高/低血糖、葡萄糖变异性和无效自我监测的系统、方法

技术领域

本发明一般涉及葡萄糖监测技术，并且更具体地涉及低血糖和高 血糖危险评估。

背景技术

生物学行为反馈及其对于糖尿病控制的关键重要性是各种病症的 复合体，这些病症的特征是共同的最后高血糖要素，该病症起因于病 症正在发生，或者通过在生物系统组织的所有级别(从分子经过荷尔 蒙至人体状态)作用的机制来确定病症正在发生。使用胰岛素并通过 内服来将血糖维持在接近正常水平的加强显著地降低了类型1 (34，40)以及类型2糖尿病的(T1DM，T2DM，42)的慢性并发症，但 是可能潜在地造成危及生命的严重低血糖(SH)危险。现有技术水平 中仅有不完善的胰岛素替代可以降低导致认识功能障碍、昏呆、昏迷 或者猝死(16，17，31，39)的对于低血糖的荷尔蒙预防和警告症状。 此外，近来的研究表明低血糖可以引起胰岛素敏感性增加(18，32)。

因此，低血糖已经被鉴定为最佳糖尿病管理(9，11)的主要障碍。具 有T1DM和T2DM的人将面临终生的“行为方面控制优化问题”，以在不增 加其低血糖危险的情况下，降低高血糖波动幅度并维持严格的血糖控 制。

关键在于，优化问题提供并适当地利用了对于系统状态和动力学 的可用反馈。从系统生物学观点来研究，T1DM优化地任务需要研究若 干个生物系统级别的反馈环：(i)对于病人改变人类行为的外部反 馈；(ii)胰岛素-葡萄糖相互作用；以及(iii)随着从一次低血糖 发作至下一次低血糖发作的复发性低血糖而出现的荷尔蒙反馈，通过 低血糖伴随的自主神经功能衰竭(HAAF，10)来反映。图1代表了这三 个主要的反馈环。

本发明的背景是反馈环1(图1)，即血糖和行为的时间模式。该过 程受到许多外部因素的影响，包括所注射的胰岛素的定时和剂量、所 吃的食物、身体活动等。换言之，糖尿病中的血糖(BG)波动是复杂 动态系统作用的可测量结果，该可测量结果受到许多内部和外部因素 的影响。该系统的宏观(人类)级别的优化取决于自我行为。因 此，这种优化必须基于利用领域内可用数据的反馈(诸如血糖自我监 测(SMBG))、HbA1c的知识，以及症状的监测和自我做法。这些宏 观级别的信息源处于各种发展阶段并且是临床认可的，HbA1c化验和 SMBG现在的操作规程：

HbA 1c ：该平均血糖状态经典指标(market)(1)已经与糖尿病的 长期并发症相关联，并且被确认为T1DM和T2DM(36)的黄金标准。然 而，已经反复证实了HbA1c是病人急剧血糖波动的一种无效评估指标。 DCCT(糖尿病控制与并发症试验)得出的结论是，仅仅约为8％的SH 发作可以根据已知的变量(包括HbA1c(39))预测；后来通过使用SH 历史、认识和自主神经功能得分(15)的结构化等式模型，该预测提 高到18％。在我们的研究中，HbA1c根本与SH没有显著关联(6，23，27)。

SMBG：现代的家用BG测量计提供了一种通过SMBG(3，7，41)用 于频繁且准确的BG确定的方便工具。大多测量计能够存储上百个SMBG 读数及每个读数的日期和时间，并且具有用于将这些读数下载至PC的 接口。测量计通常带有具有基本数据分析(例如，均值BG的计算、前 两周期间的平均BG的估计、目标百分比、低血糖和高血糖区等)、数据 日志和图像表示(柱状图和圆饼图)能力的软件。然而，虽然这些装 置提供了在某个时间点处与BG的当前状态相关的信息，但在给出BG结 果时，这些装置当中没有一个装置提供了病人总体血糖控制、BG模式 和趋势或者自我有效性的评估。在一系列研究中，我们已经证明 特定的SMBG数据分析和低BG指数(LBGI)可以捕获到针对低血糖的倾 向于增加危险的长期趋势(23，24，29)，并且可以识别24小时周期 的低血糖的增加危险(20)。这些分析基于BG测量刻度(scale)的特 定非对称性认识，并且基于校正该非对称性的非线性变换(22，25)。 由于我们的首次宣布(6)，我们重新改进并进一步验证了我们的方法， 并且提供了一种BG数据危险分析(28)的结构性理论。该理论成为我 们在T1DM(21，27)中使用SMBG来综合评估血糖控制的算法的基础。

测试及行为评估：为了从形式上来描述行为自我的过程，我 们创造了自我调节行为(Self-Regulation Behavior)的随机 (stochastic)模型，该随机模型给出了对于反馈模式内部情况-症 状感知/察觉-鉴定-自我调节决策(26，图2)的描述。该模型背后 的思想在于，诸如低(或高)BG发作的内部事件之后是自我调节行为 序列，如果不适当，则可能导致病人SH或者极端的高血糖，如果适当， 则会使得避免这些极端情况。可以区分出四个顺序步骤：内部情况(例 如，低/高BG)-症状感知/察觉-鉴定-判断/自我调节决策。这些步 骤通过可能通路的连续区间来链接，即，如图2的步骤1至步骤2所示， 存在各种低/高BG水平的可能感知，但如图2中步骤2至步骤3所示，不 存在单一可能的感知鉴定，并且如图2的步骤3至步骤4所示，不存在状 况鉴定之后唯一预定的决定。该模型是随机(stochastic)模型，该 模型是通过转变概率(26，33)族表示的从一个步骤到下一步骤的转 变。自我行为的模型提供了本发明公开的理论基础——对于人类 的适当反馈将改变人的感知和察觉，从而产生更好的自我调节决定以 及改善的血糖控制。此前提通过下面段落中所述的研究得到了实验证 实。

行为干涉的使用：一些研究已经证明避免低BG事件(＜70mg/dl) 几周就能够改善症状的感知并逆转不察觉低血糖(8，12，13，14)。 虽然这种干涉的前提是降低SH危险，但是它需要进行密切病人监测以 确保没有危害到新陈代谢控制。我们以前已经开发出BGAT，一种很好 地证明对于患T1DM的人有效的精神生物行为干涉。BGAT的积极效果包 括BG检测、BG轮廓、社会心理状态、知识、判定的改善以及降低诸如 严重低血糖和高血糖(4，5)的危及生命的事件。另外，我们已经证 明BGAT改善了具有无损低血糖症状的病人和觉察降低的病人两者的BG 检测。Joslin Clinic的研究已经发现BGAT保存了在病人经受加强胰 岛素时的逆调节完整性。

本发明各种实施例中的一个方面集中在反馈环#1(图1)-血糖和 行为的时间模式，但并不局限于此。前提是能够通过血糖和自我测试 的特应性时间模式的算法识别使得行为改变。特别地，识别出高血糖 以及低血糖模式、增加的葡萄糖变化性以及无效的自我监测，并将这 些消息实时地传送回个人。

正如自我行为的随机模型(图2)所假定的那样，继而促使了 又引起血糖控制改善的一系列的意识增加、鉴定提高、自我行为 改善。与本发明相关的特别具有重要性的是特应性反馈的定时。根据 本发明的各种实施例的一个方面，在与该消息发送相关的日期的时间 帧之前，向病人给出与血糖和自我测试的时间模式的识别相关的反 馈。优选地，当病人在测试他们的BG时给出该消息发送，并且该消息 发送应当与通常出现在随后时间周期的模式相关，所述随后的时间周 期无论如何可以从大约2小时至8小时长。该消息发送使得病人能够在 给出了信息的时间周期之前立即采取正确的措施，以避免任何有害的 血糖模式重新出现。洞察的定时以及措施的结果促动因素有望对于改 善自我管理意识和行为具有强烈影响，并最终改善病人血糖控制。

