三唑并吡嗪衍生物

三唑并吡嗪衍生物

发明背景

本发明的目标是发现新的具有重要特性的化合物，尤其是可以用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及化合物和化合物在抑制、调控和/或调节由激酶(尤其是酪氨酸激酶)引起的信号转导中的用途，此外，还涉及包含这些化合物的药物组合物和该化合物用于激酶诱导的疾病的用途。

因为蛋白激酶几乎调节每种细胞代谢过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以，它们是各种疾病状态的干预的诱人靶向。例如，蛋白激酶起到关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞代谢过程，例如但不局限于：癌症，炎症性的疾病，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖尿病，肥胖症和疼痛。

在柱状细胞活化之后的信号途径中的关键情况之一是酪氨酸激酶Syk的活化。在哮喘和过敏障碍中，柱状细胞通过释放促炎症介质和细胞素而起到关键性作用。抗原介导的FcεRJ(IgE的高亲和性受体)的聚集导致柱状细胞的活化。这引发一系列导致介质(包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞素)释放的信号状况。这些介质导致血管通透性提高、粘液产生、支气管收缩、组织降解和炎症，因此在哮喘和过敏障碍的病源和症状中起到关键作用。Syk激酶充当所有随后的导致介质释放的信号的主要引发剂。Syk激酶在信号通道中的关键作用可以通过包含Syk激酶的SH2域的蛋白完全抑制介质释放而得到证明，这种蛋白起到Syk激酶的抑制剂的作用(J. A.Taylor等人Molec.和Cell Biol，15:  4149‑4157(1995)。

Syk(脾脏‑酪氨酸‑激酶)是72 kDa非受体酪氨酸激酶，属于胞内酪氨酸激酶的子族，其包括ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR和HER，还有其它的激酶。Syk是FcR(FcγRI、II、III、FcεRI、FcαR)和BCR信号的主要调节剂，并且在整个造血系统中、以及在纤维母细胞、破骨细胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了C端激酶域之外，SYK还显示了两个SH2域和超过10个自磷酸化位置¹。

借助于它的两个SH2域，SYK特异性地补充至磷酸化的ITAMs(基于免疫受体酪氨酸的活化基序，存在于免疫受体中，例如FcγRI，IIA，IIIA，FcαR，FcεRI和BCR，由单核白细胞、巨噬细胞、柱状细胞、嗜中性白细胞和B细胞表达)，并且特异性地介导由柱状细胞、B细胞、巨噬细胞、单核白细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、DC细胞血小板和破骨细胞中的那些受体的活化所引发的免疫受体信号^1,2。

当BCR交联时，Igα/Igβ的胞质尾区的ITAM基序处的酪氨酸残基被Src家族激酶Lyn磷酸化，产生SYK的引入位点(docking sites)，由此补充至BCR免疫复合体。然后，SYK被Src家族激酶Lyn磷酸化，并被其活化。一旦活化，SYK将衔接子蛋白BLNK磷酸化，并通过其相应的SH2域与BTK和PLCγ₂二者相互作用。随后，SYK磷酸化和由此活化的BTK将PLCγ₂磷酸化和活化，导致IP₃的形成、Ca²⁺调动、PKC和MAPK活化和后续的NFAT、AP‑1和NFκB转录因子活化，导致B细胞的活化和表面标志物表达、细胞素释放、存活和增殖³。在柱状细胞中，过敏原活化的FcεRI被LYN和FYN磷酸化，并补充SYK，SYK随后被LYN磷酸化，并进一步自动磷酸化，变成完全活化。活化的SYK磷酸化两个衔接分子NTAL和LAT，形成包含蛋白的SH2的更多的引入位点，例如PLCγ₁、vav和PI3K的p85调节亚单位，导致柱状细胞脱粒和细胞素产生⁴。Syk在柱状细胞的信号转导中的关键作用被下列可再现的观察结果证实：不能脱颗粒的10‑15%的嗜碱性白细胞(循环柱状细胞)(得自于人供体)的Syk蛋白数量减少^5,6。此外，破骨细胞的骨再吸收活性需要SYK。一旦αvβ3整联蛋白刺激破骨细胞，在DAP‑12/FcγRII依赖性机理中，SYK很可能被c‑Src磷酸化，导致SPL‑76和 Vav3磷酸化和随后的细胞骨架重组。SYK缺乏的破骨细胞是非活性的，并且显示出有缺陷的细胞骨架重组。与此相关，SYK缺乏的胚胎显示出有缺陷的骨胳质量^7,8。

BCR在淋巴结中介导的B细胞的活化，以及FcR在关节中介导的树状细胞、单核白细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞和柱状细胞的活化，是在风湿性关节炎(RA)期间发生的细胞病理机制的主要组成部分。此外，破骨细胞的活化导致骨和软骨破坏，这是这种病变的标志⁹。因此，SYK信号应该在关节炎的形成期间起到关键作用，包括炎症的周围和炎症的位点两者¹⁰。实际上，在RA的鼠模型中，Rigel开发的口服可用的Syk抑制剂R406使临床评分得到显著的改善，并且显著地降低血清细胞素浓度以及骨浸蚀^11,12。此外，在人的RA二期研究中，这种抑制剂显示了效果(ACR评分提高)和良好的耐受性^13,14,15。

在SLE中，B细胞通过产生能够形成免疫复合物的自身抗体、刺激Fc受体并且最后导致过度和长期激活炎症而实质上促使发病。在SLE的鼠模型中，用Syk抑制剂导致许多类转换的胚中心（class‑switched  germinal center）、缘区、新形成的和滤泡性的B细胞减少，并因此导致疾病减轻的效果¹⁸。

虽然TCR信号是通过胸腺细胞和未致敏的（naïve）T细胞中的胞内酪氨酸激酶ZAP‑70传导的，但一些研究显示，分化的效应T细胞，例如，涉及于多发性脑硬化(MS)或系统性红斑狼疮(SLE)的病理生理的那些T细胞，显示了TCRzeta链的下调，并伴随有TCR/CD3链的上调和其与FcRγ的相互作用。那些研究表明，在效应细胞中，TCR/CD3/FcRgamma复合物代替ZAP‑70酪氨酸激酶来补充并活化Syk。在TCR信号中，这种生理性的转换仅仅出现在效应子中，而不是出现在未致敏的或记忆T细胞中^16,17,18。然后，不令人意外的是，在SLE的鼠模型中，显示SYK抑制剂延迟疾病进展，并且提高存活率^{17,18,19,20,21}。

还发现SYK抑制剂可以用于哮喘、过敏、多发性脑硬化及其它疾病，例如血小板减少性紫癜和T或B细胞淋巴瘤^{1,10，14,22‑35}。用Syk抑制剂病变早期的NZB/W小鼠，防止了肾病的形成，这可以通过肾小球硬化症、管损伤、蛋白尿和BUN水平降低来证明¹⁸。

参考文献

。

除了柱状细胞之外，Syk在其它造血细胞(包括B细胞)中也被表达，人们认为它在不成熟B细胞转变为成熟再循环B细胞所需要的传导信号方面起到主要作用(M. Turner等人Immunology  Today，21: 148(2000)。据报道，B细胞在一些炎症性病症例如狼疮(O. T. Chan等人，Immunological Rev，169：107‑121(1999)和类风湿性关节炎(A.  Gause等人，Biodrugs，15(2)：73‑79(2001)中起重要作用。

据报道，在产生神经毒剂产物的β‑淀粉样蛋白和朊病毒纤丝中，Syk还是信号级联放大的要素(C. K. Combs等人，J.  Neuroscl，19: 928‑939(1999)。此外，Syk的抑制剂阻断这些神经毒剂产物的产生。由此，呋喃并吡啶衍生物可潜在地用于阿尔茨海默氏病和相关的神经炎症疾病。另一个报道(Y.  Kuno等人，Blood，97，1050‑1055(2001)证明了Syk在恶性进展中起重要作用。人们发现TEL‑Syk融合蛋白能够转变造血细胞，表明了其在造血恶性肿瘤的发病机理中的作用。因此，呋喃并吡啶衍生物可以用于某些类型的癌症。

涉及血液恶性肿瘤的其它蛋白酪氨酸激酶包括ABL(ABLl)，ARG(ABL2)，PDGFβR，PDGFaR，JAK2，TRKC，FGFRl，FGFR3，FLT3和FRK。

Janus激酶(JAK)是由JAKl、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶的家族。JAK在细胞素信号中起到关键作用。激酶的JAK家族的下游底物包括信号转导物和转录活化剂(STAT)蛋白。JAK/STAT信号涉及许多异常免疫反应的介导，例如变态反应，哮喘，自身免疫疾病，例如，移植物(异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩性侧索硬化和多发性脑硬化，以及涉及实体和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤(对于JAK/STAT途径的药物干预的评述，参见Frank，MoI. Med. 5，432:456(1999)和Seidel等人Oncogene 19，2645‑2656(2000)。JAK2是充分确认的靶向，在脊髓增生病(MPDs)(包括真性红细胞增多症(PV)，特发性血小板增多症，慢性自发性骨髓纤维化，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，慢性粒细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性嗜酸细胞性白血病，嗜酸性白细胞增多综合征和系统肥大细胞病)的中具有强大潜力。

Fms类酪氨酸激酶3(FLT3)，亦称为FLK‑2(胎儿肝激酶2)和STK‑I(干细胞激酶1)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、生殖腺和脑中表达。然而，这种酶在80%以上的骨髓性患者的细胞中和一部分急性淋巴母细胞性白血病细胞中以很高的水平表达。此外，这种酶还可以在淋巴急变的（lymphoid  blast crisis）慢性粒性白血病患者的细胞中发现。据报道，在30%的急性骨髓性白血病(AML)中和同样在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)的下位组中，FLT3激酶发生突变(Gilliland等人Blood 100，1532‑1542(2002);  Stirewalt等人Nat. Rev. Cancer，3，650‑665(2003)。在FLT3中，最常见的活化突变是在近膜区域内的内部衔接重复，而在该激酶域中的点突变、插入或缺失是不太常见的。一些这种突变体FLT3激酶是结构上活性的激酶。FLT3突变与预后差相关(Malempati等人，Blood，104，11(2004)。正在研发超过12种已知的FLT3抑制剂，其中一些有希望产生临床上抗AML的效果(Levis等人Int. J. Hematol，52，100‑107(2005)。

据报道，一些小分子FLT3抑制剂在具有FLT3‑活化突变的细胞系中可有效诱导细胞程序死亡，并且可使其骨髓细胞中表达突变体FLT3的小鼠的存活时间延长(Levis等人Blood，99，3885‑3891(2002);  Kelly等人Cancer Cell，1，421‑432(2002);  Weisberg等人Cancer Cell，1，433‑443(2002);  Yee等人Blood，100，2941‑2949(2002)。

尤其是，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、调控和/或调节Syk引起的信号转导起到作用。

因此，合成特异性地抑制、控制和/或调节酪氨酸激酶(尤其是Syk)引起的信号转导的小分子化合物是合乎需要的，并且是本发明的目标。

此外，本发明的目标是合成能够预防和类风湿性关节炎、全身性狼疮、哮喘、过敏性鼻炎、ITP、多发性脑硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤的新化合物。意外地，我们已经鉴定了呋喃并吡啶，其能够选择性地抑制SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak，或选择性地抑制这些激酶。

此外，式I的化合物抑制血清蛋白激酶GCN2。

实质固态瘤的癌症的许多策略集中于尽可能地手术除去肿瘤块，随后利用更具体地靶向癌细胞途径的细胞毒素药剂或抑制剂进行放疗和化疗，根除任何残留的肿瘤细胞。然而，这种方法的成功受到限制，并且通常没有持续效果。这主要是由于这种细胞毒素药剂的窗口狭窄(特异性和副作用)和癌细胞适应细胞毒素或其它抑制药剂所产生的选择性压力的能力。对初始获得抗性的少量肿瘤(干)细胞的存活，可以足以使肿瘤再生。在大多数情况下，相比于初始肿瘤的，这种复发更难以。因此，更成功靶向的肿瘤细胞需要并行地靶向肿瘤细胞的多重存活和逃避机制(Muller  & Prendegast 2007)。

恶性肿瘤的形成伴随有细胞生理机能的较多积累（a major roll up）。在该过程期间，基于无限增殖或对生长抑制信号不敏感而使癌细胞获得一些特性。此外，肿瘤细胞还改变与微环境和之外之间的相互作用。后者的区域包括肿瘤细胞逃脱免疫监视的策略(Muller  & Prendegast 2007)。免疫监视不但限制恶性生长，而且提供了引发对于逃避免疫反应的机制的进化的选择性压力，如[Dunn等人2004]所综述。实际上，常常观察到的是，消除T细胞免疫足以提高肿瘤发病率[Shankaran等人2001]，人们相信，免疫逃逸影响肿瘤休眠(相对于发展)、促进侵入和转移病变，并且负面地影响响应。

一些机理研究发现，在肿瘤微环境之内，免疫逃逸与代谢变化具有重要的联系。在这里，在介导对抗原的免疫耐受性的过程中的重要作用与必需氨基酸氨酸和精氨酸的代谢有关，这种代谢分别是通过酶吲哚胺2,3‑加双氧酶(IDO)和精氨酸酶I(ARG)进行的(Bronte and Zanovello，2005;  Muller等人，2005b; Muller and Prendergast，2007; Munn and Mellor，2007;  Popovic等人，2007)。

IDO是催化氨酸降解为犬尿氨酸的单链氧化还原酶。IDO不负责分解代谢过量的饮食氨酸，但调节局部环境的氨酸水平。在癌症患者中，氨酸代谢的提高表明显著地改变了氨酸或代谢产物的血清浓度，并且与在肿瘤和引流淋巴结中共同升高的IDO相关。按照一些出版物，IDO过度表达与癌症的预后差有关[Okamoto et al  2005; Brandacher等人2006]。

T细胞似乎优先对IDO激活敏感，因此，当缺乏氨酸时，它们不能分离，并因此不能被出现在它们中的抗原活化。Munn和Mellor与他们的同事证明，IDO通过抑制T细胞激活和对肿瘤抗原形成周围耐受性来调节免疫(Mellor  and Munn，2004)。这些机理包括：破坏被肿瘤细胞补充至它的瞬时微环境或肿瘤‑引流淋巴结中的免疫细胞。本文中，被抗原呈递细胞清除的肿瘤抗原交叉出现在自适应免疫系统中。除了直接耐受性之外，成熟DCs具有扩充调控T细胞(Tregs)的能力[Moser 2003]。

除了氨酸代谢之外，在肿瘤条件下的微环境中也会增加精氨酸的转化，并且许多报道表明了精氨酸酶在肿瘤生长和发展期间的激活作用。在肿瘤浸润骨髓细胞中，精氨酸被精氨酸酶I(ARG1)、精氨酸酶II(ARG2)转变为脲和鸟氨酸，并且被氧化氮合酶(NOS2)的诱导形式氧化为瓜氨酸和一氧化氮(NO)。

在结肠、乳房、肺和前列腺癌症患者中常常观察到ARG活性提高[Cederbaum  2004]，这与存在于前列腺癌症中的ARG和NOS的过度表达有关[Keskinege等人2001，Aaltoma等人2001，Wang等人2003]。已经表明，在浸润巨噬细胞中，ARG活性削弱抗原特异性T细胞反应和CD3受体的表达。此外，在肿瘤相关的骨髓细胞中，ARG和NOS的累积活性可以对抗原特异性T淋巴细胞产生抑制信号，最终导致细胞程序死亡[Bronte 2003 a；2003b]。

IDO和ARG相关的机理都在感测相应氨基酸浓度的消耗浓度这一点处合为一体。在氨基酸缺失期间，称为通用控制蛋白2(nonderepressible 2；GCN2)的eIF2激酶EIF2AK4与胞内累积脱酰tRNA相互作用。因此，假定GCN2从自身抑制状态改变为激活态构型，并通过自身磷酸化来进一步活化。然后，只有已知的底物蛋白eIF2a变成磷酸化状态，并因此使翻译起始的复合体得到抑制[Harding等人2000]。这会削弱常规帽依赖性（Cap‑dependent）翻译起始，以及随之相应蛋白的生成。另一方面，这会主要利用非帽依赖性（Cap‑independent）引发(通过转录激活因子4(ATF4))来诱导应力相关的靶基因的特异性表达。通过表达相应的应力响应蛋白，例如，在氨基酸代谢中的酶，细胞试图补偿具体细胞应力[Wek等人2006]。如果应力持续，则通过促凋亡转录因子CCAAT/增强剂‑结合蛋白同源蛋白(CHOP)，该相同的途径转变成促进细胞死亡途径[Oyadomari 2004]。已经表明，在eIF2a磷酸化和导致细胞生长抑制的转译起始发生改变的T细胞中，氨酸饥饿引发GCN2依赖性胁迫信号途径(Munn等人2005)。Sharma等人[2007]公开了关于直接IDO诱导的和GCN2依赖性的成熟型Tregs的激活。类似地，Fallarino等人[2006]发现了CD4+CD25‑细胞的GCN2依赖性转化为CD25+FoxP3+ Tregs，产生IL‑10和TGF。Rodriguez等人[2007]确定，在与TCR信号的组合中，通过氨酸或精氨酸消耗来激活GCN2途径，可以导致CD3链下调、细胞周期停滞和无反应性。

