧基苄氧基羰基，Fmoc；芳基磺酰基如Mtr。优选 的氨基保护基为BOC和Mtr，此外还有CBZ，Fmoc，苄基和乙酰基。

根据所使用的保护基，例如使用强酸，优选使用TFA或高氯酸，也可 以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三或磺酸如苯磺 酸或对甲苯磺酸除掉氨基保护基。可以存在其它惰性溶剂，但不总是必需 的。例如，优选适宜的惰性溶剂为有机羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁 烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，此外还有醇如甲醇，乙醇或异丙醇， 以及水。此外，上述溶剂的混合物是适宜的。优选TFA过量使用，不再加 入其他溶剂，高氯酸以9∶1乙酸和70％浓度高氯酸混合物的形式使用。 通常，裂解反应温度大约为0-50℃，优选该反应在15-30℃(室温) 下进行。

例如，优选可在15-30℃下，使用TFA的二氯甲烷溶液或使用大约3 -5N HCl的二噁烷溶液除掉BOC、OBut和Mtr基，可在15-30℃下， 使用大约5-50％浓度二甲胺、二乙胺或的DMF溶液除掉Fmoc基。

例如，可通过在催化剂(例如，贵金属催化剂如钯，通常在载体如碳上) 存在下，用氢处理，除掉可通过氢解方法除掉的保护基(如CBZ或苄基)。 此时适宜的溶剂为上述那些溶剂，例如，尤其为醇如甲醇或乙醇，或酰胺 如DMF。通常，在0-100℃的温度和大约1-200巴的压力下，优选在 20-30℃和在1-10巴下进行氢解。例如，在20-30℃下，在甲醇中， 在5-10％浓度Pd／C上，或者在甲醇／DMF中，使用在Pd／C上的甲酸铵 (代替氢)进行CBZ基的氢解。

通常，式Ⅱ化合物是已知的。如果它们不是已知的，那么可通过本身已 知的方法制备。

通常，在惰性溶剂中，在酸结合剂，优选有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、 吡啶或喹啉存在下，进行式Ⅱ化合物的反应。优选加入碱金属或碱土金属 氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者另一碱金属或碱土金属，优选钾、钠、 钙或铯的弱酸盐。根据所使用的反应条件，反应时间为几分钟-14天，反 应温度大约为-30-140℃，通常为-10-90℃，尤其大约为0-70℃。

例如，适宜的惰性溶剂为烃如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代 烃如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇如甲 醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，或叔丁醇；醚如乙醚，二异丙醚， 四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙 二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮； 酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜 如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如 硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯，水或上述溶剂的混合物。

此外，可将式Ⅰ化合物的酯水解。通常，如上所述，通过在0-60℃， 优选在10-40℃下，用NaOH或KOH的二噁烷-水溶液溶剂分解或氢 解进行。

此外，可将R¹和／或R²基转化为另一R¹和／或R²基。尤其，例如，可通 过上述氢解作用，将叠氮基转化为氨基，或者可通过与胺化剂如二甲基吡 唑甲脒硝酸盐反应，将氨基转化为胍基。例如，通过与羟基胺反应并接着， 在催化剂如Pd／C存在下，用氢还原N-羟基脒，将氰基转化为脒基。此 外，可如上所述，通过溶剂分解或氢解除掉保护基，或者通过溶剂分解或 氢解释放用常规保护基保护的氨基，用氢置换常规保护基。

例如，可通过在惰性溶剂如乙醇中，让等当量的碱和酸反应并随后蒸 发，将式I的碱用酸转化为相应的酸加成盐。就该反应而言，适宜的酸尤其 为那些产生生理上可耐受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸，硝酸， 氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外还有有机酸，尤 其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸， 例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸， 富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸， 烟酸，异烟酸，甲-或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲 苯磺酸，萘一-和二磺酸和十二烷基硫酸。与生理上不可耐受的酸形成的盐 如盐可用于分离和／或纯化式Ⅰ化合物。