发明内容

本发明的各种实施例的一个方面包括但并不局限于，四种用于识 别下列模式的方法和算法：(i)高血糖；(ii)低血糖；(iii)葡萄糖 变异性增加，和(iv)无效的自我测试。该方法使用了跨过2-6周的 周期收集的日常SMBG数据。SMBG被定义为糖尿病病人在自然环境下得 到的血糖的阶段性非自动确定(通常每天2次或者更多次)。用户、患 者或者病人可以对自己进行测试或者依赖于其他人的帮助，例如外 行、熟人、临床医师、其他医疗专家等。

本发明的各种实施例可以尤其直接与下列内容相关：

■通过引入能够评估时间葡萄糖模式的智能数据解释部件而实 现的现有SMBG装置的增强，以及通过相同特征实现的未来SMBG 装置的支持；

■通过相同特征实现的旨在辅助糖尿病管理的手持装置(个人数 字助理，PDA、移动电话/装置、胰岛素注射器等)的 增强；

■通过相同特征实现的检索SMBG数据的软件的增强——这种软 件实际上由每个家用BG监视装置的制造商来产生，并且通常由 病人和解释SMBG数据的卫生保健提供方使用。该软件可以驻留 在病人的个人计算机中，或者可以经过互联网入口来使用；

■用于糖尿病的各种有效性的评估(胰岛素、变异性降低的 药物疗法，诸如普兰林肽(pramlintide)和依森泰德 (exenatide))。

■新胰岛素递送装置(胰岛素注射器)或者未来闭环糖尿病控制 系统的有效性评估。

本发明的一个方面包括用于识别高血糖模式的系统、方法和计算 机程序产品，所述高血糖模式被定义为在特定的时间周期内葡萄糖平 均值超过特定的高葡萄糖阈值。

本发明的另一方面包括用于识别低血糖模式的系统、方法和计算 机程序产品，所述低血糖模式被定义为在特定的时间周期内葡萄糖平 均值低于特定的低葡萄糖阈值。

本发明的另一方面包括一种用于识别葡萄糖变异性增加模式的系 统、方法和计算机程序，所述葡萄糖变异性模式增加被定义为其中平 均每日危险范围(ADRR)、标准偏差或者其他血糖变异性测量超过特定 阈值的特定周期。在2007年1月5日提交名称为“根据自我监测数据， 用于评估糖尿病人的血糖变异性的方法、系统和计算机程序产品” (Method，System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self- Monitoring Data)的先前提交国际专利申请序列号 PCT/US2007/000370中，详细描述了ADRR，请参看最近的公布(30)。

本发明的第四方面包括一种用于识别无效自我测试模式的系统、 方法和计算机程序。已经在先前的专利申请中对类似模式进行了描述 (参考2003年8月8日提交的PCT国际申请序列号 PCT/US2003/025053)，该申请是一种用于从SMBG数据评估HbA1c的采 样选择标准的系统。

这四种模式识别方法既使用了总体阈值又使用了针对人的血糖状 态进行调整的个体阈值。本发明的这四个方面可以综合在一起来提供 患糖尿病的个体有无效测试、葡萄糖变异性增加危险、低血糖危险、 高血糖危险的日期期间的定时相关的信息。除了通过先前公开的用于 评价HbA1c、低血糖的长期和近期危险以及整体葡萄糖变异性的方法或 者其他评价病人状态的方法得到和显示的信息之外，还可以呈现这种 定时相关信息。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户高 血糖模式的方法。该方法可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预 定持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间 周期中的葡萄糖值；和基于所述估算来指示随后时间周期的高血糖危 险。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户的 高血糖模式的系统，其中所述系统包括用于采集多个血糖数据点的采 集模块和处理器。该处理器可以编程为：对具有预定持续时间的时间 周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间周期中的葡萄糖 值；以及基于所述估算来指示随后时间周期的高血糖危险。

本发明实施例的一个方面提供了一种包括计算机可用介质的计算 机程序产品，所述计算机可用介质具有用于使得计算机系统中至少一 个处理器能够识别和/或预测用户的高血糖模式的计算机程序逻辑。所 述计算机程序逻辑可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预定持续 时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间周期中 的葡萄糖值；和基于所述估算来指示随后时间周期的高血糖危险。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户低 血糖模式的方法。该方法可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预 定持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间 周期中的葡萄糖值；和基于所述估算来指示随后时间周期的低血糖危 险。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户的 低血糖模式的系统，其中所述系统包括用于采集多个血糖数据点的采 集模块和处理器。该处理器可以编程为：对具有预定持续时间的时间 周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间周期中的葡萄糖 值；基于所述估算来指示随后时间周期的低血糖危险。

本发明实施例的一个方面提供了一种包括计算机可用介质的计算 机程序产品，所述计算机可用介质具有用于使得计算机系统中至少一 个处理器能够识别和/或预测用户的低血糖模式的计算机程序产品。该 计算机程序逻辑可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预定持续时 间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个时间周期中的 葡萄糖值；基于所述估算来指示随后时间周期的低血糖危险。

本发明的实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户 的高葡萄糖变异性模式的方法。该方法可以包括：采集多个SMBG数据 点；对具有预定持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类； 估算每个所述时间周期中的血糖值；基于所述估算来指示随后时间周 期的更高变异性的危险。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户的 高葡萄糖变异性模式的系统，其中所述系统包括用于采集多个血糖数 据点的采集模块和处理器。该处理器可以编程为：对具有预定持续时 间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个所述时间周期 中的血糖变异性；基于所述估算来指示随后时间周期的更高变异性的 危险。

本发明实施例的一个方面提供了一种包括计算机可用介质的计算 机程序产品，所述计算机可用介质具有用于使得计算机系统中至少一 个处理器能够识别和/或预测用户的高葡萄糖变异性模式的计算机程 序逻辑。该计算机程序逻辑可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有 预定持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个所 述时间周期中的血糖变异性；基于所述估算来指示随后时间周期的更 高变异性的危险。

本发明实施例的一个方面提供一种用于识别和/或预测用户无效 测试模式的方法。该方法可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预 定持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个所述 时间周期中的SMBG读数的百分比；将百分比与预先设置的阈值进行比 较；和指示所述时间周期的无效测试。

本发明实施例的一个方面提供了一种用于识别和/或预测用户的 无效测试模式的系统，其中所述系统包括用于采集多个血糖数据点的 采集模块和处理器。该处理器可以编程为：对具有预定持续时间的时 间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个所述时间周期中的 SMBG读数的百分比；将百分比与预先设置的阈值进行比较；和指示所 述时间周期的无效测试。

本发明实施例的一个方面提供了一种包括计算机可用介质的计算 机程序产品，所述计算机可用介质具有用于使得计算机系统中至少一 个处理器能够识别和/或预测用户的无效测试模式的计算机程序逻 辑。该计算机程序逻辑可以包括：采集多个SMBG数据点；对具有预定 持续时间的时间周期内的所述SMBG数据点进行分类；估算每个所述时 间周期中的SMBG读数的百分比；将百分比与预先设置的阈值进行比 较；和指示所述时间周期的无效测试。