重要的是，GCN2途径不但对于肿瘤免疫逃逸重要，而且在直接调节肿瘤存活方面起到积极作用。Ye等人[2010]发现，在人实质固态瘤中，上述转录因子ATF4过度表达，表明其在肿瘤进展过程中具有重要的功能。氨基酸和葡萄糖缺乏是在实体肿瘤中和上调ATF4靶基因的活化GCN2途径(涉及氨基酸合成和转移)中存在的典型应力。与正常组织相比较，在人和小鼠肿瘤中，观察到GCN2激活/超表达和提高的磷酸eIF2a，并且ATF4或GCN2表达的消除显著地抑制体内肿瘤生长。可以断定，在肿瘤细胞中，GCN2‑eIF2a‑ATF4途径是保持代谢动态平衡的关键。

总的说来，目前的生物学ARG/IDO途径制造干扰，这对于通过适应性机制阻碍肿瘤免疫逃逸是有吸引力的。本文中，干扰GCN2功能是特别使人感兴趣的，因为它是IDO和ARG两个途径的交合点，而且它还对直接妨碍肿瘤代谢提供其它机会。

人们已经认为一些途径抑制剂是免疫调节剂。这些抑制剂主要陈述IDO或ARG蛋白的酶功能(Muller and Scherle，2006)。在小鼠中，应用精氨酸酶抑制剂N‑羟基‑去甲‑L‑Arg，可以阻碍s.c. 3LL肺癌的生长[Rodriguez 2004]。据报道，NO‑给予阿司匹林如NCX 4016(2‑(乙酰氧基)苯甲酸3‑(硝基氧基甲基)苯酯)可阻碍骨髓细胞的抑制性酶活性。口服给予NO阿司匹林使携带肿瘤的宿主的免疫状态正常化，可以提高肿瘤抗原特异性T淋巴细胞的数量与功能，并且可以提高癌症接种引起的抗肿瘤免疫性的预防和效果(DeSanto  2005)。

在上下文和其它环境的癌症中，已经广泛地使用底物类似物1(甲基‑氨酸(1MT))和相关的分子，以靶向IDO。Friberg等人(2002)和Uyttenhove等人(2003)的研究证明，1MT可以限制过度表达IDO的肿瘤的生长。然而，在一些肿瘤模型中，1MT不能引起肿瘤衰退，说明当把IDO抑制用作单疗法时，只显示出适度的抗肿瘤效果。与此相反，1MT和各种细胞毒素化学剂的联合可以引起形成的MMTV‑neu/HER2肿瘤的衰退，这种肿瘤对任何单一药剂的响应很差[Muller等人2005a]。之前小鼠的CD4+或CD8+ T细胞的免疫耗竭，消除了在本模型中观察到的组合效果，证明了1MT间接地通过激活T  cell介导的抗肿瘤免疫起作用的预期。通过证明1MT在小鼠中没有抗肿瘤活性（其对IDO是遗传有缺陷的）提供了重要证据，证明IDO靶向对1MT作用是必要的[Hou等人，2007]。

抑制GCN2能够使氨基酸饥饿诱导的免疫编辑的两个途径分支合并，并且降低肿瘤阻止任何一个分支的抑制作用的选择。此外，正如上面所详述的那样，GCN2抑制能够提供干扰肿瘤代谢的机会，同时，可以提高单疗法的效果，或与其它抗癌方法联合的效果。

文献：

1. Aaltoma，S.H.，P.K. Lipponen，和V.M.  Kosma. 2001. Inducible nitric oxide synthase(iNOS)expression and its prognostic  value in prostate cancer. Anticancer Res. 21:3101‑3106。

2.  Brandacher，G.; Perathoner，A.; Ladurner，R.;  Schneeberger，S.; Obrist，P.;  Winkler，C.; Werner，E；R.; Werner‑Felmayer，G.;  Weiss，H. G.; Gobel，G.; Margreiter，R.;  Konigsrainer，A.; Fuchs，D.;  Amberger，A. Prognostic value of indoleamine  2,3‑dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumorinfiltrating T  cells. Clin. Cancer Res. 2006，12，1144‑1151。

3.  Bronte V，Zanovello P.(2005). Regulation of immune  responses by L‑arginine metabolism. Nat Rev Immunol 5: 641‑654。

4.  Bronte，V.，P.  Serafini，C. De Santo，I. Marigo，V. Tosello，A. Mazzoni，D.M.  Segal，C. Staib，M.  Lowel，G. Sutter，et  al. 2003a. IL‑4‑induced arginase 1 suppresses alloreactive T cells in  tumor‑bearing mice. J. Immunol. 170:270‑278。

5.  Bronte，V.，P.  Serafini，A. Mazzoni，D.M.  Segal，和P. Zanovello. 2003b. L‑arginine  metabolism in myeloid cells controls T‑lymphocyte functions. Trends Immunol；24:302‑306。

6. Carmela De Santo，Paolo Serafini，Ilaria Marigo，Luigi  Dolcetti，Manlio Bolla,§ Piero Del Soldato，Cecilia  Melani，Cristiana Guiducci，Mario P. Colombo，Manuela  Iezzi，Piero Musiani，Paola Zanovello，和Vincenzo  Bronte. Nitroaspirin corrects immune dysfunction in tumor‑bearing hosts and  promotes tumor eradication by cancer vaccination. Proc Natl Acad Sci U S A.  2005 March 15; 102(11): 4185‑4190。

7. Cederbaum，S.D.，H. Yu，W.W. Grody，R.M. Kern，P. Yoo，和R.K. Iyer. 2004. Arginases I and II: do their functions  overlap? Mol. Genet. Metab. 81:S38‑44。

8.  Dey，M.，Cao，C.，Sicheri，F. 和T.E. Dever.  Conserved Intermolecular Salt Bridge Required for Activation of Protein Kinases  PKR，GCN2，and  PERK. JBC 282(9): 6653，2007。

9.  Dunn，G. P.; Old，L.  J.; Schreiber，R. D. The immunobiology of cancer  immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004，21，137‑148。

10.  Fallarino，F. U. Grohmann，S. You，B.C.等人，The combined effects fo tryptophan starvation and  tryptophan catabolites down‑regulate T cell receptor zeta‑chain and induce a  regulatory phenotype in naïve T cells. J. Immunol. 176:6752，2006。

11.  Friberg M，Jennings R，Alsarraj  M，Dessureault S，Cantor A，Extermann M et  al.(2002). Indoleamine 2,3‑dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T  cell‑mediated rejection. Int. J Cancer 101: 151‑155。

12. Harding HP，Novoa I，Zhang Y，Zeng H，Wek R，Schapira M，Ron D. Regulated translation initiation controls  stress‑induced gene expression in mammalian cells. Mol Cell. 2000  Nov;6(5):1099‑108。

13.  Hou DY，Muller AJ，Sharma  MD，DuHadaway J，Banerjee T，Johnson  M等人(2007)。Inhibition  of indoleamine 2,3‑dioxygenase in dendritic cells by stereoisomers of  1‑methyl‑tryptophan correlates with antitumor responses. Cancer Res 67: 792‑801。

14.  Keskinege，A.，S.  Elgun，和E. Yilmaz. 2001. Possible implications  of arginase and diamine oxidase in prostatic carcinoma. Cancer Detect. Prev.  25:76‑79。

15.  Mellor AL，Munn DH.(2004). IDO expression by dendritic  cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol 4: 762‑774。

16. Moser，M. Dendritic cells in immunity and  tolerance‑do they display opposite functions? Immunity 2003，19，5‑8。

17.  Muller，A.J. 和P.A.  Scherle. Targeting the mechanisms of tumoral immune tolerance with  small‑molecule inhibitors. Nat. Rev. Cancer. 6:613，2006。

18.  Muller AJ，Prendergast GC.(2007). Indoleamine  2,3‑dioxygenase in immune suppression and cancer. Curr Cancer Drug Targets 7:  31‑40。

19.  Muller AJ，DuHadaway JB，Sutanto‑Ward E，Donover  PS，Prendergast GC.(2005a). Inhibition of  indoleamine 2,3‑dioxygenase，an  immunomodulatory target of the tumor suppressor gene Bin1，potentiates cancer chemotherapy. Nature Med 11: 312‑319。

20.  Muller AJ，Malachowski WP，Prendergast GC.(2005b). Indoleamine 2,3‑dioxygenase in  cancer: targeting pathological immune tolerance with small‑molecule inhibitors.  Expert Opin Ther Targets 9: 831‑849。

21.  Munn，D.H.，M.D.  Sharma，B. Baban，H.P.  Harding，Y. Zhang，D.  Ron，A.L. Mellor. GCN2 kinase in T cells  mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine  2,3‑dioxygenase. Immunity. 22:633，2005。

22. Okamoto，A.; Nikaido，T.; Ochiai，K.;  Takakura，S.; Saito，M.;  Aoki，Y.; Ishii，N.;  Yanaihara，N.; Yamada，K.;  Takikawa，O.; Kawaguchi，R.; Isonishi，S.;  Tanaka，T.; Urashima，M. Indoleamine 2,3‑dioxygenase serves as a marker of poor  prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells. Clin.  Cancer Res. 2005，11，6030‑6039。

23.  Oyadomari S，Mori M. Roles of CHOP/GADD153 in  endoplasmic reticulum stress. Cell Death Differ. 2004 Apr;11(4):381‑9。

24.  GC Prendergast，Immune escape as a fundamental trait of  cancer: focus on IDO. Oncogene(2008)27，3889‑3900。

25. Popovic PJ，Zeh III HJ，Ochoa JB.(2007). Arginine and immunity. J Nutr 137:  1681S‑1686 S。

26.  Rodriguez，P.C.，D.G.  Quiceno，J. Zabaleta，B. Ortiz，A.H. Zea，M.B. Piazuelo,A.Delgado，P.Correa，J.Brayer，E.M. Sotomayor，S.Antonia，J.B. Ochoa，和A.C. Ochoa. Arginase I Production in the Tumor  Microenvironment by Mature Myeloid Cells Inhibits T‑Cell Receptor Expression  and Antigen‑Specific T‑Cell Responses. Canc. Res. 64:5839，2004。

27. Rodriguez，P.C.，D.G. Quiceno，和A.C.  Ochoa. L‑arginine availability regulates T‑lymphocyte cell‑cycle progresión. Blood. 109:1568，2007。

28.  Shankaran，V.; Ikeda，H.;  Bruce，A. T.; White，J. M.; Swanson，P.  E.; Old，L. J.; Schreiber，R. D. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour  development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001，410，1107‑1111。

29.  Sharma，M.D.，B.  Baban，P. Chandler，D‑Y. Hou，N. Singh，H. Yagita，M. Azuma，B.R. Blazar，A.L.  Mellor，和D.H. Munn. Plasmacytoid dendritic cells  from mouse tumor‑draining lymph nodes directly activate mature Tregs via  indoleamine 2,3‑dioxygenase. J. Clin. Invest. 117:2570，2007。

30.  Uyttenhove C，Pilotte L，Theate  I，Stroobant V，Colau D，Parmentier N等人(2003). Evidence for a tumoral immune resistance  mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3‑dioxygenase. Nat  Med 9: 1269‑1274。

31. Wang，J.，M.  Torbenson，Q. Wang，J.Y.  Ro，and M. Becich. 2003. Expression of  inducible nitric oxide synthase in paired neoplastic and non‑neoplastic primary  prostate cell cultures and prostatectomy specimen. Urol. Oncol. 21:117‑122。

32.  Wek RC，Jiang HY，Anthony  TG. Coping with stress: eIF2 kinases and translational control. Biochem Soc  Trans. 2006 Feb;34(Pt 1):7‑11。

33.  Ye J，Kumanova M，Hart  LS，Sloane K，Zhang  H，De Panis DN，Bobrovnikova‑Marjon E，Diehl  JA，Ron D，Koumenis  C. The GCN2‑ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation  in response to nutrient deprivation. EMBO J. 2010 Jun 16;29(12):2082‑96。

已经发现，按照本发明的化合物和其盐具有很有价值的药理学特性，同时具有很好的耐受性。

本发明具体地涉及抑制、控制和/或调节Syk引起的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于Syk诱导的疾病和疾患（com­plaints）的方法。

此外，式I的化合物可以用于分离Syk和研究Syk的活性或表达。此外，它们尤其适合用于诊断与未调节的或紊乱的Syk活性有关的疾病的方法。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物类别，例如，灵长类，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫，等等。动物模型对于试验研究是有益的，能够提供人疾病的模型。

可以通过体外试验来测定用按照本发明化合物的的具体细胞的敏感性。典型地，将细胞的培养物与各种浓度的按照本发明的化合物结合一段时间，结合时间应该足以使活性剂(例如抗IgM)诱导细胞响应，例如，表面标志物的表达，通常在大约一小时和一周之间。可以使用得自于血液或活检样品培养的细胞来进行体外试验。使用能够辨别标志物的特定抗体，通过流式细胞术评价表达的表面标志物的数量。

剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。剂量典型地足以显著地减少靶组织中的不希望有的细胞体，同时保持患者的生存能力。通常持续至细胞载荷（cell  burden）出现相当大的减少为止，例如，减少至少大约50%，并且可以持续至身体内基本上不能检出不希望有的细胞为止。

为了鉴定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家开发了合适模型或模型系统，例如，细胞培养模型(例如，Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783‑93)和转基因动物的模型(例如，White等人，Oncogene，2001，20，7064‑7072)。为了测定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用化合物，以便调节信号(例如，Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95‑105)。按照本发明的化合物还可以在动物和/或细胞培养模型中或在本申请提到的临床疾病中用作检测激酶依赖性信号转导途径的试剂。

激酶活性的测定是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如，Campos‑González R. 和Glenney，Jr.，J.R. 1992，J. Biol. Chem. 267，14535页)中，描述了使用底物例如组蛋白(例如，Alessi等人，FEBS Lett. 1996，399，3，333‑338页)或碱性髓鞘蛋白来测定激酶活性的一般测试系统。

为了鉴定激酶抑制剂，许多试验系统是合适的。在闪烁近似测定(Sorg等人，J.  of. Biomolecular Screening，2002，7，11‑19)和flashplate试验中，测定作为底物的蛋白或肽(含有γATP)的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测放射性信号的降低，或检测到完全没有信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR‑FRET)和荧光偏振(FP)技术可合适地作为测定法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening，2002，191‑214)。

其它非放射性的ELISA测定法使用特定磷酸抗体(磷酸‑ABs)。磷酸‑AB只结合磷酸化底物。可以使用辅助的过氧化酶共轭的抗羊抗体(Ross等人，2002，Biochem. J.)，通过化学荧光来检测这种结合。

现有技术

其它杂环Syk抑制剂描述在WO 2008/118823、WO 2009/136995、WO  2010/027500中。

其它杂环化合物描述在WO2010/010188、WO2010/010184、WO2010/010189、WO2009/155551、WO2009/155565、WO2009/047514中。

本发明概述

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹代表Ar¹或Het¹，

R²代表Ar²，Het²，NH(CH₂)_nAr²，O(CH₂)_nAr²，NR³(CH₂)_nHet²，A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，NHCyc或NH(CH₂)_pNA₂，

Ar¹代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，Alk，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，SO₂A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，[C(R³)₂]_nCN，NO₂，(CH₂)_nCONH₂，(CH₂)_nCONHA，(CH₂)_nCONA₂，SO₂NH₂，SO₂NHA，SO₂NA₂，NHCONH₂，NHCOA，NHCOAlk，NHCOCH=CH(CH₂)_pNA₂，CHO，COA，SO₃H，O(CH₂)_pNH₂，O(CH₂)_pNHA，O(CH₂)_pNA₂，COHet³，S(CH₂)_nHet³，(CH₂)_nHet³和/或O(CH₂)_nHet³，