另一方面，通过与碱反应，可将式Ⅰ的酸转化为一种其生理上可耐受的 金属或铵盐。尤其，本发明可能的盐为钠、钾、镁、钙和铵盐，除此之外， 还有取代的铵盐，如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐，单乙醇-、二乙醇- 或二异丙基铵盐，环己基-或二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，此外，例如 与精氨酸或赖氨酸的盐。

式Ⅰ化合物含一个或多个手性中心并因此可以以外消旋或光学活性的形 式存在。按照本身已知的方法，可通过机械或化学方法将所得到的外消旋 物分离成对映体。优选地，通过与光学活性的拆分试剂反应，从外消旋混 合物中形成非对映异构体。例如，适宜的拆分试剂为具有光学活性的酸， 如D-和L-型酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，苹果 酸，乳酸或各种具有光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。用装有光学活 性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子拆分对映体也是适 宜的；例如，适宜的洗脱剂为己烷／异丙醇／乙腈混合物，例如体积比为82∶ 15∶3。

当然，按照上述方法，通过使用已经具有光学活性的起始物质，也可以 得到具有光学活性的式Ⅰ化合物。

在下表Ⅰ中，通过某些有代表性的式Ⅰ化合物概述了α_Vβ₃-和α_Vβ₅- 抑制作用的试验结果。就玻连蛋白结合试验而言，指出了IC₅₀值，即抑制 50％玻连蛋白与相应离体受体结合的浓度，以nmol／l表示。 表Ⅰ 按照类似于Smith等人，J．Biol．Chem．265，12267-71(1990)中的方法 得到的有代表性的式Ⅰ化合物的IC₅₀值(即抑制50％玻连蛋白与离体受体 结合的浓度，以nmol／l表示)，和所测得的物质的FAB值。