根据下面的描述、附图和权利要求书，此处公开的本发明的这些 和其他优点以及特征将更加明显。

附图说明

附图连同此处描述示出了本发明的若干方面和实施例，并用以解 释本发明的原理，其中附图包括在说明书中并构成本说明书的一部 分。提供附图仅仅是用于说明本发明精选实施例的目的，而不应理解 为是对本发明的限制。

图1：糖尿病控制的原理性反馈环的图形表示；

图2：自我调节行为的随机模型的图形表示；

图3：实时测量消息发送系统的概念的图形表示，示出了下一时间 周期的检验模式特性的测量计算以及在SMBG读数之后利用该公开中提 供的算法之一来发布消息。

图4：识别高血糖的时间模式的计算的图形表示，通过当BG阈值参 数被设定在200mg/dl并且复合概率阈值设置在0.6时，将整夜周期识 别为高血糖高危险的周期来示出；

图5：识别高血糖的时间模式的计算的图形表示，通过当BG阈值参 数被设定在200mg/dl并且复合概率阈值设置在0.6时，将两个时间周 期即2-7PM和7-11PM识别为高血糖高危险的周期来示出；

图6：识别低血糖的时间模式的计算的图形表示，通过当BG阈值参 数被设定在70mg/dl并且复合概率阈值设置在0.1时，将11PM到11AM 的时间周期识别为低血糖高危险的周期来示出；

图7：识别变异性增加模式的计算的图形表示，通过当ADRR阈值被 设定在40并且概率阈值设置在0.6时，将3-7PM识别为高变异性周期来 示出；

图8：识别无效SMBG测试模式的计算的图形表示，以患者A和患者B 示出，其中患者A仅具有夜间[11PM-7AM)期间读取的所有SMBG读数的 3.2％，患者B仅具有下午(3-7PM)期间读取的所有SMBG读数的4％。

图9：用于实施本发明的实施例的计算机系统的功能框图；

图10与处理器、通信链路和系统相关的本发明实例替代变型的示 意框图；

图11：与处理器、通信链路和系统相关的本发明实例另一替代变 型的示意框图；

图12：与处理器、通信链路和系统相关的本发明实例第三替代变 型的示意框图。

具体实施方式

本发明各种实施例的一个方面在于但并不局限于：向病人提供与 即将到来的可能高血糖、可能低血糖、葡萄糖变异性增加或者测试不 足或者测试过度的周期相关的实时信息将会促使适当反应，并且 将会因此引起更好的糖尿病控制。图3示出了该基本概念：

在每次SMBG测试时并且在呈现SMBG的结果之前，装置估算血糖的 历史模式，并基于该估算发布对于下一时间周期的警告。这些警告包 括高血糖或者低血糖的高危险、血糖变异性增加、测试不足或者测试 过度(图3)。

支持该消息发送系统的系统、方法和算法是本发明公开的主题。 该理论背景已经通过我们的BG数据(27，28，30)危险分析理论建 立，并遵循先前研发和公开的技术。所有方法和算法都已首先根据葡 萄糖总平均或者最优人类模式，使用特定时间周期内用于葡萄糖级别 偏差或测试模式的通用统计假定而形成。然后，将结果得到的算法应 用至大数据集(N＝335患者)，以确认该算法并确定算法参数的范围。 表1表示了该数据集中的参与者的人口统计特征：

表1：确认数据集中的人口统计特征和SMBG频率：

对于这些特征，存在有遗漏数据，这使得百分比相加不到100％。

持续时间：

警告消息所覆盖的下一时间周期的预定持续时间可以是2和8小时 之间的任何时间，优选地为6小时。一天即24小时时间周期可以以预定 的持续时间来划分成时间段(time bin)。为了简化说明，在该公开中， 我们假定时间周期具有4小时时间周期的预定持续时间，在夜间具有8 小时时间周期。

警告消息所覆盖的下一时间周期可以从任意SMBG读数之后的任何 时刻开始。为了简化说明，在该公开中，我们假定SMBG读数在11PM读 取，该时刻开始了预定持续时间的下一时间周期，例如11PM-7AM。

本发明方法的一个方面包括基于在每个时间周期的葡萄糖值的计 算，为下一时间周期即随后的时间周期提供高血糖危险、低血糖危险、 高葡萄糖变异性的危险以及用户无效测试的指示。危险或者无效测试 的指示可以在下面的步骤完成之后发生：多个SMBG数据点的采集，对 具有预定持续时间的时间周期内的SMBG数据点的分类，以及每个时间 周期内的葡萄糖值的估算。该指示可以是在下一时间周期之前立刻发 布给用户的指示危险或者无效测试的消息的形式。该指示可以发生在 一下时间期间，但并不局限于此：在下一时间周期开始之前即刻，在 多个SMBG数据点采集的24小时内，在多个SMBG数据点采集的12小时 内，在多个SMBG数据点采集的6小时内，几乎与最后SMBG测试同时，以 及实时发生。

读数次数：

SMBG读数的周数目可以是大约2周或者超过6周，但是优选地为大 约2周至6周，尤其是大约4周。优选地，每个时间周期有5个读数。SMBG 读数的总数可以从至少30读数开始，但是优选从60开始。

1.根据SMBG数据识别高血糖和低血糖模式的算法

识别高血糖和低血糖危险增加模式的算法通过下面详述的若干序 列步骤来工作。该思想在于，将个人的每天24小时的SMBG轮廓，分割 成具有预定持续时间的固定时间周期，从SMBG读数的时刻开始，或者 在另外的预定时间开始。然后，基于历史SMBG数据，估算每个时间周 期内的平均葡萄糖，以得到对于高血糖或者低血糖的偏差。这些偏差 评估为两个级别：

■超过总体数据、文献以及已接受的临床应用指南所识别的绝对 阈值；以及

■超过由每个个体的血糖模式分析而得到的特应性阈值，即个体 阈值。

如果存在这两种情况中的任一种，则宣布该时间周期是高血糖或 者低血糖的高危险周期。每种条件的判断受一对高血糖参数和一对低 血糖参数支配：

对于高血糖危险：

■BG阈值参数(α1)，反映了高BG的总体级别的定义。例如， α1＝180mg/dl或者α1＝200mg/dl就是可接受的值。

■个体的复合概率阈值(β1)，反映了在该特定时间周期期间该 特定个体BG为高的特应性可能。例如，β1＝0.4至0.6就是可 以接受的值。

对于低血糖危险：

■BG阈值参数(α2)，反映了低BG的总体级别的定义。例如，α 2＝70mg/dl或者α2＝75mg/dl就是可接受的值。

■个体的复合概率阈值(β2)，反映了在该特定时间周期期间该 特定个体BG为低的特应性可能。例如，β2＝0.01至0.2就是可 以接受的值。

识别高血糖和低血糖模式的算法的步骤：这两算法的最开始七个 步骤相同：

(1)检索最近2至6周监测期间采集的所有SMBG数据以及每个读数 的时间；

(2)在SMBG读数的时间，以预定的时间间隔(2-8小时)将每天 24小时分割成M个时间段。所述时间段被定义为允许在2-6周上累计充 足SMBG读数数目的充足持续时间的周期。例如，假定在11PM进行SMBG 读数，那么可以如下定义M＝5个时间段：1～[11PM-7AM)；2～[7 -11AM)；3～[11AM-3PM)；4～[3-7PM)，5～[7-11PM)，其 中“]”意思是包括；

(3)将所有的SMBG读数分类到这些时间段中：让Xk1，Xk2，.....， XkNk为落至SMBG的最近30天的时间段k中的SMBG读数，例如k＝1， 2，...M；此处Nk＝时间段k中SMBG读数的数目，