Ar²代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，OAr³，苄氧基，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，SO₂A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，[C(R³)₂]_nCN，NO₂，CONH(CH₂)_pNH₂，CONH(CH₂)_pNHA，CONH(CH₂)_pNA₂，CONH(CH₂)_pOA，CONH(CH₂)_pOH，(CH₂)_nCONH₂，(CH₂)_nCONHA，(CH₂)_nCONA₂，SO₂NH₂，SO₂NHA，SO₂NA₂，OSO₂A，NHCONH₂，NHCOA，CHO，COA，SO₃H，O(CH₂)_pNH₂，O(CH₂)_pNHA，O(CH₂)_pNA₂，CONHAr³，NHCOAr³，CONHHet³，NHCOHet³，NHSO₂A，COHet³，(CH₂)_nHet³，S(CH₂)_nHet³和/或O(CH₂)_nHet³，

Het¹代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环不饱和或芳香杂环，其可以是未取代的或被下列单、二、三或四取代：A，OH，OA，Hal，(CH₂)_nAr³和/或=O，

Het²代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以是未取代的或被下列单、二、三或四取代：Hal，A，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，CHO，COA，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，CN，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，NHSO₂A，NASO₂A，(CH₂)_nAr³，(CH₂)_nHet³，SO₂A，SO₂A和/或=O，

Het³代表具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以是未取代的或被下列单、二、三或四取代：A，Hal，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，COOA，Ar³和/或=O，

R³代表H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

A代表具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可以被F替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH₂基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或CH=CH基团替代，

或

具有3‑7个C原子的环烷基，

Cyc代表具有3‑7个C原子的环烷基，其可以是未取代的或被NH₂单取代，

Alk代表具有2、3、4、5或6个C原子的烯基或炔基，

Ar³代表苯基，其是未取代的，或被Hal和/或A单、二或三取代，

Hal代表F、Cl、Br或I，

n代表0、1、2、3或4，

p代表1、2、3或4，

和其药学可使用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物和溶剂化物。

此外，本发明涉及式I化合物的可药用衍生物。

术语“化合物的溶剂化物”是指惰性溶剂分子加合在化合物上，其是由于它们相互的引力而形成的。例如，溶剂化物是单或二水合物或醇化物。

术语“可药用衍生物”是指，例如，按照本发明的化合物以及所谓的前体药物化合物的盐。

除非另有陈述，否则，本文使用的术语“前体药物”是指式I化合物的衍生物，其在生物条件(体外或体内)下可以水解、氧化或反应，提供活性化合物，尤其是式I的化合物。前体药物的例子包括但不局限于：式I化合物的包含生物可水解的部分的衍生物和代谢物，例如，生物可水解的酰胺，生物可水解的酯，生物可水解的氨基甲酸酯，生物可水解的碳酸酯，生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，带有羧基官能团的化合物的前体药物是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地由存在于分子上的任何羧酸部分的酯化而形成。前体药物可以典型地使用众所周知的方法制备，例如，下列所描述的那些方法：Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald  J. Abraham ed.，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic  Publishers Gmfh)。

表述“有效量”代表药物或药学活性组分的数量，该数量在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医生所探求或希望的生物或医学响应。

此外，表述“有效量”代表数量，与没有接受该数量的相应患者相比较，其产生下列后果：

改善，治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、不适、失调或副作用，或还降低疾病、不适或失调的进展。

表述“有效量”还包括可有效提高正常生理功能的数量。

本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如，两个非对映体的混合物，例如，比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物。

尤其优选立体异构化合物的混合物。

“互变异构体”是指互相平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于发现化合物的环境，并且可以根据(例如)化合物是否是固体或是否在有机或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物和其盐，以及制备式I化合物和其药学可使用的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

a)式II的化合物

在Suzuki类型偶合中，与式III的化合物反应

R²‑L               III

其中R²具有权利要求1所示的含义，

L代表硼酸或硼酸酯基，

或

b)式II的化合物

与式III的化合物反应

R²‑L                              III

其中R²具有权利要求1所示的含义，

L代表NH₂或OH

和/或

式I的碱或酸转变为它的一种盐。

在上文和下文中，基团R¹和R²具有对式I所指示的含义，除非另外明确陈述。

A代表烷基，其是无支链(直链)或支链烷基，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。优选，A代表甲基，此外，代表乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，此外，还代表戊基，1‑、2‑或3‑甲基丁基，1,1‑、1,2‑或2,2‑二甲基丙基，1‑乙基丙基，己基，1‑、2‑、3‑或4‑甲基戊基，1,1‑、1,2‑、1,3‑、2,2‑、2,3‑或3,3‑二甲基丁基，1‑或2‑乙基丁基，1‑乙基‑1‑甲基丙基，1‑乙基‑2‑甲基丙基，1,1,2‑或1,2,2‑三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。

极其优选，A代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基或1,1,1‑三氟乙基。

此外，A代表例如CH₂OCH₃，CH₂CH₂OH，OCH₂CH₂NH₂，CH₂NHCH₂ 或 NHCH₂CH_3。

环状烷基(环烷基)和cyc优选代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。

Alk代表具有2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烯基或炔基，优选代表异丙烯基，丙‑2‑炔基，乙烯基或烯丙基。

Ar¹代表，例如，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对(N‑甲基氨基)苯基，邻、间或对(N‑甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对(N,N‑二甲基氨基)苯基，邻、间或对(N,N‑二甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对(N‑乙基氨基)苯基，邻、间或对(N,N‑二乙基氨基)苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基，邻、间或对(甲磺酰基)苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对甲酰基苯基，邻、间或对乙酰基苯基，邻、间或对氨基磺酰基苯基，邻、间或对[2‑(吗啉‑4‑基)乙氧基]苯基，邻、间或对[3‑(N,N‑二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二氟苯基，2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二氯苯基，2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二溴苯基，2,4‑或2,5‑二硝基苯基，2,5‑或3,4‑二甲氧基苯基，3‑硝基‑4‑氯苯基，3‑氨基‑4‑氯‑，2‑氨基‑3‑氯‑，2‑氨基‑4‑氯‑，2‑氨基‑5‑氯‑或2‑氨基‑6‑氯苯基，2‑硝基‑4‑N,N‑二甲基氨基‑或3‑硝基‑4‑N,N‑二甲基氨基苯基，2,3‑二氨基苯基，2,3,4‑、2,3,5‑、2,3,6‑、2,4,6‑或3,4,5‑三氯苯基，2,4,6‑三甲氧基苯基，2‑羟基‑3,5‑二氯苯基，对碘代苯基，3,6‑二氯‑4‑氨基苯基，4‑氟‑3‑氯苯基，2‑氟‑4‑溴苯基，2,5‑二氟‑4‑溴苯基，3‑溴‑6‑甲氧基苯基，3‑氯‑6‑甲氧基苯基，3‑氯‑4‑乙酰胺基苯基，3‑氟‑4‑甲氧基苯基，3‑氨基‑6‑甲基苯基，3‑氯‑4‑乙酰胺基苯基或2,5‑二甲基‑4‑氯苯基。

此外，优选Ar¹代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³。

Ar²代表，例如，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对(N‑甲基氨基)苯基，邻、间或对(N‑甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对乙酰胺基苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对(N,N‑二甲基氨基)苯基，邻、间或对(N,N‑二甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对(N‑乙基氨基)苯基，邻、间或对(N,N‑二乙基氨基)苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基，邻、间或对(甲磺酰基)苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对甲酰基苯基，邻、间或对乙酰基苯基，邻、间或对氨基磺酰基苯基，邻、间或对(吗啉‑4‑基羰基)苯基，邻、间或对(吗啉‑4‑基羰基)苯基，邻、间或对(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基，邻、间或对(基羰基)苯基，邻、间或对[2‑(吗啉‑4‑基)乙氧基]苯基，邻、间或对[3‑(N,N‑二乙基氨基)丙氧基]苯基，邻、间或对[3‑(3‑二乙基氨基丙基)脲基]苯基，邻、间或对(3‑二乙基氨基丙氧羰基氨基)苯基，此外优选，2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二氟苯基，2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二氯苯基，2,3‑、2,4‑、2,5‑、2,6‑、3,4‑或3,5‑二溴苯基，2,4‑或2,5‑二硝基苯基，2,5‑或3,4‑二甲氧基苯基，3‑硝基‑4‑氯苯基，3‑氨基‑4‑氯‑，2‑氨基‑3‑氯‑，2‑氨基‑4‑氯‑，2‑氨基‑5‑氯‑或2‑氨基‑6‑氯苯基，2‑硝基‑4‑N,N‑二甲基氨基‑或3‑硝基‑4‑N,N‑二甲基氨基苯基，2,3‑二氨基苯基，2,3,4‑、2,3,5‑、2,3,6‑、2,4,6‑或3,4,5‑三氯苯基，2,4,6‑三甲氧基苯基，2‑羟基‑3,5‑二氯苯基，对碘代苯基，3,6‑二氯‑4‑氨基苯基，4‑氟‑3‑氯苯基，2‑氟‑4‑溴苯基，2,5‑二氟‑4‑溴苯基，3‑溴‑6‑甲氧基苯基，3‑氯‑6‑甲氧基苯基，3‑氯‑4‑乙酰胺基苯基，3‑氟‑4‑甲氧基苯基，3‑氨基‑6‑甲基苯基，3‑氯‑4‑乙酰胺基苯基或2,5‑二甲基‑4‑氯苯基。

此外，优选Ar²代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，OAr³，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，[C(R³)₂]_nCN，NO₂，CONH(CH₂)_pNH₂，CONH(CH₂)_pNHA，CONH(CH₂)_pNA₂，(CH₂)_nCONH₂，(CH₂)_nCONHA，(CH₂)_nCONA₂，NHCOAr³，NHSO₂A，OSO₂A，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³。

Ar³优选代表苯基。

不考虑进一步的取代基，Het¹代表，例如，2‑或3‑呋喃基，2‑或3‑噻吩基，1‑、2‑或3‑吡咯基，1‑、2‑、4‑或5‑咪唑基，1‑、3‑、4‑或5‑吡唑基，2‑、4‑或5‑噁唑基，3‑、4‑或5‑异噁唑基，2‑、4‑或5‑噻唑基，3‑、4‑或5‑异噻唑基，2‑、3‑或4‑吡啶基，2‑、4‑、5‑或6‑嘧啶基，此外优选1,2,3‑三唑‑1‑、‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑三唑‑1‑、‑3‑或5‑基，1‑或5‑四唑基，1,2,3‑噁二唑‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑噁二唑‑3‑或‑5‑基，1,3,4‑噻二唑‑2‑或‑5‑基，1,2,4‑噻二唑‑3‑或‑5‑基，1,2,3‑噻二唑‑4‑或‑5‑基，3‑或4‑哒嗪基，吡嗪基，1‑、2‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑吲哚基，4‑或5‑异氮杂茚基，吲唑基，1‑、2‑、4‑或5‑苯并咪唑基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并吡唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噁唑基，3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噁唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噻唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噻唑基，4‑、5‑、6‑或7‑苯并‑2,1,3‑噁二唑基，2‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹啉基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑异喹啉基，3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑噌琳基，2‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹唑啉基，5‑或6‑喹喔啉基，2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，进一步优选1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基，1,4‑苯并二噁烷‑6‑基，2,1,3‑苯并噻二唑‑4‑、‑5‑基或2,1,3‑苯并噁二唑‑5‑基，氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。

Het¹优选代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，1,3‑或2,3‑二氢‑吲哚基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：A，OH，OA，Hal，(CH₂)_nAr³和/或=O。

不考虑进一步的取代基，Het²代表，例如，2‑或3‑呋喃基，2‑或3‑噻吩基，1‑、2‑或3‑吡咯基，1‑、2‑、4‑或5‑咪唑基，1‑、3‑、4‑或5‑吡唑基，2‑、4‑或5‑噁唑基，3‑、4‑或5‑异噁唑基，2‑、4‑或5‑噻唑基，3‑、4‑或5‑异噻唑基，2‑、3‑或4‑吡啶基，2‑、4‑、5‑或6‑嘧啶基，此外优选1,2,3‑三唑‑1‑、‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑三唑‑1‑、‑3‑或5‑基，1‑或5‑四唑基，1,2,3‑噁二唑‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑噁二唑‑3‑或‑5‑基，1,3,4‑噻二唑‑2‑或‑5‑基，1,2,4‑噻二唑‑3‑或‑5‑基，1,2,3‑噻二唑‑4‑或‑5‑基，3‑或4‑哒嗪基，吡嗪基，1‑、2‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑吲哚基，4‑或5‑异氮杂茚基，吲唑基，1‑、2‑、4‑或5‑苯并咪唑基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并吡唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噁唑基，3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噁唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噻唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噻唑基，4‑、5‑、6‑或7‑苯并‑2,1,3‑噁二唑基，2‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹啉基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑异喹啉基，3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑噌琳基，2‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹唑啉基，5‑或6‑喹喔啉基，2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，进一步优选1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基，1,4‑苯并二噁烷‑6‑基，2,1,3‑苯并噻二唑‑4‑、‑5‑基或2,1,3‑苯并噁二唑‑5‑基，氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。

杂环基还可以被部分或完全氢化。

不考虑进一步的取代基，由此Het²还可以代表，例如，2,3‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑呋喃基，2,5‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或5‑呋喃基，四氢‑2‑或‑3‑呋喃基，1,3‑二氧戊环‑4‑基，四氢‑2‑或‑3‑噻吩基，2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基，2,5‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基，1‑、2‑或3‑吡咯烷基，四氢‑1‑、‑2‑或‑4‑咪唑基，2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡唑基，四氢‑1‑、‑3‑或‑4‑吡唑基，1,4‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑或‑4‑吡啶基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑或‑6‑吡啶基，1‑、2‑、3‑或4‑基，2‑、3‑或4‑吗啉基，四氢‑2‑、‑3‑或‑4‑吡喃基，1,4‑二噁烷基，1,3‑二噁烷‑2‑、‑4‑或‑5‑基，六氢‑1‑、‑3‑或‑4‑哒嗪基，六氢‑1‑、‑2‑、‑4‑或‑5‑嘧啶基，1‑、2‑或3‑哌嗪基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑喹啉基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑异喹啉基，2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑3,4‑二氢‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，此外优选2,3‑亚甲基二氧基苯基，3,4‑亚甲基二氧基苯基，2,3‑亚乙基二氧基苯基，3,4‑亚乙基二氧基苯基，3,4‑(二氟亚甲基二氧基)苯基，2,3‑二氢苯并呋喃‑5‑或6‑基，2,3‑(2‑氧代亚甲基二氧基)苯基或还有3,4‑二氢‑2H‑1,5‑苯并二氧杂‑6‑或‑7‑基，此外优选2,3‑二氢苯并呋喃基，2,3‑二氢‑2‑氧代呋喃基，3,4‑二氢‑2‑氧代‑1H‑喹唑啉基，2,3‑二氢苯并噁唑基，2‑氧代‑2,3‑二氢苯并噁唑基，2,3‑二氢苯并咪唑基，1,3‑二氢吲哚，2‑氧代‑1,3‑二氢吲哚或2‑氧代‑2,3‑二氢苯并咪唑基。

Het²优选代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢吲哚基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，CN，CHO，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nAr³，(CH₂)_nHet³，SO₂A，SO₂A和/或=O。

不考虑进一步的取代基，Het³代表，例如，2‑或3‑呋喃基，2‑或3‑噻吩基，1‑、2‑或3‑吡咯基，1‑、2‑、4‑或5‑咪唑基，1‑、3‑、4‑或5‑吡唑基，2‑、4‑或5‑噁唑基，3‑、4‑或5‑异噁唑基，2‑、4‑或5‑噻唑基，3‑、4‑或5‑异噻唑基，2‑、3‑或4‑吡啶基，2‑、4‑、5‑或6‑嘧啶基，此外优选1,2,3‑三唑‑1‑、‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑三唑‑1‑、‑3‑或5‑基，1‑或5‑四唑基，1,2,3‑噁二唑‑4‑或‑5‑基，1,2,4‑噁二唑‑3‑或‑5‑基，1,3,4‑噻二唑‑2‑或‑5‑基，1,2,4‑噻二唑‑3‑或‑5‑基，1,2,3‑噻二唑‑4‑或‑5‑基，3‑或4‑哒嗪基，吡嗪基，1‑、2‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑吲哚基，4‑或5‑异氮杂茚基，吲唑基，1‑、2‑、4‑或5‑苯并咪唑基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并吡唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噁唑基，3‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噁唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并噻唑基，2‑、4‑、5‑、6‑或7‑苯并异噻唑基，4‑、5‑、6‑或7‑苯并‑2,1,3‑噁二唑基，2‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹啉基，1‑、3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑异喹啉基，3‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑噌琳基，2‑、4‑、5‑、6‑、7‑或8‑喹唑啉基，5‑或6‑喹喔啉基，2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，进一步优选1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基，1,4‑苯并二噁烷‑6‑基，2,1,3‑苯并噻二唑‑4‑、‑5‑基或2,1,3‑苯并噁二唑‑5‑基，氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。