     R ¹    R ²     R ³     X     Y  FAB IC ₅₀αvβ ₃ IC ₅₀αvβ ₅

    (1)     H 丁基-SO ₂ 亚丁基     O  415     0.4     216

    (1)     H BOC 亚丁基     O  395     3.5     60

    (1)     H 丙基-SO ₂ 亚丁基     O  401     8.9     1000

    (1)     H 丁基-SO ₂ 亚戊基     O  429     0.45     970

    (1)     H 丁基-SO ₂ 亚丙基 CONH  428     2.0     1120

    (1)     H 苄基-SO ₂ 亚丁基     O  449     4.4

    (1)     H 戊基-SO ₂ 亚丁基     O  429     5.5

    (1)     H 4-甲苯基-SO ₂ 亚丁基     O  449     6.6

    (1)     H 丁基-SO ₂ 亚丙基     O  401     20

    (1) ^*     H 丁基-SO ₂ 亚丙基    (A)  409     15

    (1)   CH ₃ 丁基-SO ₂ 亚丁基     O  429     17

    (1) ^*     H 丁基-SO ₂ 亚戊基   空缺  413     30

    (2)     H BOC 亚丁基     O  380     36

    (2)     H 丁基-SO ₂ 亚丁基     O  400     66

    (1) ^*     H 丁基-SO ₂ 亚丁基     O  415     229

    (2)     H 丁基-SO ₂ (B) CONH  454     540

    NH ₂     H 丁基-SO ₂ 亚丁基     O  373     140

    NH ₂     H 丁基-SO ₂ 亚戊基 空缺  371     2400

    (2)     H 丁基-SO ₂ 亚戊基     O  414     2700

    (1)     H H 亚丁基     O  295     3700

    NH ₂ ^*     H 丁基-SO ₂ 亚丙基    (A)  367     3900

    NH ₂ ^*     H 丁基-SO ₂ 亚戊基     O  373     700

    NH ₂     H 丁基-SO ₂ 亚己基     O  387     2900

    (1)     H 樟脑-10-SO ₂ 亚丁基     O  509     0.6

    H     H 丁基-SO ₂ (B) CONH  412     9180

2

2

药理学数据证实了本发明式Ⅰ化合物对玻连蛋白受体α_Vβ₃和仅α_Vβ₅ 的拮抗活性。

下表Ⅱ中概述了某些有代表性的式Ⅰ化合物细胞粘着试验的结果。指出 了IC₅₀值，即，与没有该物质的对照相比，达到50％结合的浓度。 表Ⅱ 按照类似于F．Mitjans等人，J．Cell Science 108，2825-2838(1995)中的方 法得到的有代表性的式Ⅰ化合物的IC₅₀值(浓度，以umol／l表示)，和所 测得的物质的FAB值。玻连蛋白用作对照基质蛋白。

R1 R2 R3 X Y FAB IC50

(1) H 丁基-SO ₂ 亚丁基 O 415 1

(1) H BOC 亚丁基 O 395 0.5

(1) H 丙基-SO ₂ 亚丁基 O 401 2.7

(1) H 丁基-SO ₂ 亚戊基 O 429 4

(1) H 丁基-SO ₂ 亚丙基 CONH 428 2.7

(1) H 戊基-SO ₂ 亚丁基 O 429 2.1

2

药理学数据证实了本发明式Ⅰ化合物肿对肿瘤细胞与组织粘着的拮抗活性

本发明进一步涉及利用式Ⅰ化合物和／或其生理上适宜的盐来制备药物制 剂，尤其以非化学方法制备。在这点上，可将它们与至少一种固体、液体 和／或半液体赋形剂或助剂一起，并且如果需要，和一种或多种其它活性化 合物一起制备成适宜的剂形。

本发明进一步涉及药物制剂，它含有至少一种式Ⅰ化合物和／或一种其生 理上适宜的盐。

这些制剂可在人用或兽用药品中用作药物。可能的赋形剂为适用于经肠 道(例如口服)或非肠道给药或局部应用或以吸入喷雾剂形式给药并且不 与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二 醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸 镁、滑石粉和凡士林。尤其，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗 粒剂、糖浆剂、糖汁剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂、 优选油性或水性溶液剂、以及悬浮液、乳剂或植入物用于非肠道给药，软 膏剂、霜剂或粉剂用于局部应用。新化合物也可以冷冻干燥并且例如，所 得到的冷冻干燥物可用于制备注射剂。所述制剂可灭菌和／或含助剂如润滑 剂、防腐剂、稳定剂和／或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、 着剂、矫味剂和／或一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。 为了以吸入喷雾剂的形式给药，可使用下列喷雾剂，它包含溶解在或悬浮 在挥发剂或挥发剂混合物(例如，CO₂或氯氟烃)中的活性化合物。此时 活性化合物通常以微粒化形式使用，可能存在一种或多种其它生理上可耐 受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可在常规吸入器的辅助下给予。

式Ⅰ化合物及其生理上适宜的盐可在控制疾病，尤其是血管生成性疾 病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和 感染中用作整合蛋白抑制剂。

在这种情况下，本发明物质通常以与其它已知的、从商业上可购得的肽 类似的剂量，但尤其以与US-A-4427305中所描述的化合物类似的剂 量给予，优选以大约每剂量单位0．05-500mg，尤其0．5-100mg的剂量 给予。优选每日剂量大约为0．01-2mg／kg体重。然而，对于各病人来说， 具体剂量依赖于各种因素，例如依赖于所使用具体化合物的功效、病人的 年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速率、 药物组合和待特定疾病的严重性。优选非肠道给药。在本文中，所有 的温度都以℃表示。在下列实施例中，“常规处理”是指：如果需要，加 入水，根据最终产物的组成，将混合物调至pH2-10，用乙酸乙酯或二 氯甲烷萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，将残渣通过在硅胶上 谱层析和／或通过结晶纯化。 质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺ 实施例1