(4)针对每个时间段k，如下计算BG的平均值和SD：

${\bar{X}}_k=\frac{1}{N_k}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{X}_{\mathrm{ki}};$ ${\mathrm{SD}}_k^2=\frac{1}{N_k-1}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{(X_{\mathrm{ki}}-{\bar{X}}_k)}^2$

(5)如下计算所有SMBG读数的合并均值(pooled mean)和标准 偏差：

$\bar{X}=\frac{1}{N}\underset{k=1}{\overset{M}{\Sigma }}\underset{i=1}{\overset{N}{\Sigma }}{X}_{\mathrm{ki}};$ ${\mathrm{SD}}^2=\frac{1}{(N-1)}\underset{k=1}{\overset{M}{\Sigma }}\underset{i=1}{\overset{N}{\Sigma }}{(X_{\mathrm{ki}}-\bar{X})}^2,$

其中N＝N1+...+NM是SMBG读数的总数。

(6)针对每个时间段k计算偏差对比度(deviation contrast)：

$t_k=\frac{X_k-\bar{X}}{\sqrt{\frac{{\mathrm{SD}}^2}{N}+\frac{{\mathrm{SD}}_k^2}{N_k}}}.$

替代地，可以通过以下公式使用总平均来计算偏差对比：

$t_k=\sqrt{N}\frac{X_k-Y_k}{\mathrm{SD}1}$

其中Yk是除了k之外的4个时间段中均值的平均，SD1是Xk-Yk的SD 的估计。例如，对于k＝2，Y2＝(X1+X3+X4+X5)。

假定时间段k的均值不高于其他时间段的均值的虚假设，则统计tk 将具有近似的t分布，对于N＞30，t分布将以中心正态分布来逼近。在 有效数据集合中，该逼近的平均绝对值误差为0.0009(SD＝0.001)，因 此该正态逼近对于该算法的实际实施而言是可以接受的。(注意：直接 计算t分布是非常困难的，这正是推荐正态逼近的原因)。tk＞0的概 率的正态近似可以计算为P(tk＞0)＝Φ(tk)，其中Φ(tk)是中心 正态分布的分布函数(均值为0，SD＝1)。

(7)Φ(tk)通过利用下面代码的多项式来近似，z＝tk： static double NormalCDF(double z)

{

     if(z＞6)return 1.0；

     if(z＜-6)return 0.0；

     double b1＝0.31938153；

     double b2＝-0.356563782；

     double b3＝1.781477937；

     double b4＝-1.821255978；

     double b5＝1.330274429；

     double p＝.2316419；

     double c2＝0.3989423；

     double a＝Math.Abs(z)；

     double t＝1.0/(1.0+a*p)；

     double b＝c2*Math.Exp(-z*z/2)；

     doubleΦ＝((((b5*t+b4)*t+b3)*t+b2)*t+b1)*t；

     Φ＝1.0-b*CDF；

     if(z＜0)Φ＝1.0-Φ；

     return n；

}

注意：中心正态累计分布函数(CDF)的这些近似和其他近似是可 以在公众领域得到的。

对于高血糖：

a.计算BG超过特定预先设置的阈值α1(例如α1＝180mg/dl) 的概率计算如下：

$P_k\left(\alpha 1\right)=\frac{1}{N_k}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{I}_{\mathrm{ki}}\left(\alpha 1\right),$

其中：

$I_{\mathrm{ki}}\left(\alpha 1\right)=\left\{\begin{array}{cc}1,\mathrm{if}& X_{\mathrm{ki}}>\alpha 1\\ 0,\mathrm{if}& X_{\mathrm{ki}}\le \alpha 1\end{array}\right.$

b.计算时间段k内平均BG超过预先设置的阈值α1(例如α1＝180 mg/dl)并且时间段k中的均值BG高于其余时间段的均值(或者高于总 体均值)的个体复合概率：

CPk(α1)＝Pk(α1).Φ(tk)；

c.如果复合概率CPk(α1)超过特定阈值β1(例如β1＝0.5)， 则将时间段k识别为高血糖危险增加的周期，并发布消息。

对于低血糖：

(8b)计算BG低于特定阈值α2(例如α2＝70mg/dl)的概率：

$P_k\left(\alpha 2\right)=\frac{1}{N_k}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{I}_{\mathrm{ki}}\left(\alpha 2\right),$

其中：

$I_{\mathrm{ki}}\left(\alpha 2\right)=\left\{\begin{array}{cc}1,\mathrm{if}& X_{\mathrm{ki}}<\alpha 2\\ 0,\mathrm{if}& X_{\mathrm{ki}}\ge \alpha 2\end{array}\right.$

(9b)计算时间段k内平均BG低于阈值α2(例如α2＝70mg/dl) 并且时间段k中的均值BG低于其余时间段的均值(或者低于总体均值) 的个体复合概率CPk(α2)＝Pk(α2).Φ(tk)；

(10b)如果复合概率CPk(α2)超过特定阈值β2(例如β2＝ 0.1)，则将时间段k识别为低血糖危险增加的周期，并发布消息。

算法的阈值：算法使用的特定阈值αi和βI(i＝1，2)应当由使 用该算法的设备的制造商、使用该算法管理病人的临床医生或者用户 来确定，并且应当基于消息频率的可接受性与消息的实用性来确定。 我们已经使用在本部分开始所提供的数据库编制了表2和表3，其中表2 提供了给定各种阈值下，所述算法针对高血糖发布的消息的频率，表3 提供了所述算法针对低血糖发布的消息的频率。对于每个患者，需要 30天内至少60个SMBG读数以及每个时间段至少5个读数以输入计算。

表2：在上述第2步骤识别的时隙中的至少一个时隙内识别高血糖 的消息的频率(得到消息的患者的百分比)。

表3：在上述第2步骤识别的时隙中的至少一个时隙内识别低血糖 的消息的频率(得到消息的患者的百分比)。

图2和图3中的百分比如下进行计算：我们计算是否对于每个患者 以及对于每个时间段“发布”消息。如果对患者“发布”了至少一个 消息，则该患者作为1计数到表格中的频率计数中。

说明性实例：

图4-6示出了识别高血糖时间模式的计算。在图4中，通宵周期被 识别为高血糖的高危险期。在图5中，两个时间周期，3-7PM和7-11 PM被识别为高血糖的高危险期。在图6中，自11PM到11AM的时间周期被 识别为低血糖的高危险期。

2.根据SMBG数据来识别葡萄糖变异性增加模式的算法

识别葡萄糖变异性增加模式的算法的逻辑与识别高血糖模式的算 法的逻辑类似。然而不是测量平均BG，而是检验包括每个时间段内变 异性的测量。例如，这种测量可以是BG的标准偏差(SD)，或者被转换 成危险间隔(risk space)(28)的这些值的危险标准偏差(RSD)。在 该实现中，我们使用RSD，这是因为该测量对于高血糖和低血糖的葡萄 糖变异性同样敏感。

使用ADRR(平均日常危险范围)来计算人的总体变异性。但是还 可以使用SMBG读数的总体标准偏差、M-value(37)、MAGE(38)、不 稳定指数(35)或者任何其他可接受的变异性的测量来计算(例如参 见附录A，30，概率一览表)。SMBG读数的标准偏差将使得变异性的轮 廓对于高血糖波动幅度更加敏感，而对低血糖波动幅度不那么敏感。 由于ADRR在其敏感性以及极端血糖波动幅度的预测能力方面表现优 良，并且因为ADRR已经清楚地识别出了总体阈值(附录A，30)，因此 在该实现中我们使用了ADRR。