杂环基还可以被部分或完全氢化。

不考虑进一步的取代基，由此Het³还可以代表，例如，2,3‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑呋喃基，2,5‑二氢‑2‑、‑3‑、‑4‑或5‑呋喃基，四氢‑2‑或‑3‑呋喃基，1,3‑二氧戊环‑4‑基，四氢‑2‑或‑3‑噻吩基，2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基，2,5‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡咯基，1‑、2‑或3‑吡咯烷基，四氢‑1‑、‑2‑或‑4‑咪唑基，2,3‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑或‑5‑吡唑基，四氢‑1‑、‑3‑或‑4‑吡唑基，1,4‑二氢‑1‑、‑2‑、‑3‑或‑4‑吡啶基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑或‑6‑吡啶基，1‑、2‑、3‑或4‑基，2‑、3‑或4‑吗啉基，四氢‑2‑、‑3‑或‑4‑吡喃基，1,4‑二噁烷基，1,3‑二噁烷‑2‑、‑4‑或‑5‑基，六氢‑1‑、‑3‑或‑4‑哒嗪基，六氢‑1‑、‑2‑、‑4‑或‑5‑嘧啶基，1‑、2‑或3‑哌嗪基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑喹啉基，1,2,3,4‑四氢‑1‑、‑2‑、‑3‑、‑4‑、‑5‑、‑6‑、‑7‑或‑8‑异喹啉基，2‑、3‑、5‑、6‑、7‑或8‑3,4‑二氢‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪基，此外优选2,3‑亚甲基二氧基苯基，3,4‑亚甲基二氧基苯基，2,3‑亚乙基二氧基苯基，3,4‑亚乙基二氧基苯基，3,4‑(二氟亚甲基二氧基)苯基，2,3‑二氢苯并呋喃‑5‑或6‑基，2,3‑(2‑氧代亚甲基二氧基)苯基或还有3,4‑二氢‑2H‑1,5‑苯并二氧杂‑6‑或‑7‑基，此外优选2,3‑二氢苯并呋喃基，2,3‑二氢‑2‑氧代呋喃基，3,4‑二氢‑2‑氧代‑1H‑喹唑啉基，2,3‑二氢苯并噁唑基，2‑氧代‑2,3‑二氢苯并噁唑基，2,3‑二氢苯并咪唑基，1,3‑二氢吲哚，2‑氧代‑1,3‑二氢吲哚或2‑氧代‑2,3‑二氢苯并咪唑基。

Het³优选代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2,3‑二氢‑吡唑基，1,2‑二氢‑吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢‑苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单或二取代：A和/或=O。

此外，Het³代表1,3‑噁嗪烷基（oxazinanyl），1,4‑二氢吡啶基，1,2,3,4‑四氢‑6‑吡啶基，四氢吡喃基，1,4‑二噁烷基，1,3‑二噁烷基，六氢哒嗪基或六氢嘧啶基。

Hal优选代表F、Cl或Br，但还优选I，尤其优选F或Cl。

贯穿本发明，出现一次以上的所有基团可以相同或不同，即，彼此独立。

式I的化合物可以具有一个或多个手性核心，故因此可以存在各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。

相应地，本发明尤其涉及其中至少一个所述基团具有上述一种优选含义的式I化合物。化合物的一些优选组可以用下列子式Ia至Ig表示，其与式I相符，其中没有更详细表示的基团具有式I所示含义，但是其中

在Ia中，Het¹代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，1,3‑或2,3‑二氢‑吲哚基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：A，OH，OA，Hal，(CH₂)_nAr³和/或=O；

在Ib中，Het²代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢吲哚基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，CN，CHO，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nAr³，(CH₂)_nHet³，SO₂A，SO₂A和/或=O；

在Ic中，Het³代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2,3‑二氢‑吡唑基，1,2‑二氢‑吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢‑苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单或二取代：A和/或=O；

在Id中，A代表具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可以被F替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH₂基团可以被O和/或NH替代，

或

具有3‑7个C原子的环烷基；

在Ie中，Ar¹代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³；

在If中，Ar²代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，OAr³，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，[C(R³)₂]_nCN，NO₂，CONH(CH₂)_pNH₂，CONH(CH₂)_pNHA，CONH(CH₂)_pNA₂，(CH₂)_nCONH₂，(CH₂)_nCONHA，(CH₂)_nCONA₂，NHCOAr³，NHSO₂A，OSO₂A，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³；

在Ig中，R¹代表Ar¹或Het¹，

R²代表Ar²，Het²，NH(CH₂)_nAr²，O(CH₂)_nAr²，NR³(CH₂)_nHet²，A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，NHCyc或NH(CH₂)_pNA₂，

Ar¹代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³，

Ar²代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOA，OAr³，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，[C(R³)₂]_nCN，NO₂，CONH(CH₂)_pNH₂，CONH(CH₂)_pNHA，CONH(CH₂)_pNA₂，(CH₂)_nCONH₂，(CH₂)_nCONHA，(CH₂)_nCONA₂，NHCOAr³，NHSO₂A，OSO₂A，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³，

Het¹代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，1,3‑或2,3‑二氢‑吲哚基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：A，OH，OA，Hal，(CH₂)_nAr³和/或=O，

Het²代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢吲哚基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nNH₂，(CH₂)_nNHA，(CH₂)_nNA₂，CN，CHO，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nAr³，(CH₂)_nHet³，SO₂A，SO₂A和/或=O，

Het³代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2,3‑二氢‑吡唑基，1,2‑二氢‑吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢‑苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单或二取代：A和/或=O，

R³代表H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

A代表具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可以被F替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH₂基团可以被O和/或NH替代，

或

具有3‑7个C原子的环烷基，

Cyc代表具有3‑7个C原子的环烷基，其可以是未取代的或被NH₂单取代，

Ar³代表苯基，其是未取代的，或被Hal和/或A单、二或三取代，

n代表0、1、2、3或4，

p代表1、2、3或4；

和其药学可使用的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

此外，式I的化合物和还有制备它们的起始原料可以利用本身已知的方法制备，如文献(例如，标准工具书，例如，Houben‑Weyl，Methoden  der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg‑Thieme‑Verlag，Stuttgart)所述，确切地说，还可以使用本文没有更详细提到的本身已知的其它方法来制备。

式II和III的原料化合物通常是已知的化合物。然而，如果它们是新化合物，可以用本身已知的方法制备它们。

使用的式II的哒嗪酮(如果不可商业购买)通常用W. J. Coates，A. McKillop，Synthesis，1993，334‑342的方法制备。

优选，可以如下获得式I的化合物：式II的化合物与式III的化合物反应。

在式III的化合物中，L优选代表

或。

该反应通常在Suzuki类型偶合条件下进行。

根据使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在大约‑30°和140°之间，通常在0°和100°之间，尤其是在大约60°和大约90°之间。

合适惰性溶剂的例子是烃，例如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯，1,2‑二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如乙二醇一甲基或一乙基醚，甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

特别优选乙醇，甲苯，二甲氧基乙烷，1,4‑二噁烷和/或水。

此外，优选，可以如下获得式I的化合物：式II的化合物与式III的化合物反应，其中L优选代表NH₂或OH。该反应通常在技术人员已知的条件下进行，以及这种条件是已知的，并且适合于所述反应。此外，可以将式I的化合物转变为另一种式I的化合物，例如，将硝基还原为氨基(例如，在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中，在Raney镍或Pd/碳上氢化)。

此外，可以使用酰氯或酸酐，用常规方式将游离氨基酰化，或使用未取代的或取代的烷基卤将其烷基化，有利地在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在‑60和+30°之间的温度下。

此外，本发明涉及式II的化合物，

其中

R¹代表Ar¹或Het¹，

Ar¹代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代：Hal，A，(CH₂)_nOH，(CH₂)_nOA，(CH₂)_nHet³和/或S(CH₂)_nHet³，

Het¹代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并‑1,3‑二氧杂环戊烯基，2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基，吲唑基，苯并[1,4]噁嗪基，1,3‑或2,3‑二氢‑吲哚基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代：A，OH，OA，Hal，(CH₂)_nAr³和/或=O，

Het³代表基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2,3‑二氢‑吡唑基，1,2‑二氢‑吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢‑苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单或二取代：A和/或=O，

R³代表H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

A代表具有1‑10个C原子的直链或支链烷基，其中1‑7个H原子可以被F替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH₂基团可以被O和/或NH替代，

或

具有3‑7个C原子的环烷基，

Cyc代表具有3‑7个C原子的环烷基，其可以是未取代的或被NH₂单取代，

Ar³代表苯基，其是未取代的，或被Hal和/或A单、二或三取代，

n代表0、1、2、3或4，

p代表1、2、3或4，

和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

基团的优选含义与对式I化合物所描述的含义相同。

式II化合物是制备式I化合物的有用的中间体。

此外，式II的化合物显示了Syk抑制活性，由此可以用作药物。

药学盐及其它形式

所述按照本发明的化合物可以使用它们的最终非盐形式。另一方面，本发明还包括使用其可药用盐形式的这些化合物，它们可以利用本领域已知的方法、由各种有机和无机酸和碱来获得。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I的化合物包含羧基，它的一种合适盐可以如下形成：该化合物与合适碱反应，得到相应的碱加成盐。这种碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如、二乙醇胺和N‑甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成，例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它矿物酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等，和烷基‑和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其它有机酸和其相应的盐，例如乙酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等等。相应地，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，精氨酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯苯甲酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，磷酸二氢盐，二硝基苯甲酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，粘酸盐(得自于粘酸)，半乳糖醛酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2‑羟基乙磺酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，苦杏仁酸盐，偏磷酸盐，甲磺酸盐，甲基苯甲酸盐，磷酸一氢盐，2‑萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，盐，3‑苯丙酸盐，磷酸盐，膦酸盐，邻苯二甲酸盐，但不限于这些。

此外，按照本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但不局限于这些。上述盐当中，优选铵盐；碱金属盐钠和钾盐，碱土金属盐钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括下述的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺，环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，，氯普鲁卡因，胆碱，N,N’‑二苄基乙二胺(苯乍生)，二环己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2‑二乙基氨基乙醇，2‑二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N‑乙基吗啉，N‑乙基，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N‑甲基‑D‑葡糖胺，吗啉，哌嗪，，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但不局限于这些。

可以使用试剂例如(C₁‑C₄)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯、溴和碘化物，二(C₁‑C₄)烷基硫酸酯，例如，硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯，(C₁₀‑C₁₈)烷基卤，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物，和芳基(C₁‑C₄)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴，将包含碱性含氮基团的本发明化合物季铵化。按照本发明的水和油溶性两类化合物可以使用这种盐来制备。

优选，上述药学盐包括乙酸盐，三氟乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，羟乙基磺酸盐，苦杏仁酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，膦酸盐，新戊酸盐，磷酸钠，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫代苹果酸盐，甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但不局限于这些。

特别优选盐酸盐，，氢溴酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐和琥珀酸盐。

如下制备式I的碱性化合物的酸加成盐：利用常规方式，使游离碱形式与足够数量的目标酸接触，形成盐。利用常规方式，使盐形式接触碱，并分离游离碱，可以恢复游离碱形式。在某些方面，游离碱形式在某些物理性能(例如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其相应的游离碱形式。

正如所陈述的那样，与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)一起形成式I化合物的可药用碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'‑二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，N‑甲基‑D‑葡糖胺和普鲁卡因。

如下制备按照本发明的酸式化合物的碱加成盐：利用常规方式，使游离酸形式与足够数量的目标碱接触，形成盐。利用常规方式，使盐形式接触酸，并分离游离酸，可以恢复游离酸形式。在某些方面，游离酸形式在某些物理性能(例如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其相应的游离酸形式。

如果按照本发明的化合物包含一个以上的能够形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包括复合盐（multiple salts）。典型的复合盐（multiple salts）形式包括，例如，酒石酸氢盐，双乙酸盐，富马酸氢盐，二葡甲胺，二磷酸盐，二钠和三盐酸盐，但不局限于这些。

如上所述，能够看出，本发明中的表述“可药用盐”是指活性组分，其包括其一种盐形式的式I化合物，尤其是当这种盐形式赋予提高的活性组分药物动力学特性的时候(与先前使用的活性组分的游离形式或活性组分的任何其它盐形式相比较)。活性组分的可药用盐形式还可以第一次给这种活性组分提供先前不具有的目标药物动力学特性，并且甚至在体内效能方面可以对这种活性组分的药效具有积极影响。

本发明此外涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或助剂。

药物制剂可以以剂量单位形式给予，每个剂量单位含有预定数量的活性组分。根据所的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状态，这种单位可以包含例如0.5  mg至1 g按照本发明的化合物，优选1 mg至700 mg，尤其优选5 mg至100 mg，或可以以剂量单位形式给予药物制剂，每个剂量单位包含预定数量的活性组分。优选的剂量单位制剂是包含活性组分的上述日剂量或部分剂量的那些制剂，或包含活性组分的相应部分的那些制剂。此外，可以使用药物领域通常已知的方法来制备这种类型的药物制剂。

药物制剂可以适合于经过任何目标合适方法给药，例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这种制剂可以使用药物领域已知的所有方法来制备，例如，将活性组分与赋形剂或助剂混合。

适合于口服给药的药物制剂可以以离散单位形式给予，例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫体或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

由此，例如，在口服给予片剂或胶囊剂形式的情况下，可以将活性组分与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适大小的细粉，与以类似方法磨碎的药物赋形剂(例如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着剂。

胶囊剂可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并将其填充到成型的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。为了在已经获取胶囊剂之后提高药物的利用率，也可以加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠。

此外，如果希望或需要的话，还可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及着剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖例如葡糖或β‑乳糖，由玉米制得的甜味剂，天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不局限于：淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，将该混合物造粒或干压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压整个混合物，得到片剂。如下制备粉末混合物：如上所述，将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基料混合，任选与粘合剂(例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如，石蜡烃)、吸收促进剂(例如，季盐)和/或吸收剂(例如膨润土，高岭土或磷酸氢钙)混合。可以将粉末混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将其湿润，并将其挤压通过筛网。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，得到不均匀形状的块，将其破碎，形成颗粒。为了防止粘住片剂造型模，可以加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，将颗粒润滑。然后将润滑的混合物压缩，得到片剂。按照本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂结合，而后直接挤压，得到片剂，不用进行造粒或干压步骤。可以存在由片胶封闭层、糖或聚合物材料层和石蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可以将着剂加入到这些涂层中，以便能够区别不同的剂量单位。

可以制备剂量单位形式的口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇承载体来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的承载体中来配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如，乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，调味添加剂，例如，薄荷油或天然甜味料或糖精，或其它人工甜味料，等等。

如果需要的话，可以将口服给予的剂量单位制剂密封在微囊中。还可以制备延长或延迟方式释放的该制剂，例如，在聚合物、蜡等等中涂渍或包埋颗粒材料。

还可以给予脂质体递送系统形式的式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物，例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物也可以利用作为化合物分子与其结合的个别载体的单克隆抗体来递送。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物类结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚，聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或被棕榈酰基团取代的聚氧化乙烯‑聚赖氨酸。此外，该化合物可以与适合于实现药物的控制释放的能够生物降解的聚合物类结合，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二羟基吡喃（polydihydroxypyrans）、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物。

适合于透皮给药的药物制剂，可以用能够与接受者的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂形式给予。由此，例如，利用在Pharmaceutical  Research，3(6)，318(1986)中概括描述的离子电渗疗法，活性组分可以从硬膏剂中递送。

可以将适合于局部给药的药物化合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。在配制得到软膏剂的情况下，活性组分可以与石蜡或水可互溶的膏用底物一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基料一起配制，得到乳膏剂。

适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适载体中，尤其是水溶剂。

适合于局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口水。

适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给予。

适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体物质是固体)包括具有例如20至500微米范围粒径的粗粉剂，其是采用鼻吸的方式给予的，即，从保持接近鼻子的包含粉剂的容器中通过鼻腔快速吸入。以鼻喷入或滴鼻剂形式给药的合适制剂(液体作为载体物质)，包括活性组分的水或油溶液。

适合于吸入给药的药物制剂包括细粒喷粉或雾剂，其可以利用各种型式的加压分配器(带有喷雾器（aerosols）、雾化器或吹入器)来产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂的形式给予。