将2．5g(S)-3-〔4-(4-溴代丁氧基)苯基〕-2-N-叔 丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯〔可通过在5g碳酸钾和0．1g 18-冠醚-6存 在下，在20ml甲苯中，在80℃下，将2g BOC-L-酪氨酸苄基酯与 1．9ml 1，4-二溴代丁烷反应得到〕在20mlDMF中的溶液和1．6g叠氮 化钠搅拌12小时。常规处理和冷冻干燥后，得到(S)-3-〔4-(4 -叠氮基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯的无 糖浆；FAB 469。

类似地，通过与叠氮化钠反应，从

(R)-3-〔4-(4-溴代丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰 基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(5-溴代戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰 基氨基丙酸苄基酯，

(R，S)-3-〔4-(5-溴代戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁 氧基羰基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(3-溴代丙氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰 基氨基丙酸苄基酯和

(S)-3-〔4-(6-溴代己氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰 基氨基丙酸苄基酯开始，得到下列化合物

(R)-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯，

(R，S)-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕-2-N-叔 丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯和

(S)-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯。 实施例2

在室温下，将2．0g(S)-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 -2-N-叔丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯的溶液和2ml三氟乙酸搅拌3小 时。除掉TFA后，得到(S)-2-氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧 基)苯基〕丙酸苄基酯(“A”)的无糖浆。

类似地，通过用TFA除掉BOC基，从

(R)-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯，

(R，S)-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕-2-N-叔 丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯，

(S)-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯和

(S)-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基 羰基氨基丙酸苄基酯开始，得到下列化合物

(R)-2-氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕-2-丙 酸苄基酯，

(S)-2-氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕丙酸苄基 酯，

(R，S)-2-氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕丙酸 苄基酯，

(S)-2-氨基-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕酸苄基酯， 和

(S)-2-氨基-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕丙酸苄基 酯。 实施例3

将1．6g“A”在20ml二氯甲烷中的溶液用0．84ml丁基磺酰氯和1．2ml 三乙胺处理并在室温下搅拌12小时。常规处理后，得到1．4g(S)-2 -丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕丙酸苄基酯的 无糖浆；FAB 489。

类似地，通过将“A”与

丙基磺酰氯

苄基磺酰氯

戊基磺酰氯

4-甲苯基磺酰氯和

樟脑-10-磺酰氯 反应，得到下列化合物

(S)-2-丙基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-苄基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-4-甲苯基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基) 苯基〕酸苄基酯，和

(S)-2-(樟脑-10-磺酰氨基)-3-〔4-(4-叠氮基丁 氧基)苯基〕丙酸苄基酯。

类似地，通过(S)-2-氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯 基〕丙酸苄基酯与丁基磺酰氯反应，得到

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

通过(R，S)-2-氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕 丙酸苄基酯与丁基磺酰氯反应，得到

(R，S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯 基〕丙酸苄基酯，

通过(S)-2-氨基-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕丙酸 苄基酯与丁基磺酰氯反应，得到

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

通过(R)-2-氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕丙酸 苄基酯与丁基磺酰氯反应，得到

(R)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，和

通过(S)-2-氨基-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕丙酸 苄基酯与丁基磺酰氯反应，得到

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕 丙酸苄基酯。 实施例4

将1．3g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基) 苯基〕丙酸苄基酯在30ml 5∶3∶1的乙酸乙酯／甲醇／水中的溶液，0．2ml TFA和0．1g在活性炭上的钯在室温和常压下氢化3小时。过滤掉催化剂 和除掉溶剂并冷冻干燥后，从乙腈／水中得到1．0g(S)-2-丁基磺酰氨 基-3-〔4-(4氨基丁氧基)苯基〕丙酸非晶形粉末；FAB 373。

类似地，通过氢化，从

(S)-2-丙基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-苄基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(R，S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯 基〕丙酸苄基酯，

(S)-2-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-〔4-(4-叠氮基丁氧 基)苯基〕丙酸苄基酯，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-叠氮基戊氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(3-叠氮基丙氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(R)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-叠氮基丁氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-叠氮基己氧基)苯基〕 丙酸苄基酯，和