如前面部分中一样，假设SMBG读数在11PM读取，并且将随后24小 时时间周期以预定的持续时间分成多个时间段。然后，基于历史SMBG 数据，估算每个时间段中的葡萄糖读数，以得到对更高变异性的偏差。 这些偏差因超过经由每个个体的血糖模式分析而确定的特应性阈值而 被评估。此外，相对于总体参数来对人的总体ADRR进行分类。使用总 体ADRR和特应性偏差的结合将时间周期宣布为变异性增加高危险期。 每种条件的判断由两个参数控制。

■ADDR阈值参数(α)，反映了高葡萄糖变异性的总体级别的定 义。例如，对于α＝30，或α＝40mg/dl就是可接受的值。

■个体的概率阈值(β)，反映了在该特定时间周期期间内，该 特定个体变异性为高的特应性可能。例如，β＝0.6至0.8就是 可以接受的值。

算法的步骤：

(1)检索最近监测的2至6周期间内采集的所有SMBG数据以及每个 读数的时间；

(2)在SMBG读数的时间，以预定的时间间隔(2-8小时)将每天 24小时分割成M个时间段。所述时间段被定义为允许在2-6周上累计足 够SMBG读数数目的充足持续时间的周期。例如，假定在11PM读取了读 数，那么M＝5个时间段可以定义如下：1～(11PM-7AM]；2～(7-11 AM]；3～(11AM-3PM]；4～(3-7PM]，5～(7-11PM]，其中 “)”意思是包括；

(3)将所有的SMBG读数分类成这些时间段：让Xk1，Xk2，......，XkNk 为落至SMBG的最近30天的时间段k中的SMBG读数，例如k＝1，2，...M； 此处Nk＝时间段k中SMBG的数目。

(4)使用先前介绍的公式：f(BG，a，b)＝c.[(ln(BG))a- b}]将每个BG读数变换成“危险间隔”，其中该函数的参数取决于BG刻 度，并且为如下所示：如果BG以mg/dl测量，那么a＝1.084，b＝5.381， c＝1.509；如果BG以mmol/l测量，那么a＝1.026，b＝1.861，c＝1.794 (28)。

(5)对于每个时间段，使用下面公式来计算危险标准偏差RSD：

${\mathrm{RSD}}_k^2=\frac{1}{N_k-1}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{(f\left(X_{\mathrm{ki}}\right)-f{\bar{X}}_k)}^2,$

其中：

$f{\bar{X}}_k=\frac{1}{N_k}\underset{i=1}{\overset{N_k}{\Sigma }}{\mathrm{fX}}_{\mathrm{ki}}.$

(6)使用上面公式计算总体RSD，但是包括跨过所有时间段的所 有SMBG读数。

(7)对于每个时间段，计算比值Zk＝5*(RSDk/RSD-1)。正如通 过大数据库(N＝233个患者)的分析所示出的一样，这些比值已经近似 于中心正态分布，因此这些比值可以以与前面部分中相同的方式用于 特应性偏差的测试。

(8)对于每个时间段，将Zk＞0的每个个体的概率计算为P(Zk＞0)＝ Φ(Zk)，其中Φ是通过在前面部分中给出的多项式来计算的中心正态 分布的分布函数。P(Zk＞0)是特定时间段将会比其他时间段具有更高 变异性的个体概率。

(9)使用2006年12月12日公开并在最近公布的(30)算法来将每 人的ADRR计算为变异性的总体指标(overall marker)。简而言之， ADRR的计算可以通过下列公式来完成：

对于每个SMBG读数，计算r(BG)＝10.f(BG)2，其中f(BG) 在上面的(4)定义；

如果f(BG)＜0，则计算rl(BG)＝r(BG)，否则为0；

如果f(BG)＞0，则计算rh(BG)＝r(BG)，否则为0。

设x1 1，x2 1，...xn 1为在第一天读取的n1个SMBG读数的序列；

......

设x1 M，x2 M，...xn M为在第M天读取的nM个SMBG读数的序列；

其中n1，n2，....，nM≥3，并且观察M的天数在14和42之间；

对第i日，i＝1，2，...M，

${\mathrm{LR}}^i=\max (\mathrm{rl}\left({x_1}^i\right),\mathrm{rl}\left({x_2}^i\right),...,\mathrm{rl}\left({x_n}^i\right))$

并且

${\mathrm{HR}}^i=\max (\mathrm{rh}\left({x_1}^i\right),\mathrm{rh}\left({x_2}^i\right),...,\mathrm{rh}\left({x_n}^i\right))$

平均日常危险范围定义为：

$\mathrm{ADRR}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{M}{\Sigma }}[{\mathrm{LR}}^i+{\mathrm{HR}}^i].$

算法的阈值：该算法使用的特定阈值α和β应当由设备制造商基 于消息频率的可接受性与消息的实用性来确定。我们已经使用上述的 数据库编制了表4，表4代表了给定各种阈值下通过算法发布的消息频 率。对于患者，需要30天内至少60个SMBG读数以及每个时间段至少5 个读数以输入计算。

表4：特定时间段内识别更高葡萄糖变异性的消息的频率(得到消息的 患者的百分比)。

说明性实例：图7示出了识别变异性增加模式的计算：周期3-7PM 被识别为高变异性周期；ADRR阈值设置为40，概率阈值设置为0.6。

3.识别无效SMBG测试模式的算法

与前面所述的算法类似，我们假设在11PM读取SMBG读数，然后识 别无效测试模式的算法将一天分成5个时间段：1～[11PM-7AM)；2～ [7-11AM)；3～[11AM 3PM)；4～[3-7PM)；以及5～[7-11PM)。 然后，该算法计算每个时间段中包含的SMBG读数的百分比。

如果发现一个时间段中包括小于α％或大于β％的人的SMBG读数， 则该时间段分别被识别为测试不足周期或者测试过度周期。参数α％和 β％可以设置在合理的值，例如α％＝5％，β％＝50％。如果超过了这些阈 值中一个或者两个，将发布消息，如图3所呈现的消息。该消息将会包 括在测试频率低于α％时测试不足的警告，以及测试频率高于β％时测 试过度警告。

说明性实例：图8示出了无效SMBG测试模式。无效测试的阈值设在 5％，患者A在夜间仅仅有他/她SMBG读数的3.2％，而患者B在下午仅仅具 有4％的SMBG读数。

在用于验证这些方法的数据库中，，没有在时间段内β％＝50％的过 度采样实例。在早晨的时间段内(7-11AM)，跨过所有时间段的所有 患者的最高测试频率为48.4％。

实例性系统：

本发明的方法可以使用硬件、软件或者软硬件的结合来实现，并 且可以在一个或多个计算机系统或者其他处理系统(诸如个人数字助 理(PAD))中或者直接在配备有足够存储和处理能力的血糖自我监测 装置(例如SMBG存储计(memory meter))中实现。在实例实施例， 本发明可以以在如图9所示的通用计算机900上运行的软件来实现。计 算机系统900可以包括一个或多个处理器，诸如处理器904。处理器904 可连接至通信基础结构(诸如通信总线、跨接带(cross-over bar) 或者网络)。计算机系统900可以包括显示器接口902，用于转发来自通 信基础结构(或者来自未示出的帧缓冲器)906的图形、文本或者其他 数据，以在显示单元930上进行显示。显示单元930可以是数字和/或模 拟的。