适于肠胃外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，其含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们使制剂与所的接受者的血液等渗压；和可以包含悬浮介质和增稠剂的水和非水无菌混悬剂。制剂还可以用单剂量或多剂量容器给予，例如密封的安瓿和管瓶，并且保存在冷冻干燥(冻干)状态，只需要在使用之前不久，加入无菌的载液，例如注射用水。按照配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

很明显，除了上面特别提到的组分之外，制剂还可以包含本领域特殊类型制剂常用的其它试剂；由此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含调味剂。

式I化合物的有效量取决于各种因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药方法，并且最终由的医生或兽医来决定。然而，按照本发明化合物的有效量通常在每天0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围，尤其典型地在每天1至10 mg/kg体重的范围。由此，对于重量70 kg的成年哺乳动物来说，每天的实际数量通常在70和700  mg之间，其中可以以每天单剂量的形式或通常以每天一系列部分剂量(例如，两个、三个、四个、五个或六个)的形式给予该数量，使得总的日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能化衍生物的有效量，可以按照本发明化合物本身的有效量的比例来确定。可以假定的是，类似的剂量适合于上面所提及的其它病症。

公开的式I化合物可以与其它已知的剂联合给予，包括RA(类风湿性关节炎)的药剂。本文使用的术语“RA的药剂”涉及给予RA患者的、用于RA的任何药剂。

优选，下面的药物(但不排除其它药物)与式I的化合物联用：

1. NSAID(非甾体抗炎症药物)和镇痛药

2. 糖皮质激素(低口服剂量)

3. 常规的缓解疾病的抗风湿药(DMARD)

‑氨甲喋呤

‑来氟米特

‑柳氮磺吡啶

‑羟氯喹

‑硫唑嘌呤

‑环孢素

‑二甲胺四环素

‑金

4. 生物反应调节剂(BRM)‑‑>涉及炎性过程的靶分子/免疫细胞，包括下列药剂：

‑TNF抑制剂

‑依那西普(Enbrel)

‑因福利美(Remicade)

‑阿达木单抗(Humira)

‑B细胞定向的

‑美罗华(Rituxan)

‑T细胞/B细胞共活化信号抑制剂

‑阿巴西普(Orencia)

‑IL‑1受体拮抗剂

‑阿那白滞素(Kineret)

  作用机理

戈利木单抗(Golimumab) TNF的完全人源化的单克隆抗体

塞妥珠单抗(Certolizumab pegol) 抗TNF药剂，带有与聚乙二醇连接的Fab部分

托珠单抗(Tocilizumab) 人源化的单克隆抗IL‑6抗体，其与可溶性和膜表达的IL‑6受体结合

Ocrelizumab 消耗B细胞的人源化第二代抗CD20抗体

Ofatumumab 人单克隆抗CD20 IgG1抗体

地诺单抗(Denosumab) 完全人源化单克隆抗体，其与核转录因子kB配体的受体活化剂结合并对其进行抑制

TRU‑015 新一类的CD20定向的蛋白

口服小分子(JAK、Syk、MAP激酶抑制剂) 胞质靶向

Tolerogens(dnaJP1) 基于T细胞耐受作用的免疫

这种类型的联合可以借助于同时、顺序或分别分配的个别组分来实现。这种类型的联用产品使用按照本发明的化合物。

此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性组分。

本发明还涉及由下列的独立包装组成的套件(试剂盒)：

(a) 有效量的式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，

和

(b) 有效量的其它药物活性组分。

该套件包括合适的容器，例如盒子，独立的瓶、袋或安瓿。该套件例如可以包括独立的安瓿，每个包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性组分。

本文使用的“”是指完全或部分地减轻与障碍或疾病相关的症状，或减缓或中止那些症状的进一步发展或恶化，或预防或防止处于形成疾病或障碍的危险之中的患者形成疾病或障碍。

与式(I)化合物有关的术语“有效量”是指能够完全或部分地减轻与障碍或疾病相关的症状的数量，或能够减缓或中止那些症状的进一步发展或恶化的数量，或能够使患有本文所公开疾病或处于形成本文所公开疾病的危险之中的患者预防或防止疾病或障碍的数量，例如，炎症性病症、免疫病症、癌症、代谢病症或通过抑制激酶或激酶途径能够的或可预防的病症，在一个实施方案中，激酶途径是Syk、FLT‑3、JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或BTK途径。在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是能够在细胞中抑制激酶的数量，例如，体外或体内抑制。在一些实施方案中，相比于未经处理的细胞中的激酶活性，式(I)化合物的有效量能够在细胞中抑制激酶的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%的活性。式(I)化合物的有效量，例如，在药物组合物中，可以处于产生预期效果的水平；例如，在口服和肠胃外两者给药的单位剂量中，大约为0.005  mg/kg患者体重至大约10 mg/kg患者体重。

用途

在酪氨酸激酶诱导的疾病的过程中，本发明化合物适合作为哺乳动物的药物活性组分，特别是人。

本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于或预防类风湿性关节炎，全身性狼疮，哮喘，过敏性鼻炎，ITP，多发性脑硬化，白血病，乳腺癌和恶性黑素瘤。

炎症性疾病的例子包括类风湿性关节炎，牛皮癣，接触性皮炎，迟发性超敏反应，等等。

还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于或预防哺乳动物的酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症，其中，这种方法给予需要这种的患病哺乳动物有效量的按照本发明的化合物。数量根据具体疾病而变化，并且不用过分努力就可以由本领域技术人员来确定。

本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于或预防视网膜血管再生。

表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指取决于一或多种酪氨酸激酶的活性的病理学病症。酪氨酸激酶直接或间接地参与各种细胞活动的信号转导途径，包括增殖、粘附和迁移和分化。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括：肿瘤细胞的增殖，促进固体肿瘤生长的病理性新血管形成，眼睛新血管形成(糖尿病性视网膜病，年龄诱导的黄斑变性等等)和炎症(牛皮癣，类风湿性关节炎等等)。

本发明具体地涉及式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于疾病，在这种疾病中，抑制、调控和/或调节对Syk的抑制起到作用。

本发明具体地涉及式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于抑制Syk。

本发明具体地涉及式I化合物和/或其可药用盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于类风湿性关节炎，全身性狼疮，哮喘，过敏性鼻炎，ITP，多发性脑硬化，白血病，乳腺癌，恶性黑素瘤。

本发明具体地涉及或预防炎症性病症、免疫病症、自身免疫病症、过敏病症、风湿性病症、血栓性病症、癌症、感染、神经变性疾病、神经炎症疾病、心血管疾病或代谢性病症的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。

在另一个方面，本文提供了在表达所述激酶的细胞中抑制激酶的方法，包括：使所述细胞与有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物接触。在一个实施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAK1或JAK2或JAK3或BTK，或其突变体或异构型（isoforms），或其两种或多种的组合形式。

式I化合物可有效或预防的代表性的免疫病症包括但不局限于：白塞氏综合征，非过敏性柱状细胞疾病(例如，肥大细胞增多症和过敏)，强直性脊柱炎，骨关节炎，类风湿性关节炎(RA)，多发性脑硬化，狼疮，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，重症肌无力，Grave's疾病，移植物排斥，体液性移植物排斥，非体液性移植物排斥，细胞移植物排斥，免疫血小板减少性紫癜(ITP)，特发性血小板减少性紫癜，糖尿病，对细菌、寄生虫、蠕虫感染或病毒感染的免疫响应，湿疹，皮炎，移植物抗宿主疾病，Goodpasture's疾病，新生儿溶血，自身免疫性溶血性贫血，抗磷脂综合征，ANCA相关的血管炎，Churg‑Strauss综合征，Wegeners肉芽肿，寻常天疱疮，血清病，混合型冷球蛋白血症，与IgM抗体相关的周围神经病，显微镜下多血管炎，桥本氏甲状腺炎，舍古林综合征，纤维化病症(例如，取决于固有或适应性免疫系统或局部间质细胞的那些病症)或夏科氏肝硬变。

式I化合物可有效或预防的代表性的自身免疫病症包括但不局限于：自身免疫性溶血性贫血(A1HA)，白塞氏综合征，克罗恩氏病，I型糖尿病，Goodpasture's疾病，Grave's疾病，桥本氏甲状腺炎，特发性血小板减少性紫癜，狼疮，多发性脑硬化，肌萎缩性侧索硬化，重症肌无力，寻常天疱疮，夏科氏肝硬变，类风湿性关节炎，硬皮病，Sjogren's综合征，溃疡性结肠炎或Wegeners肉芽肿。

式I的化合物可有效或预防的代表性的过敏病症包括但不局限于：过敏症，花粉病，变应性结膜炎，过敏性鼻炎，变应性哮喘，特异性皮炎，湿疹，风疹，粘膜障碍，组织障碍和某些胃肠机能紊乱。

式I化合物可有效或预防的代表性的风湿病症包括但不局限于：类风湿性关节炎，痛风，强直性脊柱炎或骨关节炎。

式I化合物可有效或预防的代表性的炎症性病症包括但不局限于：非ANCA(抗嗜中性胞质自身抗体)血管炎(例如，其中Syk功能与嗜中性白细胞粘附力、血细胞渗出和/或激活有关)，牛皮癣，哮喘，过敏性鼻炎，变应性结膜炎，慢性风疹，荨麻疹，过敏症，支气管炎，慢性阻塞性肺病，囊性纤维化，炎症性肠病，过敏性肠综合征，痛风，克罗恩氏病，粘液性结肠炎，溃疡性结肠炎，对肠抗原过敏(例如谷蛋白肠道病)，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。在一些实施方案中，炎症性病症是皮肤病，例如，牛皮癣，风疹，荨麻疹，湿疹，硬皮病或皮炎。在其它实施方案中，炎症性病症是炎症性的肺病症，例如，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)或成年人/急性呼吸困难综合征(ARDS)。在其它实施方案中，炎症性病症是胃肠病症，例如，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，自发性炎症性肠病，过敏性肠综合征，或痉挛性结肠。

式I化合物可有效或预防的代表性的感染包括但不局限于：细菌、寄生虫、朊病毒、病毒感染或蠕虫感染。

式I化合物可有效或预防的代表性的癌症包括但不局限于下列的癌症：头，颈，眼睛，口，喉咙，食道，支气管，喉头，咽，胸，骨，肺，结肠，直肠，胃，前列腺，膀胱，子宫，宫颈，乳房，卵巢，睾丸或其它生殖器官，皮肤，甲状腺，血液，淋巴结，肾脏，肝，胰腺，脑，中枢神经系统，实质固态瘤和血液携带的肿瘤。

式I化合物可有效或预防的代表性的心血管疾病包括但不局限于：再狭窄，动脉粥样硬化和它的后遗症，例如中风，心肌梗塞，对心脏、肺、肠管、肾脏、肝、胰腺、脾脏或脑的缺血性损伤。

式I化合物可有效或预防的代表性的代谢病症包括但不局限于：肥胖症和糖尿病(例如，I和II型糖尿病)。在具体实施方案中，本文提供了或预防胰岛素抗性的方法。在某些实施方案中，本文提供了或预防能够导致糖尿病(例如，II型糖尿病)的胰岛素抗性的方法。在另一个实施方案中，本文提供了或预防综合征X或代谢性综合征的方法。在另一个实施方案中，本文提供了或预防下列疾病的方法：II型糖尿病，I型糖尿病，慢发病型I型糖尿病，尿崩症(例如，神经性的尿崩症，肾原性尿崩症，致渴型尿崩症，或妊娠型尿崩症)，糖尿病，妊娠期糖尿病，多囊卵巢综合征，成人糖尿病，幼体糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，营养不良相关的糖尿病，酮症‑倾向型糖尿病，糖尿病前期(例如，葡萄糖代谢削弱)，囊性纤维化相关的糖尿病，血沉着病和抗趋酮症性糖尿病。

式I化合物可有效或预防的代表性的神经变性和神经炎症疾病包括但不局限于：亨丁顿舞蹈症，阿尔茨海默氏病，病毒(例如，HIV)或细菌相关的脑炎和损伤。

在另一个实施方案中，本文提供了或预防纤维化疾病和障碍的方法。在一个具体实施方案中，本文提供了或预防特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝脏纤维化、脂肪纤维化和脂肪肝炎的方法。

在另一个实施方案中，本文提供了或预防与血栓状况相关的疾病的方法，例如但不局限于：动脉粥样硬化、心肌梗塞和缺血性中风。

下列缩写分别指示下面的定义：

aq(含水的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，CDCl₃(氘化氯仿)，CD₃OD(氘化甲醇)，CH₃CN(乙腈)，c‑hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基‑胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO‑d₆(氘化二甲亚砜)，EDC(1‑(3‑二甲基‑氨基‑丙基)‑3‑乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et₂O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基氨基‑([1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶‑3‑基氧基)‑亚甲基]‑二甲基铵六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相谱)，i‑PrOH(2‑丙醇)，K₂CO₃(碳酸钾)，LC(液相谱)，MeOH(甲醇)，MgSO₄(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaHCO₃(碳酸氢钠)，NaBH₄(硼氢化钠)，NMM(N‑甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，PyBOP(苯并三唑‑1‑基‑氧基‑三‑吡咯烷基‑鏻六氟磷酸盐)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相提取)，TBTU(2‑(1‑H‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲四氟硼酸盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层谱)，UV(紫外)。

体外试验的说明

SYK 快速板试验

以384孔快速板试验(例如，对于Topcount测定)或384孔成像快速板试验(对于LEADseeker测定)形式进行该激酶试验。

在有或者没有试验化合物的条件下，在30℃，将2.5  nM SYK、400 nM生物素‑Aha‑Aha‑KEDPDYEWPSAKK和10µM ATP(用0.3µCi 33P‑ATP/孔进行示踪)在50µl总体积(60 mM Hepes，10 mM  MgCl₂，1.2 mM二硫苏糖醇，0.02% Brij35，0.1%  BSA，pH7.5)中培养1小时。用25µl 200 mM EDTA终止该反应。在30℃保持30分钟之后，除去液体，将每个孔用100µl 0.9%氯化钠溶液洗涤三次。在0.1µM星孢菌素的存在下，测定非特异性反应。用Topcount(当使用快速板时)或用LEADseeker(当使用成像快速板时)分别测定放射性。用IT部门提供的程序工具(例如，Symyx Assay  Explorer，Genedata Screener)计算结果(例如，IC50值)。

使用 Caliper  生命科学技术进行酶试验

本文所描述的试验是在Caliper Life Sciences LC3000系统上进行的。在酶反应的最后，通过测定磷酸化或未磷酸化的荧光标记底物肽的相对量，这种技术提供酶活性的数据。给整个样品施加电位差，分辨肽的这些不同状态。在产物(与底物相反)上存在的带电磷酸基，在两个肽之间引起不同的肽移动性。这可以通过底物和产物肽上的荧光标记物的激发来观测，并且在分析软件内以峰形式表示。

为了利用这种技术测定激酶抑制剂的抑制剂活性，使用TTP Mosquito液体操作仪器，将0.25 ul合适浓度的抑制剂(在100% DMSO中)(用于剂量响应曲线计算)放入384孔板的每个孔中。向其中加入反应组分，达到25 ul的最终体积。下表表明了该报道所描述的试验的序列和浓度。标准组分是：1 mM  DTT(Sigma，D0632)，1 mM  MgCl₂(Sigma，M1028)，100 mM HEPES pH7.5(Calbiochem，391338)，0.015%  Brij‑35(Sigma，B4184)。

将该反应在25℃培养90分钟，而后加入70 ul终止缓冲液(100 mM HEPES  pH7.5，0.015% Brij‑35，10 mM EDTA(Sigma，E7889))，使该反应终止。

在Caliper LC 3000上，以芯片外迁移率变动分析形式，在12个单列直插式组件芯片（12‑sipper chip）上读板。以独立的峰形式分辨未磷酸化底物和磷酸化产物肽，这样可以直接测定底物转变为产物的百分比。可以画出百分转化率对抑制剂浓度的曲线，制作S形剂量响应曲线，可以使用GeneData Condoseo或类似的产品，利用该曲线计算IC50值。

细胞活动试验

1. BCR 交联诱导的 BLNK 磷酸化

将在包含5% FCS的IMDM培养基中培养过夜的Ramos细胞再悬浮在不含血清的IMDM培养基中(3.3x10⁶个细胞/ml)。在37℃，在96孔板中，将90μl细胞悬液(300'000个细胞)用10μl SYK抑制剂(在3% DMSO中)培养20分钟。用抑制剂预培养之后，在37℃，用10 μg/ml山羊抗人抗IgM使细胞活化10分钟。刺激之后，加入80μl 4%多聚甲醛，使细胞固定，而后在室温下培养10分钟，并在0.1% Triton X‑100/PBS中固定。在室温下，将细胞用抗BLNK‑pY84‑PE抗体(得自于BD pharmingen)染45分钟之后，利用流式细胞计检测BLNK磷酸化。