(S)-2-(樟脑-10-磺酰氨基)-3-〔4-(4-叠氮基丁 氧基)苯基〕丙酸苄基酯开始，得到下列化合物

(S)-2-丙基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-苄基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(R，S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕 丙酸，

(S)-2-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-〔4-(4-氨基丁氧基) 苯基〕丙酸，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-氨基戊氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(3-氨基丙氧基)苯基〕丙 酸，

(R)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-氨基己氧基)苯基〕丙 酸，FAB 387和

(S)-2-(樟脑-10-磺酰氨基)-3-〔4-(4-氨基丁氧 基)苯基〕丙酸。 实施例5

将200mg(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基) 苯基〕丙酸和170mg 3，5-二甲基吡唑-1-甲脒(formamidinium) 硝酸盐(DPFN)在60℃下与150μl三乙胺一起搅拌12小时。然后，将 溶液浓缩并将残渣通过HPLC(Lichrocart RP-18，在1小时内，乙腈／ 水+0．3％TFA的梯度变化为99∶1-1∶99)纯化。除掉溶剂后，得到 50mg(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕 丙酸的非晶形粉末；m．p．70℃；FAB 415。

类似地，通过将DPFN与

(S)-2-丙基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-苄基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-〔4-(4-氨基丁氧基) 苯基〕丙酸，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-氨基戊氧基)苯基〕丙 酸，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(3-氨基丙氧基)苯基〕丙 酸，和

(S)-2-(樟脑-10-磺酰氨基)-3-〔4-(4-氨基丁氧 基)苯基〕丙酸反应，得到下列化合物

(S)-2-丙基磺酰氨基-3-〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕丙 酸，FAB 401，

(S)-2-苄基磺酰氨基-3-〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕丙 酸，FAB 449，

(S)-2-戊基磺酰氨基-3-〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕丙 酸，FAB 429，

(S)-2-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-〔4-(4-胍基丁氧基) 苯基〕丙酸，FAB 449，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-胍基戊氧基)苯基〕丙 酸，FAB 429，

(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(3-胍基丙氧基)苯基〕丙 酸，FAB 401，和

(S)-2-(樟脑-10-磺酰氨基)-3-〔4-(4-胍基丁氧 基)苯基〕丙酸，FAB 509。 实施例6

按照与实施例4类似的方法，通过将0．5g(S)-3-〔4-(4- 叠氮基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙酸苄基酯氢化，得 到370mg(S)-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁 氧基羰基氨基丙酸(“B”)；FAB 353。按照与实施例5类似的方法， 通过将105mg“B”与DPFN反应，得到160mg(S)-3-〔4-(4 -胍基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙酸；FAB 395。按 照与实施例2类似的方法，通过除掉BOC基，得到(S)-2-氨基-3 -〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕丙酸，FAB 295。 实施例7

将0．4g(S)-3-(4-氨基苯基)-2-丁基磺酰氨基丙酸乙酯， FAB 329〔可通过将(S)-3-(4-硝基苯基)-2-叔丁氧基羰基 氨基丙酸乙酯与TFA反应得到(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基 丙酸乙酯，然后与丁基磺酰氯反应，得到(S)-3-(4-硝基苯基) -2-丁基磺酰氨基丙酸乙酯，FAB 359，再按照与实施例4类似的方法 还原得到〕，0．268g 4-BOC-氨基丁酸，0．5g O-(苯并三唑-1 -基)-N，N，N’，N’四甲基脲(tetramethyluronium)四氟硼酸 盐(TBTU)，0．05g HOBT和260μl的N-甲基吗啉在10mlDMF中的 溶液在室温下搅拌12小时。将该混合物用常规方法处理，得到0．62g(S) -3-〔4-(4叔丁氧基羰基氨基丁酰氨基)苯基〕-2-丁基磺酰 氨基丙酸乙酯；FAB 514。 实施例8