计算机系统900还可以包括主存储器908，优选地包括随机访问存 储器(RAM)，并且还可以包括辅助存储器910。辅助存储器910可以包 括硬盘驱动912和/或可移动存储驱动914，可移动存储驱动914代表软 盘驱动、磁盘驱动、光盘驱动、快闪存储器等。可移动存储驱动914以 公知的方式从可移动存储单元918进行读取或者对其进行写入。可移动 存储单元918代表由可移动存储驱动914读取和写入的软盘、磁带、光 盘等。正如将会理解的那样，可移动存储单元918可以包括其中存储有 计算机软件和/或数据的计算机可用存储介质。

在备选实施例中，辅助存储器910可以包括用于计算机程序或者其 他指令加载到计算机系统900的其他装置。这种装置可以包括例如可移 动存储单元922和接口920。这种可移动存储单元/接口的实例包括程序 盒式存储器和盒式存储器接口(诸如可以在视频游戏设备中到的程 序盒式存储器和盒式存储器接口)、移动存储器芯片(诸如ROM、PROM、 EPROM或EEPROM)和相关插槽，以及其他允许软件和数据从可移动存储 单元922转移到计算机系统900的可移动存储单元922和接口920。

计算机系统900还可以包括通信接口924。通信接口924允许软件和 数据在计算机系统900和外部设备之间转移。通信接口924的实例可以 包括调制解调器、网络接口(诸如以太网卡)、通信端口(例如串行或 者并行等)、PCMCIA卡槽和卡等。经由通信接口924转移的软件和数据 可以是信号928的形式，信号928可以是电子信号、电磁信号、光信号 或者能够由通信接口924接收的其他信号。信号928可以经由通信路径 (即，信道)926提供至通信接口924。信道926承载了信号928并可以 使用导线或者电缆、光纤、电话线、蜂窝电话链路、RF链路、红外链 路和其他通信信道来实现。

在本文中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”用于 一般性地指代诸如可移动存储驱动914、安装在硬盘驱动912中的硬盘 以及信号928等。这些计算机程序产品是用于为计算机系统900提供软 件的装置。本发明包括这种计算机程序产品。

计算机程序(也称作计算机控制逻辑)可以存储在主存储器908中 和/或辅助存储器910中。计算机程序还可以经由通信接口924来接收。 当被执行时，这种计算机程序能够使计算机系统900执行此处讨论的本 发明的特征。尤其是当被执行时，计算机程序可以使得处理器904执行 本发明的功能。因此，这种计算机程序代表了计算机系统900的控制 器。

在本发明使用软件实现的实施例中，软件可以存储在计算机程序 产品中，并使用可移动存储驱动914、硬盘驱动912或者通信接口924 加载至计算机系统900中。当由处理器904执行时，控制逻辑(软件) 使得处理器904执行此处描述的本发明的功能。

在另外的实施例中，本发明主要使用例如像是专用集成电路 (ASIC)硬件部件以硬件来实现。执行此处所述功能的硬件状态机的 实现对于相关领域技术人员而言是显而易见的。

在另一实施例中，本发明使用软件和硬件两者的结合来实现。

在本发明的软件实施例的实例中，上述的方法可以以SPSS控制语 言来实现，但是还可以以其他程序语言来实现，例如C++程序语言或 者本领域技术人员可以使用的其他程序，但并不局限于此。

图10-12示出了本发明的替代实施例的方框图示。参考图10，示 出了系统1010的方框图示，系统1010基本包括供病人1012使用以进行 记录的葡萄糖测量计1028，该葡萄糖测量计1028尤其是记录胰岛素计 量读数和测量的血糖(BG)等级。通过葡萄糖测量计1028得到的数据 优选地通过适当的通信链路1014或者数据调制解调器1032、或者经由 互联网入口，传送到处理器、处理台或者芯片1040，诸如个人计算机、 PDA或者蜂窝电话。例如，存储的数据可以存储在葡萄糖测量计1028 内，并且可以经过适当的接口电缆直接下载至个人计算机104，然后经 由互联网传输至处理位置。一个实例是LifeScan公司制造的包括用于 下载数据至个人计算机的接口电缆的ONE TOUCH监测系统或者监测 计，其与IN TOUCH软件兼容。应当理解的是，葡萄糖测量计1028以及 任何计算机处理模块或者存储器模块可以集成在单个外壳内或者提供 在独立的外壳中。

葡萄糖测量计在工业上是常见的，并且基本包括任何可以作为BG 采集结构工作的装置。BG测量计或者采集结构、装置、工具或系统包 括用于每次检验各种旨在抽取血样(例如针刺手指)并且使用通过电 磁方法读取葡萄糖浓度的仪器来确定葡萄糖级别的各种传统方法。近 来，已经开发了用于确定血液分析物的浓度而无需进行抽血的各种方 法。例如，授予Yang等人的美国专利No.5,267,152(在此引入以 供参考)描述了一种使用近IR辐射漫反射激光光谱学来测试血糖浓度 的无创性技术。在授予Rosenthal等人的美国专利No.5,086,229和 授予Robinson等人的美国专利No.4,975,581中也描述了与近IR光谱 测量类似的设备(其内容包含在此以供参考)。

在授予Stanley的美国专利No.5,139,023(在此引入以供参考) 描述了皮肤(transdermal)血糖监测装置，该皮肤血糖监测装置依赖 于透过性增强剂(例如胆汁盐)来促进间质液与接收介质之间沿着浓 度梯度建立的葡萄糖的皮肤运动。授予Sembrowich的美国专利No.5, 036,861(在此引入以供参考)描述了通过皮肤贴来收集排汗的无源 葡萄糖监测器，其中胆碱能药(cholinergic agent)用来刺激从外 分泌汗腺排汗。在授予Schoendorfer的美国专利No.5,076,273和 在授予Schroeder的美国专利No.5,140,985中公开了类似的排汗收 集装置(其内容包含在此以供参考)。

此外，授予Glikfeld的美国专利No.5,279,543还描述了使用电 离子透入疗法来无创性地经过皮肤将物质采样至皮肤表面上的接受器 中。Glikfeld教导该采样程序可以与葡萄糖专用的生物传感器或者葡 萄糖专用的电极结合以监测血糖。另外，对于Tamada的国际公开No.WO 96/00110(在此引入以供参考)描述了用于目标物质的皮肤监测的电 离子透入疗法装置，其中电离子透入电极用于将分析物移至收集容 器，生物传感器用于检测容器中存在的目标分析物。最后，在授予 Berner的美国专利No.6,144,869(在此引入以供参考)描述了一 种用于测量存在分析物的浓度的采样系统。

另外，BG测量计或者采集机构可以包括体内的导尿管和皮下组织 流体采样。

计算机、处理器或者PDA 1040可以包括根据预定的流程顺序处 理、分析和解释自动记录的糖尿病病人数据并生成适当的数据解释输 出所需的软件和硬件。根据计算机1040上存储的病人数据的数据分析 和解释的结果可以以通过与个人计算机940关联的打印机生成的纸件 报告形式来显示。可替代的方式是，数据解释程序的结果可以直接显 示在与计算机940相关的视频显示单元上。另外，结果还可以显示在数 字或者模拟显示设备上。优选地，结果可以根据图7或8所呈现的特征 来显示。个人计算机1040可以经过通信网络1036将数据传送至保健提 供计算机1038。经过通信网络1036传送的数据可以包括自动记录的糖 尿病人数据或者数据解释程序的结果。