使用相同的方案，并用抗BLNK‑pY84‑PE、抗CD‑19  PerCp和抗IgM APC抗体(得自于BD Pharmingen)将细胞染，在CD19⁺外周血单核细胞(PBMC)(从健康志愿者的白细胞层中分离)中进行BLNK磷酸化。

2.  BCR 交联诱导的 CD69 上调

为了在外周血单核细胞中定量抗IgM诱导的CD69上调，在37℃/5% CO₂条件下，将90μl PBMC细胞悬液(包含1 x 10⁶个细胞)用10μl SYK抑制剂(在3% DMSO中)预先培养1小时。用抑制剂预先培养之后，在37℃/5% CO₂条件下，在18小时期间，用10 μg/ml山羊抗人抗IgM刺激细胞。刺激之后，将细胞用包含山羊IgG(1:200稀释物)、CD19‑PerCpCy5.5(5μl)和CD69‑APC(3μl)抗体的混合物(在包含4% FCS的PBS中)染。用流式细胞计定量在CD19⁺细胞中的CD69表达。

体内试验

CIA

为了诱导胶原诱导的关节炎(CIA)，在第21天，给雄性DBA/1小鼠i.p.注射500µl姥鲛烷。在第0天，用100µg II型鸡胶原(CII)(在完全Freund’s助剂(CFA)中)对小鼠进行皮内免疫，其在第0天分布于耳廓和背部上的一个位点上。在第21天，用可溶性CII(在PBS中)使小鼠i.p.接受加强免疫(100µg)。Syk抑制剂的剂量是预防剂量：第0天开始，持续到第10天为止，以及在第20天加强之前开始，持续到第30天为止。口服给予化合物，每天两次，剂量为3、10和30 mg/kg。

以每天为基础，记录体重和临床评分。使用临床记分系统，基于个别爪的炎症的评价，将关节炎严重程度分级。对于每个个别的爪，这种临床评分的尺度在0‑4的范围。

GIA

为了诱导葡糖‑6‑磷酸异构酶诱导的关节炎(GIA)，在第0天，用100µg G6PI(在完全Freund’s助剂(CFA)中)对雌性DBA/1小鼠进行皮内免疫，分布在耳廓和背部的一个位点上。Syk抑制剂的剂量是预防剂量，第0天开始，持续到第14天为止。口服给予化合物，每天两次，剂量为3、10和30 mg/kg。

以每天为基础，记录体重和临床评分。使用临床记分系统，基于个别爪的炎症的评价，将关节炎严重程度分级。对于每个个别的爪，这种临床评分的尺度在0‑4的范围。

在上面和下面，所有温度是℃。在下面的实施例中，“常规后处理”是指：根据最终产物的组成，如果需要的话，加入水，如果需要的话，将pH值调节至2和10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，并将残余物用硅胶谱纯化，和/或结晶纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。

质谱(MS)：EI(电子轰击电离)M⁺

                                 FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

                                 ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

                                 APCI‑MS(常压化学电离‑质谱)(M+H)⁺。

质谱(MS)：EI(电子轰击电离)M⁺

                                 FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

                                 ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

                                 APCI‑MS(常压化学电离‑质谱)(M+H)⁺。

m.p.=熔点

如下获得提供于下述实施例中的HPLC数据(给出保留时间)：

方法A：

1分钟，99% A，

用2.5分钟，从99% A至100% B，

而后1.5分钟，100%  B，和1分钟，99% A。

柱：Chromolith SpeedRod RP‑18e；50‑4.6mm；

检测：220 nM(溶剂A：水(0.1% TFA)，

溶剂B：ACN(0.1%  TFA)；

方法F：用8分钟，从98% A至100% B，

在0.1分钟内，至98% A，

在1.9分钟期间，98%  A(溶剂A水(0.1%  TFA)，溶剂B：ACN(0.1%  TFA))；

柱：Xbridge C8 5μm，4.6 x 50 mm；流速：2 ml/min。

用保留时间、纯度和/或质量(m/z)给出了提供于实施例中的LCMS数据。获得结果如下：质谱：LC/MS Waters ZMD(ESI)或HP 1100系列的Hewlett Packard系统(离子源：电喷雾(正离子模式)；扫描：100‑1000 m/z；碎裂电压：60 V；气体温度：300℃，DAD：220 nm；流速：2.4 ml/min。在DAD之后，为进行MS,使用分流器将流速降低至0.75ml/min；柱：Chromolith Speed ROD RP‑18e 50‑4.6；溶剂：LiChrosolv‑quality (Merck KGaA公司)或如方法中所提到的；

方法B：A‑0.1%  HCOOH，B‑MeOH；流速‑1.0ml/min；柱：Atlantis C8(50X4.6mm 5Um，+ve模式)；

方法C：A‑10mM，B‑MeOH；流速1.0 ml/min，柱：XBridge C8(30X2.1mm 3.5Um，+ve模式)；

方法D：A‑0.1%  TFA/水，B‑0.1% TFA/ACN；流速‑2.0ml/min；柱：XBridge  C8(50X4.6mm 3.5Um，+ve模式)；

方法E：在2.8分钟内，96% C至100% D，而后0.5分钟，100% D，在0.1分钟内，至96% C；柱：Chromolith SpeedRod RP‑18e；50‑4.6mm；检测：220 nM；溶剂C：水(0.05% HCOOH)，溶剂D：ACN(0.05% HCOOH)。

在Agilent 1200上进行制备HPLC；柱：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；移动相：0.1%甲酸‑水/0.1%甲酸‑乙腈。

在Bruker DPX‑300、DRX‑400或AVII‑400光谱仪上记录¹H NMR，使用氘化溶剂的残留信号作为内标。相对于残余溶剂信号(在DMSO‑d₆中，对于¹H NMR，δ=2.49  ppm)，以ppm报道化学位移(δ)。¹H NMR数据报道如下：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数目)。多重性缩写如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。

在单模微波反应器EmrysTM Optimiser(Personal Chemistry)上进行微波化学。

GCN2：试验原理和条件

该试验可以定量血清蛋白激酶GCN2(通用控制蛋白‑2（general control  non‑derepressible‑2）)的活性。

该激酶与细胞的应力代谢有关。一旦饥饿(氨基酸消耗)，它被活化。它的天然底物是eIF2a(真核起始因子2α亚单位)，其是在细胞中出现氨基酸瓶颈的情况下被GCN2活化(磷酸化)的一种转译因子。这随后导致蛋白质合成的中止。抑制GCN2可以导致终止下列机制：当产生“饥饿”应激反应时，该细胞不能停止蛋白质的生产。

该试验分两步进行：酶反应和检测步骤。在第一步中，在室温下，用10µM ATP和80 nM GFP标记的底物eIF2alpha培养GCN2。

加入EDTA，使酶反应停止。利用TR‑FRET(Lanthascreen)，测定磷酸化的eIF2alpha的数量：形成由抗体和GFP标记的磷酸‑eIF2a组成的复合体，一旦用340 nm激发，其发生FRET。

GCN2活性正比于发射波长520 nm(磷肽敏感的波长=GFP的发射)的荧光单位与495 nm(参考波长=铽螯合物的发射)的单位的比例。

酶反应中的最终浓度

Hepes，pH7.0      50  mM

MgCl₂                    10 mM

MnCl₂                    5 mM

BSA                       0.1%

DMSO                   1%

ATP                       10 uM

DTT                       2 mM

GFP‑eIF2a           80  nM (底物)

GCN2                   30 nM (酶)。

试验过程

4 uL酶溶液(在试验缓冲液中)

1.5 uL化合物(在化合物稀释缓冲液/6.3%  DMSO中)

在室温下培养20分钟

4 uL底物/ATP混合物(在试验缓冲液中)

在室温下培养90分钟

10 uL终止/检测混合物(在抗体稀释缓冲液中)

在室温下培养60分钟

读出数据：Lanthascreen 340/495/520。

实施例

反应物的制备

2‑(2‑氯‑4‑异硫氰基（isothiocyanato， SCN‑）‑苯基硫基)‑1‑甲基‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑(“A1”)

在0℃，在氮气惰性气氛中，向3‑氯‑4‑(1‑甲基‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯胺(5.0 g，21 mmol)和二异丙基乙胺(5.37 g，41.6 mmol)的无水四氢呋喃搅拌溶液中逐滴加入硫光气(2.39  g，21 mmol)/四氢呋喃，并搅拌20分钟。当反应完成时，在室温下浓缩该反应混合物，并吸收在二氯甲烷(100 mL)中，用水(2 x 50 mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，得到产物褐固体(5.8 g，99%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf －0.4；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，282.0)，Rt(min): 3.43，面积%  71.5(最大); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  7.72(d，J=2.16 Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.31(m，1H)，7.28(m，1H)，6.43(d，J=8.56 Hz，1H)，3.61(s，3H)。

2,2‑二氟‑6‑异硫氰基‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“A2”)

按照中间体“A1”所使用的方案，从6‑氨基‑2,2‑二氟‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮起始，制备中间体“A2”褐固体(2.2 g，91%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf －0.2; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  12.13(br s，1H)，7.37(d，J=8.8 Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.04(s，1H)。

1‑苄基‑6‑异硫氰基‑1H‑吲唑(“A3”)

按照中间体“A1”所使用的方案，从1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基胺起始，制备中间体“A3”褐固体(2.9 g，98%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf －0.4；LCMS(方法B): 实测质量(M+H⁺，266.2)，Rt(min): 4.58 面积% 94.8(最大); ¹H  NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ 8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(d，J=8.52  Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.15(m，1H)，5.64(s，2H)。

6‑异硫氰基‑2,2‑二甲基‑4H‑吡啶并[3,2‑b]噁嗪‑3‑酮(“A4”)

按照中间体A1所使用的方案，从6‑氨基‑2,2‑二甲基‑4H‑吡啶并[3,2‑b]噁嗪‑3‑酮起始，制备中间体“A4”褐固体(2.0 g，83%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf －0.4；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，236.0)，Rt(min): 4.12 面积% 83.8(最大)，82.18(220 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  11.44(br s，1H)，7.43(d，J=8.24 Hz，1H)，6.99(d，J=8.24  Hz，1H)，1.42(s，6H)。

N‑(叔丁氧羰基)‑O‑(基磺酰基)‑羟胺

向2‑均三甲苯磺酰氯(2.0  g，9.14 mmol)的无水THF(50  mL)溶液中加入N‑Boc‑羟胺(1.21  g，9.14 mmol)，并在氮气氛围中冷却至0℃。将该反应混合物搅拌5分钟。用10分钟慢慢地向该混合物中加入三乙胺(1.1 g，11  mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，一旦完成，真空除去溶剂。将残余物再溶解在二氯甲烷(50 mL)中，用水(2 x  50 mL)、10% NaHCO₃水溶液(50 mL)洗涤，用MgSO₄干燥。然后在室温下将其减压浓缩，得到产物灰白固体(2.1 g，73%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf －0.4；¹H NMR(DMSO‑d₆; 400 MHz): δ 11.16(s，1H)，7.12(s，2H)，2.49(s，6H)，2.28(s，3H)，1.23(s，9H)。

2‑[(氨基氧基)‑磺酰基]‑1,3,5‑三甲苯

在0℃，在氮气氛围下，向固体产品N‑(叔丁氧羰基)‑O‑(基磺酰基)‑羟胺(2.1 g，6.6 mmol)中慢慢地加入三氟乙酸(20 mL)。搅拌该反应混合物30分钟，而后慢慢地加入水(60 mL)。将该反应在0℃下保持15分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤若干次，直到滤液的是中性为止。在布氏漏斗中干燥白固体(1.4 g，98%)，其可以立即用于下一个反应；¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ 6.73(s，2H)，2.48(s，6H)，2.15(s，3H)。

1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐

在0℃，在氮气氛围中，用10分钟向2‑氨基‑3‑氯‑吡嗪(1.4 g，11 mmol)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液中加入2‑[(氨基氧基)‑磺酰基]‑1,3,5‑三甲苯(2.91 g，13.5 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入二乙醚(100 mL)，并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用二乙醚洗涤，得到产物浅棕固体(3 g，80%)；¹H NMR(DMSO‑d₆，400 MHz): δ  9.07(br s，2H)，8.11(d，J=4.28 Hz，1H)，7.78(d，J=4.2  Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.72(s，1H)，2.48(s，6H)，2.15(s，3H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1，5‑a]吡嗪‑2‑基‑(3，5‑二甲基‑苯基)‑胺(“B1”)

向3,5‑二甲基异硫氰酸酯(200  mg，1.2 mmol)的二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺(1:1)(5.0 mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(0.59 g，0.0017 mol)和二异丙基乙胺(791  mg，6.1 mmol)。搅拌该反应混合物1小时。加入EDCI(93 mg，5  mmol)，并将该溶液在室温下搅拌2小时，而后浓缩至干。将残余物吸收在水中，搅拌5分钟，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到产物浅棕固体(0.25 g，75%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(6/4)Rf －0.4；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，274.0)，Rt(min): 4.47 面积%  98.0(最大)，98.47(254  nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ 9.99(s，1H)，8.95(d，J=4.28  Hz，1H)，7.91(d，J=4.32 Hz，1H)，7.28(s，2H)，6.58(s，1H)，2.24(s，6H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“B2”)

向3,5‑二甲氧基异硫氰酸酯(0.4  g，2 mmol)的二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺(1:1)(25.0 mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(0.98 g，2.8 mmol)和二异丙基乙胺(1.32 g，10 mmol)。搅拌该反应混合物1小时，而后加入EDCI(0.79 g，4  mmol)。在室温下搅拌该反应5小时，并浓缩至干。将残余物吸收在水中，并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到产物浅棕固体(0.5 g，80%)。TLC: 氯仿/甲醇(9/1)Rf －0.5；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，306.0)，Rt(min): 3.81 面积%  98.7(最大)，98.77(254  nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ 10.10(s，1H)，8.95(d，J=4.32  Hz，1H)，7.91(d，J=4.32 Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.13(m，1H)，3.73(s，6H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(“B3”)

向3‑(三氟甲基)异硫氰酸酯(0.6 g，3 mmol)的二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺(1:1)(25.0 mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(1.42 g，4.1 mmol)和二异丙基乙胺(1.9 g，14.5 mmol)。搅拌1小时，加入EDCI(1.12 g，6 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时，将其浓缩至干，并将吸收在水中的残余物搅拌5分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到产物浅棕固体(0.8  g，87%)。TLC: 氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.5；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，314.0)，Rt(min): 4.75 面积% 95.9(最大)，96.13(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  10.55(s，1H)，9.00(d，J=4 Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，J=4.32  Hz，1H)，7.90(d，J=7.92 Hz，1H)，7.56(t，J=8.04  Hz，1H)，7.27(d，J=7.64 Hz，1H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑间甲苯基‑胺(“B4”)

向间甲苯基异硫氰酸酯(0.25 g，1.6  mmol)的二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺(1:1)(15.0  mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(0.8 g，2.3 mmol)、二异丙基乙胺(1.07 g，8.3 mmol)，并搅拌1小时。加入EDCI(0.64 g，3.3 mol)，并在室温下搅拌6小时。浓缩该反应混合物至干，并将残余物吸收在水中。搅拌5分钟，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到产物浅棕固体(0.35  g，80.8%)。TLC: 氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.5；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，260.0)，Rt(min): 4.13 面积% 97.4(最大)，97.11(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  10.07(s，1H)，8.94(d，J=4.32 Hz，1H)，7.92(d，J=4.28  Hz，1H)，7.50(d，J=8.12 Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.19(t，J=7.76  Hz，1H)，6.75(d，J=7.4 Hz，1H)，2.29(s，3H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑苯基‑胺(“B5”)

向异硫氰酸苯酯(0.25 g，1.8  mmol)的二氯甲烷和N,N‑二甲基甲酰胺(1:1)(15.0  mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑3‑氯‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(0.89 g，2.5 mmol)、二异丙基乙胺(1.19 g，9.2 mmol)，并搅拌1小时。加入EDCI(0.7 g，3.7 mmol)，并在室温下搅拌6小时。浓缩该反应混合物，并将残余物吸收到水中，搅拌5分钟，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到产物浅棕固体(0.4  g，88%)。TLC: 氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.5；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，246.0)，Rt(min): 3.74 面积% 98.2(最大)，98.39(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  10.14(s，1H)，8.95(d，J=4.28 Hz，1H)，7.93(d，J=4.28  Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.32(t，J=8.63 Hz，2H)，6.94(t，J=7.32  Hz，1H)。