在室温下，将0．62g(S)-3-〔4-(4-叔丁氧基羰基氨基丁酰 氨基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸乙酯在5ml二噁烷中的溶液与2．4ml 1N的NaOH一起搅拌12小时。然后，将溶液用TFA中和并浓缩，将残渣 溶解在2ml TFA中。在室温下搅拌2小时后用常规方法处理。冷冻干燥后， 从乙腈／水中得到(S)-3-〔4-(4-氨基丁酰氨基)苯基〕-2- 丁基磺酰氨基丙酸的白非晶形粉末；FAB 386。 实施例9

按照与实施例5类似的方法，通过将0．155g(S)-3-〔4-(4 -氨基丁酰氨基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸与0．121g DPFN反应， 冷冻干燥后，得到0．160g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4- 胍基丁酰氨基)苯基〕丙酸的白非晶形粉末：M．P．215-217℃；FAB 428。 实施例10

在室温下，将2．65g 3-〔4-(5-(4-甲基苯基磺酰氧基)戊炔 -1-基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸苄基酯，FAB 612〔可通过用 TFA从BOC-4-碘代苯丙氨酸苄基酯中除掉BOC基并随后与丁基磺酰 氯反应，得到3-(4-碘代苯基)-2-丁基磺酰氨基丙酸苄基酯，随 后与戊炔-5-醇、1-双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)和碘化铜(Ⅰ)在 二乙胺中反应，得到3-〔4-(5-羟基戊炔-1-基)苯基〕-2- 丁基磺酰氨基丙酸苄基酯，FAB 458，并在吡啶中与甲苯磺酰氯反应得 到〕和1．4g叠氮化钠在25ml DMF中的溶液搅拌12小时。常规处理后， 得到1．5g 3-〔4-(5-叠氮基戊炔-1-基)苯基〕-2-丁基磺酰 氨基丙酸苄基酯的无糖浆；FAB 483。 实施例11

将0．2g 3-〔4-(5-叠氮基戊炔1-基)苯基〕-2-丁基磺酰 氨基丙酸苄基酯在10ml吡啶／水4∶1中的溶液用硫化氢饱和30分钟。除 掉溶剂后，将残渣溶解在10ml二噁烷中并用0．8ml 1N的NaOH处理，按 照与实施例5类似的方法，通过HPLC将残渣纯化后，得到0．066g 3- 〔4-(5-氨基戊炔-1-基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸；FAB 367。

按照与实施例5类似的方法，通过将0．05g 3-〔4-(5-氨基戊炔 -1-基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸与0．038g DPFN反应，得到0．044g 2-丁基磺酰氨基3-〔4-(5-胍基戊炔-1-基)苯基〕丙酸； m．p．147-150℃；FAB 409。 实施例12

按照与实施例4类似的方法，从0．5g 3-〔4-(5-叠氮基戊炔-1 -基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸苄基酯开始，在常规的处理后，得 到0．165g 3-〔4-(5-氨基戊-1-基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙 酸；FAB 371。

按照与实施例5类似的方法，通过将0．11g 3-〔4-(5-氨基戊-1 -基)苯基〕-2-丁基磺酰氨基丙酸与0．088g DPFN反应，得到0．06g 2 -丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-胍基戊-1-基)苯基〕丙酸的吸湿 性、易潮解块；FAB 413。 实施例13

在惰性气体气氛和室温下，将(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4- (4-叠氮基丁氧基)苯基〕丙酸苄基酯和1．1mol当量NaH在THF中的 溶液搅拌1小时。然后加入2mol当量的碘代甲烷，1小时后，将混合物 用常规方法处理，得到(S)-2-(N-甲基丁基磺酰氨基)-3-〔4 -(4-叠氮基丁氧基)苯基〕丙酸苄基酯。

按照与实施例4类似的方法，通过还原，得到(S)-2-(N-甲基 丁基磺酰氨基)-3-〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕丙酸并且按照与 实施例5类似的方法，通过与DPFN反应，得到(S)-2-(N-甲基 丁基磺酰氨基)3-〔4-(4-胍基丁氧基)苯基〕丙酸，FAB 429。 实施例14