图11示出了具有糖尿病管理系统的备选实施例的方框图示，该糖 尿病管理系统是一个病人操作的装置1110，装置1110具有优选足够小 型的外壳以使得装置1110可以由病人手持或者携带。用于接收血糖试 片的试片导槽(guide)(未示出)位于外壳1116的表面上。试片接受 来自病人的血样。该装置可以包括微处理器1122和连接至微处理器 1122的存储器1124。微处理器1122设计成执行存储在存储器1124中的 计算机程序，以执行在上面更加详细讨论的各种计算和控制功能。键 区1116可以经过标准键盘解码器1126连接至微处理器1122。显示器 1114可以经过显示器驱动1130连接至微处理器1122。显示器1114可以 显示图7或8中的特征。显示器1114可以是数字和/或模拟的。扬声器 1154和时钟1156还可以连接至微处理器1122。扬声器1154在微处理器 1122的控制下进行操作，以发出警告病人可能的未来低血糖或高血糖 危险的听得到的声调。时钟1156为微处理器1122提供当前日期和时 间。

存储器1124存储微处理器1122所使用的病人1112的血糖值、胰岛 素剂量值、胰岛素类型以及参数，以计算未来的血糖值、补偿的胰岛 素剂量和碳水化合物补偿。每个血糖值和胰岛素剂量值可以与对应的 日期和时间一起存储在存储器1124中。存储器1124优选地为非易失性 存储器，诸如电可擦除只读存储器(EEPROM)。

装置1110还可以包括连接至微处理器1122的血糖测量计1128。血 糖测量计1128可以设计成测量血糖试片上接收的血样并根据血样的测 量结果提供血糖值。正如前面所提及的那样，这种血糖测量计在本领 域是公知的。血糖测量计1128优选地是产生直接输出至微处理器1122 的数字值的类型。备选地，血糖测量计1128可以是产生模拟值类型的 测量计。在备选的实施例中，血糖测量计1128经过模数转换器(未示 出)连接至微处理器1122。

装置1110可以进一步包括连接至微处理器1122的输入/输出端口 1134，优选地是串行端口。端口1134可以通过接口(优选地是标准RS232 接口)连接至调制解调器1132。调制解调器1132用于经过通信网络1136 在装置1110与个人计算机1140或与保健提供计算机1138之间建立通信 链路。用于经过连接塞绳连接电子设备的专用技术在本领域中是公知 的。另外的替代实例是“蓝牙”通信技术。

替代地，图12示出了具有糖尿病管理系统的备选实施例的方框图 示，该糖尿病管理系统是一个病人操作的装置1210，该装置1210与图 11所示装置类似，具有优选足够小型的外壳以使得装置1210可以由病 人手持或者携带。例如，一个独立地或者可摘下的葡萄糖测量计或者 BG采集机构/模块1228。已经存在能够直接计算在该申请中公开的算法 以及向病人显示结果而无需将数据传送至其他装置的自我监测装置。 这种装置的实例有加利福尼亚州米尔皮塔斯市的LifeScan公司的 ULTRA SMART以及加利福尼亚州Alameda市的Therasense公司的 FREESTYLE TRACKER。

因此，此处描述的实施例能够在诸如互联网的数据通信网络上实 施，使得在任何远程位置处的任何处理器或计算机可以利用评价、估 计和信息，如图9-12和/或授予Wood的美国专利No.5,851,186(其 内容包含在此以供参考)所描述。备选地，在远程位置处的病人还可 以将BG数据传送到中心保健提供器或者住宅或者不同的远程位置。

应当理解的是，图9-12所讨论的任何部件/模块都可以集成地包 含在一个或多个外壳中或者分开的外壳中和/或复制在不同外壳中。

还应当理解的是，在图9-12中出现的任何部件/模块可以直接或 者间接地与其他部件/模块中任何部件/模块进行通信。

总之，本发明的各种实施例提出了一种用于患有糖尿病个体中估 算血糖控制最重要成分的数据分析计算(或者非计算的)方法和系统： 血糖变异性。虽然该方法仅仅使用了日常的SMBG数据，但该方法尤其 提供了平均日常危险范围。

本发明的各种实施例的方法、系统和计算机程序产品的可能实现 提供了下列优势，但并不局限于此。首先通过引入能够评价SMBG测试 有效性的智能数据解释部件，通过提供即将到来的可能性高血糖、可 能低血糖、葡萄糖变异性增加和测试不足或者过分测试的周期，本发 明的各种实施例增强了现有SMBG装置。这样进一步使得未来的SMBG装 置具有相同的特征。

作为附加的优点，本发明的各种实施例增强了旨在辅助糖尿病管 理的手持设备(诸如PDA或者任何其他可应用的装置或者系统)。

又一优点是，本发明的各种实施例增强了检索SMBG数据的软件。 该软件可以驻留在病人的个人计算机中或者可以经由互联网入口来使 用。

另外，本发明的各种实施例可以评价各种糖尿病的有效性(例 如，胰岛素或者变异性降低药物疗法，诸如pramlintide和 exenatide)。

还有的优点是，本发明的各种实施例可以评价新胰岛素递送装置 (例如胰岛素注射器)或者未来闭环糖尿病控制系统的有效性。

再者，本发明公开的方面包括但并不局限于四种用于识别下列模 式的方法和算法：在给出消息的时间随后的时间周期期间的(i)高血 糖；(ii)低血糖；(iii)葡萄糖变异性增加；和(iv)无效自动测试。 这些算法使用了在2-6周的时间周期内采集的日常SMBG数据，并且可 以包含在自我监测装置中，或者使用了从自我监测装置中检索数据的 软件。所有的算法使得能够对于特定人的方案定制消息，从而提 供了对于定制的特应性的基础。

该方法可以独立地、结合前述方法或在前述方法之外使用，以便 在接近病人BG测试的时间情况下，驱动通过所述装置向患有糖尿病的 个体递送消息的系统。自我调节行为的理论模型确定这种消息将是有 效的，并且将会改进血糖控制。

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20.Kovatchev BP，Cox DJ，Fafhy LS，Straume M，Gonder -Frederick LA，Clarke，WL，“在血糖可测量失调前后48小时内 的1型糖尿病中的严重低血糖发作”(Episodes of Severe Hypoglycemia in Type 1 Diabetes are Preceded，and Followed， within 48Hour s by Mea surable Disturbances in Blood Glucose) 《临床内分泌学和代谢杂志》(J of Clinical Endocrinology and Metabolism)，85：4287-4292，2000。

21.Kovatchev BP，Cox DJ，Gonder-Frederick LA and WL Clarke。“通过1型和2型糖尿病病人血糖模式的测试例证，用于量化自 我监视血糖轮廓的方法”(Methods for quantifying self- monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with Type 1 and Type 2 Diabetes)《糖尿病技术》(Diabetes Technol Ther)，4(3)：295-303，2002。

22.Kovatchev BP，Cox DJ，Gonder-Frederick LA and WL Clarke，“血糖测量数值范围及其应用的对称化”(Symmetrization of the blood glucose measurement scale and its applications)， 《糖尿病照护》(Diabetes Care)20：1655-1658，1997。

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34.Reichard P，Phil M，“在斯德哥尔摩糖尿病干涉研究中的 长期加强传统胰岛素期间的死亡率和的副作用”(Mortality and treatment side effects during long--term intensified conventional insulin treatment in the Stockholm Diabetes Intervention study)，《糖尿病》(Diabetes)43：313-317， 1994。

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research in children network(DirecNet)s tudy group)，“患
有1型糖尿病的儿童的One TouchUltra家用葡萄糖测量计的准确性
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TouchUltrahome glucose meter in children with Type 1
diabete)，《糖尿病技术》(Diabetes Technol Ther)，5：933
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42.英国糖尿病前瞻性研究组(UK Prospective Diabetes Study Group，UKPDS)，“使用磺脲或者胰岛素的加强血糖控制与传统的 比较以及患有2型糖尿病的病人的并发症危险”(Intensive blood- glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes)，《柳叶刀》(Lancet)352：837-853，1998