按照上述方法，制备实施例“B6”‑“B9”。

[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“B6”)

浅棕固体，49.5 mg(产率：73.2%)，HPLC纯度: 94.1%，Rt: 2.9 min，实测值：[M+H]⁺  392.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)  δ 10.45(s，1H)，8.97(d，J=4.28 Hz，1H)，7.95(d，J=4.36 Hz，1H)，7.91(d，J=2.2 Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.10(s，1H)，6.70(d，J=8.72 Hz，1H)，3.62(s，3H)。

6‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑2,2‑二氟‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“B7”)

灰白固体，16.9 mg(产率：72.2%)，HPLC纯度: 97%，Rt: 3.85 min，实测值：[M+H]⁺  353.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)  δ 11.99(br s，1H)，10.31(s，1H)，8.88(d，J=4.12 Hz，1H)，7.94(d，J=4.08 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J=8.84 Hz，1H)，7.26(m，1H)。

6‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑2,2‑二甲基‑4H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑3‑酮(“B8”)

浅棕固体，25.8 mg(产率：71.4%)，HPLC纯度: 98.6%，Rt: 3.47 min，实测值：[M+H]⁺  346.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)  δ 11.00(br s，1H)，10.29(s，1H)，8.95(d，J=4.32 Hz，1H)，7.95(d，J=4.36 Hz，1H)，7.64(d，J=8.68 Hz，1H)，7.41(d，J=8.64 Hz，1H)，1.39(s，6H)。

(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“B9”)

浅棕固体，43.5 mg(产率：75.3%)，HPLC纯度: 97.2%，Rt: 4.28 min，实测值：[M+H]⁺  376.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)  δ 10.37(s，1H)，8.96(d，J=4.28 Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.97(m，2H)，7.68(d，J=8.72 Hz，1H)，7.26(m，6H)，5.56(s，2H)。

4‑(4‑异硫氰基‑苯基)‑吗啉

在0℃，在氮气氛围中，向4‑吗啉基‑4‑基‑苯胺(2 g，11.22 mmol)和二异丙基乙胺(2.89 g，22.42 mmol)的无水二氯甲烷(100 mL)搅拌溶液中逐滴加入硫光气(1.54 g，13.46 mmol)/二氯甲烷，并搅拌30分钟。用水(100 ml)淬灭该反应混合物，分离各层，用水(50  mlX2)洗涤有机层，用无水MgSO₄干燥，得到产物褐结晶固体(2.4 g，97.56%)；TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)

Rf －0.5;

¹H‑NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]7.29(d，J=6.92 Hz，2H)，6.95(d，J=6.96  Hz，2H)，3.71(t，J=4.96 Hz，4H)，3.14(t，J=4.84  Hz，4H)。

(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺

向4‑吗啉代苯基异硫氰酸酯(2 g，8.99 mmol)的无水二氯甲烷(200  mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(3.86 g，11.24 mmol)、二异丙基乙胺(5.81  g，44.99 mmol)和EDCI(3.44 g，17.98  mmol)，并搅拌6小时。浓缩该反应混合物，并将残余物吸收到水(100  mL)中，研磨，过滤，用水(50 mLX2)洗涤，干燥，利用二氧化硅柱(使用(60‑120)目)纯化粗品固体，得到标题产物浅棕固体(2.5g，84.17%)；TLC：氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.3;  HPLC纯度(方法A)  98%; Rt(min): 2.21; LCMS: 实测质量(M+，331.0)，Rt(min): 2.08;

¹H‑NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.85(s，1H)，8.90(d，J=4.32 Hz，1H)，7.90(d，J=4.32  Hz，1H)，7.52(dd，J=7.04，2.00  Hz，2H)，6.93(d，J=9.04 Hz，2H)，3.73(t，J=4.92  Hz，4H)，3.02(t，J=4.80 Hz，4H)。

(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑胺

向2‑甲氧基吡啶基‑5‑异硫氰酸酯(3 g，18.07 mmol)的无水二氯甲烷(200 mL)溶液中加入1,2‑二氨基‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(7.77 g，22.5 mmol)、二异丙基乙胺(11.67 g，90.35 mmol)和EDCI(3.44 g，36.14  mmol)，并搅拌6小时。浓缩该反应混合物，并将残余物吸收到水(100  mL)中，研磨，过滤，用水(50 mLX2)和50%二乙醚/己烷洗涤，得到标题产物浅棕固体(4 g，80.32%)；TLC：氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.3; HPLC纯度(方法A)98%，Rt(min): 2.41;  LCMS: 实测质量(M+，277.0)，Rt(min): 2.36); 

¹H‑NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.02(s，1H)，8.91(d，J=4.32 Hz，1H)，8.46(d，J=2.72  Hz，1H)，7.97(dd，J=8.88，2.84  Hz，1H)，7.93(d，J=4.32 Hz，1H)，6.83(d，J=8.88  Hz，1H)，3.81(s，3H)。

5‑异硫氰基‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮

在0℃，在氮气氛围中，向5‑氨基‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮盐酸盐(2 g，10.83 mmol)和二异丙基乙胺(4.19  g，32.49 mmol)的无水二氯甲烷(100 mL)搅拌溶液中逐滴加入硫光气(1.49 g，10.83 mmol)/二氯甲烷，并搅拌30分钟。用水(100 ml)淬灭该反应混合物，分离各层，用水(50  mlX2)洗涤有机层，用无水MgSO₄干燥，得到产物褐结晶固体(2.03 g，99.02%)；TLC：氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf －0.5;

¹H‑NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.60(s，1H)，7.31(s，1H)，7.25(d，J=7.88 Hz，1H)，6.82(d，J=8.24  Hz，1H)，3.50(s，2H)。

5‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮

向5‑异硫氰基‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(2.3 g，12.09 mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入1,2‑二氨基‑吡嗪鎓2,4,6‑三甲基苯磺酸盐(5.21 g，15.12 mmol)、二异丙基乙胺(7.81 g，60.45 mmol)和EDCI(4.63 g，24.18  mmol)，并搅拌6小时。浓缩该反应混合物，并将残余物吸收到水(100  mL)中，研磨，过滤，利用二氧化硅柱(使用(60‑120)目)纯化粗品固体，得到标题产物黄固体(2.0  g，55%)；TLC：氯仿/甲醇(9.5/0.5) 

Rf －0.3; HPLC纯度(方法A): 97%，Rt(min): 2.40;  LCMS: 实测质量(M+，301.0)，Rt(min): 2.36;

¹H‑NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.24(s，1H)，9.95(s，1H)，8.92(d，J=4.32 Hz，1H)，7.91(d，J=4.28  Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44(dd，J=8.38，2.20  Hz，1H)，6.77(d，J=8.36 Hz，1H)，3.49(s，2H)。

制备化合物的一般方法

方法1

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C114”)

在微波瓶中加入(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(0.2 g，0.65 mmol，1 eq)在二甲氧基乙烷(3 mL)和水(1 mL)混合物中的溶液、3‑氨甲基苯基硼酸(0.28 g，1.31 mmol，2 eq)、碳酸钠(0.14 g，1.31 mmol，2eq))和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.023 g，0.03 mmol，5%)，并在120℃下加热2小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物吸收到二氯甲烷(10 ml X1)中，用盐水溶液(10  ml X1)洗涤，用无水MgSO₄干燥有机层，浓缩。利用硅胶柱(使用(230‑400)目)纯化所获得的粗品，获得标题产物黄固体。

方法2

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[8‑(2‑苯氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C289”)

将(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(0.15 g，0.45 mmol，1 eq)的乙醇：甲苯(1:4)(10 mL)混合物溶液加入到干燥压力管中，然后加入乙酸钯(0.01 g，0.045  mmol，0.1 eq)、无水碳酸钾(0.125  g，0.90 mmol，2 eq)、2‑二环己基膦基‑2’,6’‑二甲氧基联苯、S‑Phos(0.027 g，0.06  mmol，0.13 eq)和2‑苯氧基苯基硼酸(0.19 g，0.90 mmol，2 eq)，并将该反应混合物用氮气脱气。将该反应混合物加热至120℃，保持1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物吸收到25%甲醇/二氯甲烷(50ml)中，通过硅藻土过滤，除去无机物，浓缩滤液，利用二氧化硅柱(使用(230‑400)目)纯化，获得产物浅黄固体。

方法3

N‑{2‑甲基‑3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(“C299”)

向[8‑(3‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(0.125 g，0.31 mmol，1 eq)的无水二氯甲烷(25 mL)溶液中加入三乙胺(0.062 g，0.62 mmol，2 eq)，搅拌5分钟，将该反应混合物冷却，加入3‑(三氟甲基)苯甲酰氯(0.072 g，0.34 mmol，1.1 eq)，搅拌2小时。将该反应混合物用水淬灭，并将分离的有机层用10%  NaHCO₃水溶液(20 ml X1)、水(20 ml X1)和盐水溶液(20  ml X1)洗涤，用无水MgSO₄干燥，浓缩。将获得的粗品与乙酸乙酯(10 ml)一起研磨，得到产物浅黄固体。

(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑间甲苯基‑胺(“C1”)

在密封管中，将(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑间甲苯基‑胺(75 mg，0.2 mmol)、苯基硼酸(70 mg，0.5 mmol)、无水碳酸钾(79 mg，0.5 mmol)、2‑二环己基膦基‑2',6'‑二甲氧基联苯(10 mg，0.02 mmol)和乙酸钯(3.2 mg，0.01 mmol)加入到甲苯：乙醇(4:1，3 mL)的混合物中，并加热到120℃，保持30分钟。使该反应混合物通过硅藻土，并用甲醇(10 mL)洗涤。浓缩滤液，利用硅胶柱快速谱纯化(使用(230‑400)目)，得到产物灰白固体(44 mg，51%)。TLC: 氯仿/甲醇(9/1)Rf －0.2; LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，302.0)，Rt(min): 5.07 面积% 99.7(最大)，99.6(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.99(s，1H)，8.91(d，J=4.24 Hz，1H)，8.71(m，2H)，8.21(d，J=4.24  Hz，1H)，7.59(m，5H)，7.20(m，1H)，6.75(d，J=7.72 Hz，1H)，2.31(s，3H)。

8‑(1,3‑噻唑‑5‑基)‑N‑[3‑(三氟甲基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑胺(“C2”)

将8‑氯‑N‑[3‑(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑胺(100 mg，0.319 mmol)、2‑噻唑基溴化锌(0.5M，在THF中，5 mL，0.478 mmol)、碳酸钠(2M)(0.24  mL，0.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(11 mg，0.05 mmol)溶解在甲苯：乙醇(1:1，4 mL)的混合物中，并脱气。在密封管中，将该反应混合物在90℃加热4小时。当反应完成时，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(10  mL)洗涤。浓缩滤液，利用硅胶柱快速谱纯化(使用(60‑120)目)，得到产物黄固体(6.6 mg，6%)；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，363)，Rt(min): 4.50 面积%  95.5(最大)，93.5(254  nm)。

(8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(“C3”)

按照对“C1”所使用的方案，从(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺和二甲氧基苯基硼酸起始，获得标题化合物灰白固体(41 mg，41%)。TLC: 氯仿/甲醇(9/1)Rf －0.2; LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，416.0)，Rt(min): 5.50 面积% 99.7(最大)，99.18(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.45(s，1H)，8.95(d，J=4.2 Hz，1H)，8.25(d，J=4.24  Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96(m，3H)，7.55(t，J=7.88 Hz，1H)，7.26(d，J=7.6  Hz，1H)，6.70(m，1H)，3.85(s，6H)。

(3,5‑二甲基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C4”)

按照对“C1”所使用的方案，从(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3,5‑二甲基苯基)‑胺和3‑吡啶基硼酸起始，获得标题化合物浅棕固体(49 mg，57%)；TLC：氯仿：甲醇(9/1)Rf －0.2; LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，317.0)，Rt(min): 3.52 面积%  98.6(最大)，98.8(254  nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.95(s，1H)，9.84(d，J=2 Hz，1H)，8.96(m，2H)，8.73(m，1H)，8.25(d，J=4.2  Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.36(s，2H)，6.59(s，1H)，2.26(s，6H)。

(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C5”)

按照对“C1”所使用的方案，从(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺和苯基硼酸起始，获得标题化合物黄固体(22  mg，19.6%)；TLC：氯仿/甲醇(9/1)Rf －0.2；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，418.0)，Rt(min): 4.99 面积% 92.7(最大)，93.2(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.33(s，1H)，8.93(d，J=4.2 Hz，1H)，8.74(m，2H)，8.30(m，2H)，7.98(s，1H)，7.68(d，J=8.64  Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.30(m，6H)，5.59(s，2H)。

2,2‑二氟‑6‑(8‑噻唑‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“C6”)

按照对“C2”所使用的方案，从6‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑2,2‑二氟‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮和2‑噻唑基溴化锌起始，获得标题化合物橙固体(20.3 mg，18.2%)；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，395)，Rt(min): 3.52 面积%  90.4(最大)，91.7(254  nm)。

按照对“C1”所使用的方案，制备实施例“C7”‑“C13”、“C15”‑“C23”和“C25”‑“C27”。按照对“C2”所使用的方案，制备实施例“C14”和“C24”。

(3,5‑二甲基‑苯基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C7”)

灰白固体，57.1 mg(产率：65.7%)，HPLC纯度: 98.8%，Rt: 5.35 min，实测值：[M+H]⁺  316.3; ¹H NMR(400 MHz，DMSO)δ[ppm]9.87(s，1H)，8.90(d，J=4.2，1H)，8.77‑8.70(m，2H)，8.22(d，J=4.2，1H)，7.75‑7.50(m，3H)，7.38(s，2H)，6.60(s，1H)，2.28(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C8”)

灰白固体，43.7 mg(产率：51.1%)，HPLC纯度: 92.4%，Rt: 4.76 min，实测值[M+H]⁺  348.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO)δ[ppm]10.00(s，1H)，8.90(d，J=4.2，1H)，8.78‑8.67(m，2H)，8.24(d，J=4.2，1H)，7.68‑7.41(m，3H)，7.05(d，J=2.2，2H)，6.13(t，J=2.2，1H)，3.77(s，6H)。

(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(“C9”)

黄固体，42.1 mg(产率：49.4%)，HPLC纯度: 94.5%，Rt: 5.47 min，实测值[M+H]⁺  356.0。

苯基‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C10”)

灰白固体，27.3 mg(产率：31%)，HPLC纯度: 97.3%，Rt: 4.75 min，实测值[M+H]⁺  288.0。

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C11”)

黄固体，28.01 mg(产率：25.4%)，HPLC纯度: 94%，Rt: 4.81 min，实测值[M+H]⁺  401.0。

[8‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(“C12”)

灰白固体，9.57 mg(产率：7.9%)，HPLC纯度: 97.9%，Rt: 5.01 min，实测值[M+H]⁺  441.0。

[8‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑间甲苯基‑胺(“C13”)

浅棕固体，51.05 mg(产率：48%)，HPLC纯度: 96.6%，Rt: 4.53 min，实测值[M+H]⁺  387.0。

苯基‑(8‑噻唑‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C14”)

橙固体，2.7 mg(产率：3%)，HPLC纯度: 95.6%，Rt: 3.68 min，实测值[M+H]⁺  295.0。

[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(“C15”)

浅棕固体，25.5 mg(产率：24.7%)，HPLC纯度: 97.2%，Rt: 5.39 min，实测值[M+H]⁺  376.0。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C16”)

灰白固体，40.9 mg(产率：39.8%)，HPLC纯度: 93.7%，Rt: 4.92 min，实测值[M+H]⁺  408.0。

[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑间甲苯基‑胺(“C17”)

灰白固体，47.4 mg(产率：45.2%)，HPLC纯度: 98%，Rt: 5.16 min，实测值[M+H]⁺  362.0。

[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑苯基‑胺(“C18”)

灰白固体，19.5 mg(产率：18.3%)，HPLC纯度: 96.6%，Rt: 4.88 min，实测值[M+H]⁺  348.0。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C19”)

浅棕固体，21.9 mg(产率：25.5%)，HPLC纯度: 97.4%，Rt: 3.01 min，实测值[M+H]⁺  349.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO)δ[ppm]10.04(s，1H)，9.88(dd，J=2.2，0.7，1H)，9.07‑8.91(m，2H)，8.73(dd，J=4.8，1.7，1H)，8.28(d，J=4.2，1H)，7.62(ddd，J=8.1，4.8，0.8，1H)，7.04(d，J=2.2，2H)，6.14(t，J=2.2，1H)，3.77(s，6H)。