按照与实施例1类似的方法，从_氧基羰基氨基丙酸苄基酯开始，通过 与1，4-二溴代丁烷反应，得到(S)-3-〔4-(4-溴代丁氧基) 苯基〕-2-N-_氧基羰基氨基丙酸。通过与NaN₃反应并随后按照与 实施例4类似的方法还原，得到(S)-3-〔4-(4-氨基丁氧基) 苯基〕-2-N-_氧基羰基氨基丙酸，按照与实施例5类似的方法，用 DPFN将其转化为(S)-2-N-_氧基羰基氨基-3-〔4-(4- 胍基丁氧基)苯基〕丙酸，FAB 477。 实施例15

将2．3g(S)-3-〔4-(5-溴代戊氧基)苯基〕-2-N-叔 丁氧基羰基丙酸苄基酯，EI520〔可通过在50ml甲苯中，将2．0g BOC- L-酪氨酸苄基酯与2．2ml 1，5-二溴代戊烷，0．815g碳酸钾和0．132g 18 -冠醚-6反应得到〕，1．6g KCN和0．580g 18-冠醚-6在30ml乙腈 中的溶液回流12小时。常规的处理后，得到1．97g(S)-3-〔4-(5 -氰基戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基酯，FAB 467的 油性糖浆。

类似地，从(S)-3-〔4-(4-溴代丁氧基)苯基〕-2-N- 叔丁氧基羰基丙酸苄基酯开始，得到(S)-3-〔4-(4-氰基丁氧 基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基酯。 实施例16

按照与实施例2和实施例3类似的方法，从1．97g(S)-3-〔4- (5-氰基戊氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基酯开始，通 过用TFA处理并随后与丁基磺酰氯反应，得到1．5g(S)-2-丁基磺酰 氨基-3-〔4-(5-氰基戊氧基)苯基〕丙酸苄基酯，FAB 487。

类似地，从(S)-3-〔4-(4-氰基丁氧基)苯基〕-2-N- 叔丁氧基羰基丙酸苄基酯开始，得到(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4 -(4-氰基丁氧基)苯基〕丙酸苄基酯。 实施例17

将1．5g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-氰基戊氧基) 苯基〕丙酸苄基酯，0．646g羟基胺盐酸盐和0．780g碳酸氢钠在50ml异丙 醇／水6∶1中的溶液加热回流12小时。常规处理后，得到1．6g(S)-2 -丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-氨基-6-N-羟基亚氨基己氧基) 苯基〕丙酸苄基酯，FAB 520的无糖浆。

类似地，从(S)2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(4-氰基丁氧基) 苯基〕丙酸苄基酯开始，得到(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5 -氨基-5-N-羟基亚氨基戊氧基)苯基〕丙酸苄基酯并且从(S)- 3-〔4-(4-氰基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基 酯开始，得到(S)-3-〔4-(5-氨基-5-N-羟基亚氨基戊氧 基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基酯。 实施例18

在室温和常压下，通过使用50mg钯催化剂(10％，在活性炭上)，将 1．6g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-氨基-6-N-羟基 亚氨基己氧基)苯基〕丙酸苄基酯在30ml乙酸和1ml乙酸酐的溶液氢化。 按照与实施例5类似的方法分离除掉催化剂、常规处理和通过制备性HPLC 纯化后，得到0．24g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-脒基 戊氧基)苯基〕丙酸，FAB 414。

类似地，从(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(5-氨基-5- N-羟基亚氨基戊氧基)苯基〕丙酸苄基酯开始，得到(S)-2-丁基 磺酰氨基-3-〔4-(4-脒基丁氧基)苯基〕丙酸，FAB 400，并且 从(S)-3-〔4-(5-氨基-5-N-羟基亚氨基戊氧基)苯基〕 -2-N-叔丁氧基羰基丙酸苄基酯开始，得到(S)-3-〔4-(4 -脒基丁氧基)苯基〕-2-N-叔丁氧基羰基丙酸，FAB 380。 实施例19