43.Kovatchev BP，Cox DJ，Gonder-Frederick LA and WL Clarke(1997)，“血糖测量值范围的对称性及其应用” (Symmetization of the Blood Glucose Measurement Scale and Its Applications)，《糖尿病照护》(Diabetes Care)，20，1655-1658。

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45.Kovatchev BP，Cox DJ，Gonder-Frederick LA and WL Clarke(2002)，“通过检验患有1型和2型糖尿病患者的血糖模式示 例，用于量化自我监测血糖轮廓的方法”(Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with Type 1 and Type 2 Diabetes)，《糖尿病诊断技术与学》(Diabetes Technology and Therapeutics)，4(3)：295-303。

46.Kovatchev BP，Cox DJ，Kumar A，Gonder-Frederick LA，Clarke WL(2003)，“使用自我监测血糖(SMBG)数据的1型和 2型糖尿病中严重低血糖的新陈代谢控制和危险的算法评估” (Algorithmic Evaluation of Metabolic Control and Risk of Severe Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes Using Self -Monitoring Blood Glucose(SMBG)Data)，《糖尿病诊断技术与 学》(Diabetes Technology and Therapeutics)，(5)：817- 828.47.

47.Kovatchev BP，Otto E，Cox DJ，Gonder-Frederick LA， Clarke WL(2006)，“糖尿病中血糖变异性的新测量的评估” (Evaluation of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes)，《糖尿病照护》(Diabetes Care)，29：2433-2438。

应当理解的是，本发明方法、系统装置和计算机程序产品的实施 例的各个方面可以利用下列美国专利申请、美国专利以及PCT国际专利 申请来实现，这些专利申请和专利包含在此以供参考，并且共同属于 受让人：

于2005年4月21日提交的PCT国际申请No.PCT/US2005/013792， 标题为“用于评估血糖监测传感器/装置的准确性的方法、系统和计算 机程序产品”(Method，System，and Computer Program Product for Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices)。

于2006年10月18日提交的美国专利申请No.11/578,831，标题为 “用于评估血糖监测传感器/装置的准确性的方法、系统和计算机程序 产品”(Method，System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices)。

于2001年3月29日提交的PCT国际申请No.PCT/US01/09884，标题 为“用于使用糖尿病自我监测数据来进行血糖控制的评估的方法、系 统和计算机程序产品”(Method，System，and Computer Program Product for Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self -Monitor ing Data；)；

于2006年4月11日授予的美国专利No.7,025,425 B2，标题为 “用于根据自我监测数据进行糖尿病中的血糖控制评估的方法、系统 和计算机程序产品”(Method，System，and Computer Program Product for  the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data)

于2005年12月19日提交的美国专利申请No.11/305,946，标题 为“用于根据自我监测数据进行糖尿病中的血糖控制评估的方法、系 统和计算机程序产品”(Method，System，and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data)(公开号No.20060094947)。

于2003年8月8日提交的PCT国际申请No.PCT/US2003/025053，标 题为“用于处理自我监测血糖(SMBG)数据以增强糖尿病自我管理的 方法、系统和计算机程序产品”(Method，System，and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose(SMBG)Data to Enhance Diabetic Self-Management)。

于2005年2月9日提交的美国专利申请No.10/524,094，标题为 “对于自我监测血糖的管理和处理”(Managing and Processing Self -Monitoring Blood Glucose)(公开号No.2005214892)；

于2006年8月28日提交的PCT国际申请No PCT/US2006/033724，标 题为“用于提高连续葡萄糖传感器的准确性的方法以及使用该方法的 连续葡萄糖传感器”；

于2007年1月5日提交的PCT国际申请No.PCT/US2007/000370，标 题为“用于根据自我监测数据来进行糖尿病中的血糖变异性评估的方 法、系统和计算机程序产品”(Method，System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data)；

于2007年10月26日提交的美国专利申请No.11/925,689，标题 为“用于分析物传感器中敏感性降低的实时检测的方法、系统和计算 机程序产品”(“For Method，System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors)；

于2000年8月21日提交的PCT国际申请No.PCT/US00/22886，标题 为“用于预测低血糖危险的方法和装置”(Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia)；

于2005年8月2日授予的美国专利No.6,923,763 B1，标题为“用 于预测低血糖危险的方法和装置”(Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia)；以及

于2007年10月26日提交的PCT专利申请PCT/US2007/082744，标 题为“用于分析物传感器中敏感性降低的实时检测的方法、系统和计 算机程序产品”(For Method，System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors)。

血糖自我监测装置是糖尿病中提供日常SMBG数据的当前标准观察 的惯例，日常SMBG数据用作使得患者能够维持他们的血糖控制的主要 反馈。本发明的系统、方法以及本发明计算机程序代码的各方面可以 通过引入能够评估高血糖和低血糖、葡萄糖变异性增加以及无效自我 监测的时间葡萄糖模式的数据解释部件，来增强现有的SMBG设备，但 并不仅限于此。

当代的SMBG装置目前仅仅为病人提供了一般信息，仅限于BG读数 和诸如平均值的特定简单统计。不存在能够用于比较的模式识别方 法。

总之，虽然已经相对于特定实施例描述了本发明，但是许多修改、 变型、改变、替换和等效对于本领域技术人员而言是显而易见的。本 发明并不限于由此处所描述的特定实施例限制的范围。事实上，除此 处描述的修改之外，通过前述描述以及附图，本发明的各种修改对于 本领域技术人员而言都是显而易见的。因此，应该认为本发明仅仅受 到下列权利要求书的精神和范围的限制，包括所有的修改和等效。

通过阅读特定示例实施例的上述详细描述和附图，另外一些实施 例对于本领域技术人员是非常显而易见的。应当理解的是，众多变型、 修改和另外的实施例都是可能的，因此所有这些变型、修改和实施例 将被认为在本申请的精神和范围内。例如，不管本申请的任何部分的 内容(例如，标题、技术领域、背景技术、发明内容、摘要和附图等)， 都不需要在此处的任一权利要求或者对其要求了优先权的申请中包含 任何特定描述或者示出的动作或者元件、这种动作的任何特定顺序或 者这些元件的特定相互关系，除非与此相反地清晰指出。另外，任何 动作都可以重复，任何动作都可以通过多个实体来执行，和/或任何元 件都可以加倍。另外，任何动作或元件都可以除外(excluded)，动作 的顺序可以改变，和/或可以改变元件的内部关系。除非相反清楚地指 出，否则就不要求任何特定描述或者示出的动作或者元件的任何特定 序列，或者这种动作的任何特定大小、速度、材料、维数或者频率， 或者这些元件的任何特定内部关系。因此，所述描述和附图本质上应 该认为是示例性的而不应认为是限制性的。另外，当此处描述了任何 数量或者范围时，这些数量或者范围都是近似，除非另外清楚说明。 当此处描述了任何范围时，这些范围包括其中的所有值以及其中的所 有子范围，除非另外清楚说明。包含在此以供参考的任何材料(例如， 美国/其他国家专利，美国/其他国家专利申请，书籍，文章等)中的 信息，仅仅通过引用以达到使这种信息和此处陈述的其他说明和附图 之间不存在冲突的程度的方式而包括在此。在存在这样的冲突的情况 下，包括将会使其中任何权利要求无效或者到其优先权的冲突的情 况下，则没有将在此材料中的任何这种冲突信息通过引用而包含在 此。