按照与实施例7类似的方法，通过在10mlDMF中，将0．4g(S)-3 -(4-氨基苯基)-2-丁基磺酰氨基丙酸乙酯，0．3g N-BOC-哌 啶-4-羧酸，0．05gHOBt和264μl N-甲基吗啉反应，在常规处理后， 得到0．428g(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(1-叔丁氧基羰基 -4-羧酰氨基)苯基〕丙酸乙酯，FAB 540。 实施例20

按照与实施例8类似的方法，从0．42g(S)-2-丁基磺酰氨基-3 -〔4-(1-叔丁氧基羰基-4-羧酰氨基)苯基〕丙酸乙酯开始， 通过用NaOH进行酯水解并用TFA除掉BOC基，得到0．225g(S)-2 -丁基磺酰氨基-3-〔4-(-4-基羧酰氨基)苯基〕丙酸，FAB 412。

按照与实施例5类似的方法，通过在5mlDMF中，将0．16g(S)-2 -丁基磺酰氨基-3-〔4-(-4-基羧酰氨基)苯基〕丙酸与0．115g DPFN和105μl三乙胺反应，得到0．085g(S)-2-丁基磺酰氨基-3 -〔4-(1-脒基-4-羧酰氨基)苯基〕丙酸，FAB 454。 实施例21

按照与实施例18类似的方法，将(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4 -(5-(5-苯基-1，2，4-噁二唑)戊氧基)苯基〕丙酸〔可通 过将(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4-(6-氨基-6-N-羟基 亚氨基己氧基)苯基〕丙酸与1．1当量的苄基氯和三乙胺反应得到〕氢化。 分离除掉催化剂并常规处理后，得到(S)-2-丁基磺酰氨基-3-〔4 -(5-脒基戊氧基)苯基〕丙酸，FAB 414。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射剂

将100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L二次蒸馏水中的溶液用 2N盐酸调至pH6．5，无菌过滤，充入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干 燥并在无菌条件下密封。各注射小瓶中含5mg活性化合物。 实施例B：栓剂

将20g式Ⅰ活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合，倾入 模具中并放冷。各栓剂中含20mg活性化合物。 实施例C：溶液剂

制备1g式Ⅰ活性化合物，9．38g NaH₂PO₄·2H2O，28．48g Na₂HPO₄·12H₂O和0．1g氯苄烷铵在940ml二次蒸馏水中的溶液。将其 调至pH6．8，总体积为1L并通过辐照灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式 使用。 实施例D：软膏剂

将500mg式Ⅰ活性化合物与99．5g凡士林在无菌条件下混合。 实施例E：片剂

将1kg式Ⅰ活性化合物，4kg乳糖，1．2kg马铃薯淀粉，0．2kg滑石粉 和0．1kg硬脂酸镁按照常规方法压片，得到各片含10mg活性化合物的片 剂。 实施例F：包衣片剂

按照与实施例E类似的方法压片，然后按照常规方法，将其用蔗糖、马 铃薯淀粉、滑石粉、黄耆胶和着剂包衣。 实施例G：胶囊剂

按照常规方法，将2kg式Ⅰ活性化合物填充到硬明胶胶囊中，得到每个 胶囊中含20mg活性化合物的胶囊剂。 实施例H：安瓿

将1kg式Ⅰ活性化合物在60L二次蒸馏水中的溶液灭菌过滤，充入安 瓿中，在灭菌条件下冷冻干燥并在灭菌条件下密封。各安瓿含10mg活性化 合物。 实施例Ⅰ：吸入喷雾剂

将14g式Ⅰ活性化合物溶解在10L等渗NaCl溶液中并将该溶液填充到 通过商业渠道获得的具有泵机关的喷雾容器中。该溶液可喷雾到口或鼻 中。每喷(大约0．1ml)相当于大约0．14mg剂量。