(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(“C20”)

灰白固体，30 mg(产率：35.1%)，HPLC纯度: 98.7%，Rt: 3.69 min，实测值[M+H]⁺  357.0。

(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑间甲苯基‑胺(“C21”)

黄固体，42.7 mg(产率：48.7%)，HPLC纯度: 97.9%，Rt: 3.14 min，实测值[M+H]⁺  303.0。

苯基‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C22”)

黄固体，21.4 mg(产率：24.2%)，HPLC纯度: 97.2%，Rt: 2.84 min，实测值[M+H]⁺  289.0。

[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C23”)

灰白固体，18.77 mg(产率：14.1%)，HPLC纯度: 97.3%，Rt: 3.76 min，实测值[M+H]⁺  434.0。

(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑噻唑‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C24”)

黄固体，4 mg(产率：2.9%)，HPLC纯度: 99.8%，Rt: 4.2 min，实测值[M+H]⁺  425.0。

[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C25”)

浅棕固体，20.9 mg(产率：13.8%)，HPLC纯度: 95.4%，Rt: 3.85 min，实测值[M+H]⁺  494.0。

(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑[8‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C26”)

灰白固体，76.28 mg(产率：59.8%)，HPLC纯度: 93.6%，Rt: 5.14 min，实测值[M+H]⁺  478.3。

(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C27”)

黄固体，6.22 mg(产率：5.5%)，HPLC纯度: 96.5%，Rt: 3.49 min，实测值[M+H]⁺  419.0。

N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑N⁸‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C28”)

将8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(0.05 g，0.1 mmol)和3‑吗啉基丙胺(1 mL)加入到密封管中，并在130℃下加热12小时。浓缩该反应混合物，利用硅胶快速柱谱纯化(使用(230‑400)目)，获得产物褐胶状固体(0.045 g，64.5%)；TLC：氯仿/甲醇(9/1)Rf －0.2; LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，382.0)，Rt(min): 3.16 面积% 98.9(最大)，99.1(254 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.30(s，1H)，7.95(d，J=4.56 Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.28(s，2H)，6.51(s，1H)，3.57(t，J=4.52  Hz，4H)，3.49(m，2H)，2.49(m，6H)，2.23(s，6H)，1.77(m，2H)。

按照对“C28”的方案，从相应的胺起始，制备实施例“C29”‑“C57”。

N⁸‑(2‑氨基‑乙基)‑N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C29”)

灰白固体，23.2 mg(产率：42.9%)，HPLC纯度: 98.1%，Rt: 2.75 min，实测值[M+H]⁺  330.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.49(s，1H)，8.06(d，J=4.48 Hz，1H)，7.64(br s，2H)，7.46(d，J=4.56 Hz，2H)，6.93(m，2H)，6.08(m，1H)，3.72(s，6H)，3.69(m，2H)，3.07(t，J=6.08 Hz，2H)。

N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N⁸‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C30”)

浅棕固体，55.1 mg(产率：78.7%)，HPLC纯度: 99%，Rt: 2.56 min，实测值[M+H]⁺  427.2; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):δ[ppm]9.44(s，1H)，7.95(d，J=4.48 Hz，1H)，7.43(d，J=4.48 Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.91(m，2H)，6.06(m，1H)，3.72(s，6H)，3.47(m，2H)，2.35(m，10H)，2.13(s，3H)，1.76(m，2H)。

N⁸‑(2‑氨基‑环己基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C31”)

浅棕固体，6.22 mg(产率：9.4%)，HPLC纯度: 98.9%，Rt: 3.03 min，实测值[M+H]⁺  324.3; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.50(s，1H)，7.99(m，1H)，7.71(d，J=8 Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.27(m，2H)，7.14(d，J=7.64 Hz，1H)，6.87(m，1H)，3.91(m,1H)，2.94(m，1H)，1.98(m，2H)，1.69(m，2H)，1.59(m，1H)，1.38(m，4H)。

N⁸‑(3‑甲氧基‑丙基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C32”)

灰白固体，17.8 mg(产率：29.4%)，HPLC纯度: 99.3%，Rt: 3.3 min，实测值[M+H]⁺  313.3; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.43(s，1H)，7.95(d，J=3.64 Hz，1H)，7.53(d，J=8.22 Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.70(d，J=7.04 Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，3.24(s，3H)，2.28(s，3H)，1.86(m，2H)。

N⁸‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C33”)

灰白固体，44.7 mg(产率：73.6%)，HPLC纯度: 99.2%，Rt: 3.42 min，实测值[M+H]⁺  380.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.94(s，1H)，8.03(m，2H)，7.96(s，1H)，7.57(t，J=5.84，1H)，7.48(m，2H)，7.19(d，J=7.68 Hz，1H)，3.53(m，2H)，2.72(m，2H)，2.48(s，6H)，1.87(m，2H)。

N⁸‑(2‑氨基‑乙基)‑N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C34”)

浅棕固体，51.1 mg(产率：93.5%)，HPLC纯度: 94.6%，Rt: 3.16 min，实测值[M+H]⁺  298.3。

N⁸‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C35”)

褐胶状固体，17.5 mg(产率：28.1%)，HPLC纯度: 97.9%，Rt: 3.13 min，实测值[M+H]⁺  340.3。

N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑N⁸‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C36”)

褐胶状固体，53.8 mg(产率：74.3%)，HPLC纯度: 90.8%，Rt: 2.98 min，实测值[M+H]⁺  395.3。

N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑N⁸‑(3‑甲氧基‑丙基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C37”)

褐胶状固体，37.8 mg(产率：63.1%)，HPLC纯度: 97.8%，Rt: 3.59 min，实测值[M+H]⁺  327.3。

N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N⁸‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C38”)

褐胶状固体，55.5 mg(产率：90.9%)，HPLC纯度: 98.4%，Rt: 2.72 min，实测值[M+H]⁺  372.3。

N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N⁸‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C39”)

浅棕固体，60.7 mg(产率：89.4%)，HPLC纯度: 98.3%，Rt: 2.78 min，实测值[M+H]⁺  414.3。

N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N⁸‑(3‑甲氧基‑丙基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C40”)

褐胶状固体，56 mg(产率：95.1%)，HPLC纯度: 97.7%，Rt: 3.13 min，实测值[M+H]⁺  359.3。

N⁸‑(2‑氨基‑乙基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C41”)

浅棕固体，70.4 mg(产率：86.9%)，HPLC纯度: 94.9%，Rt: 3.44 min，实测值[M+H]⁺  338.0。

N⁸‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C42”)

灰白固体，48.8 mg(产率：72.4%)，HPLC纯度: 97.1%，Rt: 3.42 min，实测值[M+H]⁺  422.0。

N⁸‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C43”)

褐胶状固体，48.7 mg(产率：70%)，HPLC纯度: 96.9%，Rt: 3.23 min，实测值[M+H]⁺  435.3。

N⁸‑(3‑甲氧基‑丙基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C44”)

浅棕固体，44.2 mg(产率：75.4%)，HPLC纯度: 99.5%，Rt: 3.81 min，实测值[M+H]⁺  367.0。

N⁸‑(2‑氨基‑乙基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C45”)

灰白固体，16.54 mg(产率：30.2%)，HPLC纯度: 93.7%，Rt: 2.8 min，实测值[M+H]⁺  284.0。

N⁸‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C46”)

灰白固体，49.2 mg(产率：78.1%)，HPLC纯度: 99.2%，Rt: 2.77 min，实测值[M+H]⁺  326.3。

N⁸‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C47”)

褐胶状固体，11.06 mg(产率：15.6%)，HPLC纯度: 99.2%，Rt: 2.88 min，实测值[M+H]⁺  368.3。

N⁸‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C48”)

褐胶状固体，30.38 mg(产率：41.3%)，HPLC纯度: 98.3%，Rt: 2.73 min，实测值[M+H]⁺  381.3。

N⁸‑(2‑氨基‑乙基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C49”)

灰白固体，7.18 mg(产率：13%)，HPLC纯度: 92.9%，Rt: 2.49 min，实测值[M+H]⁺  270.0。

N⁸‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C50”)

灰白固体，27.69 mg(产率：43.4%)，HPLC纯度: 96.8%，Rt: 2.52 min，实测值[M+H]⁺  312.3。

N⁸‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C51”)

白固体，18.28 mg(产率：25.4%)，HPLC纯度: 98.8%，Rt: 2.58 min，实测值[M+H]⁺  354.3。

N⁸‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙基]‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C52”)

浅棕固体，64.4 mg(产率：85.8%)，HPLC纯度: 97.4%，Rt: 2.38 min，实测值[M+H]⁺  367.3。

N⁸‑(3‑甲氧基‑丙基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C53”)

白固体，29.65 mg(产率：48.5%)，HPLC纯度: 98.6%，Rt: 2.96 min，实测值[M+H]⁺  299.3。

N⁸‑(2‑氨基‑环己基)‑N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C54”)

浅棕固体，31.1 mg(产率：49.4%)，HPLC纯度: 97.2%，Rt: 3.2 min，实测值[M+H]⁺  384.3。

N⁸‑(2‑氨基‑环己基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C55”)

橙固体，29 mg(产率：46.3%)，HPLC纯度: 96%，Rt: 3.76 min，实测值[M+H]⁺  392.0。

N⁸‑(2‑氨基‑环己基)‑N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C56”)

浅棕固体，23.2 mg(产率：36%)，HPLC纯度: 95.7%，Rt: 4.13 min，实测值[M+H]⁺  352.3。

N⁸‑(2‑氨基‑环己基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C57”)

浅棕固体，8.54 mg(产率：13.1%)，HPLC纯度: 95.1%，Rt: 3.3 min，实测值[M+H]⁺  338.3。

N⁸‑{3‑氯‑4‑[(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)硫基]苯基}‑N²‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C58”)

将8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(0.1 g，0.3 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.0 mg，0.01 mmol)、2‑二环己基膦基‑2'‑(N,N‑二甲基氨基)联苯(14.4 mg，0.03 mmol)和3‑氯‑4‑[(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)硫基]苯胺(96.6 mg，0.4 mmol)加入到无水1,4‑二噁烷(3 mL)中。加入六甲基二甲硅烷基氨基锂(1M，在四氢呋喃中)(0.15 mL，0.1 mmol)，并将该反应混合物在150℃下、在微波中照射45分钟。然后用无水甲醇(1 mL)淬灭该反应混合物，并通过硅藻土垫。浓缩滤液，利用硅胶快速谱柱纯化(使用(230‑400)目)，得到标题产物灰白固体(27 mg，10.4%)；TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)R_f‑0.4；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，477.0)，Rt(min): 4.39 面积%  90.1(最大)，91.0(254  nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.69(s，1H)，9.38(s，1H)，8.30(t，J=4.76 Hz，2H)，7.79(m，1H)，7.61(d，J=4.48  Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.33(s，2H)，7.12(m，1H)，6.61(m，1H)，6.54(s，1H)，3.63(s，3H)，2.49(s，6H)。

6‑({2‑[(3,5‑二甲基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基}氨基)‑2,2‑二氟‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑3(4H)‑酮(“C59”)

将8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(0.075 g，0.2 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01 g，0.01 mmol)、2‑二环己基膦基‑2'‑(N,N‑二甲基氨基)联苯(0.01 g，0.02 mmol)和6‑氨基‑2,2‑二氟‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑3(4H)‑酮(0.049 g，0.2 mmol)加入到无水1,4‑二噁烷(2 mL)中。加入六甲基二甲硅烷基氨基钠(1M，在四氢呋喃中)(0.27 mL，0.2 mmol)，并将该反应混合物在150℃下、在微波中照射30分钟。然后用无水甲醇(1 mL)淬灭该反应混合物，并通过硅藻土垫。浓缩滤液，利用硅胶(230‑400目)柱快速谱纯化，得到标题产物灰白固体(10 mg，10.4%)。TLC: 石油醚/乙酸乙酯(6/4)R_f‑0.4；LCMS(方法A): 实测质量(M+H⁺，438)，Rt(min): 5.11 面积%  93.7(最大)，94.4(254  nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]11.99(s，1H)，9.63(s，1H)，9.39(s，1H)，8.27(d，J=4.48 Hz，1H)，7.93(d，J=2.44  Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.57(d，J=4.48 Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.27(d，J=8.92  Hz，1H)，6.55(s，1H)，2.25(s，6H)。

按照对“C58”所使用的一般方案，合成实施例“C60”‑“C88”。优选，使用“C59”的方案，也可以合成实施例“C66”、“C69”、“C71”和“C74”。

6‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基氨基]‑2,2‑二甲基‑4H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑3‑酮(“C60”)

黄固体，31.5 mg(产率：13.3%)，HPLC纯度: 94.3%，Rt: 3.99 min，实测值[M+H]⁺  431.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]11.15(s，1H)，9.62(s，1H)，8.34(d，J=4.52 Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.91(d，J=8.52 Hz，1H)，7.63(d，J=4.52 Hz，1H)，7.44(d，J=8.56 Hz，1H)，7.29(s，2H)，6.55(s，1H)，2.25(s，6H)，1.42(s，6H)。

N⁸‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C61”)

浅棕固体，59.4 mg(产率：24.5%)，HPLC纯度: 99.2%，Rt: 5.08 min，实测值[M+H]⁺  493.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.55(d，J=5.36 Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.27(d，J=4.44 Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，1H)，7.57(m，1H)，7.30(m，2H)，7.25(m，3H)，6.97(d，J=2.12Hz，2H)，6.08(t ，J=2.04 Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.73(s，6H)。

N²,N⁸‑二‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C62”)

白固体，21.1 mg(产率：30.1%)，HPLC纯度: 99.5%，Rt: 6.07 min，实测值[M+H]⁺  439.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]8.24(br s，1H)，7.97(m，2H)，7.90(s，1H)，7.77(m，1H)，7.69(d，J=4.52 Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.36(d，J=7.76 Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.03(s，1H)。

N⁸‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C63”)

灰白固体，13 mg(产率：5.1%)，HPLC纯度: 97.6%，Rt: 5.56 min，实测值[M+H]⁺  461.2。

N²‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑N⁸‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C64”)

白固体，30.94 mg(产率：14.1%)，HPLC纯度: 98.3%，Rt: 5.94 min，实测值[M+H]⁺  399.0。

N⁸‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C65”)

浅棕固体，9.57 mg(产率：3.8%)，HPLC纯度: 90.3%，Rt: 3.97 min，实测值[M+H]⁺  509.0。

6‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基氨基]‑2,2‑二氟‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“C66”)

浅棕固体，13.1 mg(产率：5.7%)，HPLC纯度: 93.4%，Rt: 4.73 min，实测值[M+H]⁺  470.0。

N²‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N⁸‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C67”)

灰白固体，13.1 mg(产率：6.2%)，HPLC纯度: 99.5%，Rt: 5.52 min，实测值[M+H]⁺  431.0。

N⁸‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C68”)

浅棕固体，9 mg(产率：3.6%)，HPLC纯度: 90.1%，Rt: 4.55 min，实测值[M+H]⁺  517.0。

2,2‑二氟‑6‑[2‑(3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基氨基]‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“C69”)

灰白固体，38.7 mg(产率：16.9%)，HPLC纯度: 97%，Rt: 5.32 min，实测值[M+H]⁺  478.0。

N⁸‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C70”)

灰白固体，31.9 mg(产率：13.3%)，HPLC纯度: 98.8%，Rt: 5.68 min，实测值[M+H]⁺  501.0。

2,2‑二氟‑6‑(2‑间甲苯基氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基氨基)‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“C71”)

浅棕固体，17.9 mg(产率：7.2%)，HPLC纯度: 95.6%，Rt: 4.91 min，实测值[M+H]⁺  424.0。

N⁸‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N²‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C72”)

浅棕固体，20.5 mg(产率：7.9%)，HPLC纯度: 97.3%，Rt: 5.32 min，实测值[M+H]⁺  447.0。

N²‑间甲苯基‑N⁸‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C73”)

灰白固体，39.52 mg(产率：17.7%)，HPLC纯度: 95.7%，Rt: 5.74 min，实测值[M+H]⁺  385.0。

2,2‑二氟‑6‑(2‑苯基氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基氨基)‑4H‑苯并[1,4]噁嗪‑3‑酮(“C74”)

灰白固体，20.1 mg(产率：8.5%)，HPLC纯度: 94.8%，Rt: 4.68 min，实测值[M+H]⁺  410.0。

N⁸‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N²‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C75”)

浅棕固体，11 mg(产率：4.1%)，HPLC纯度: 98.5%，Rt: 5.12 min，实测值[M+H]⁺  433.0。

N²‑苯基‑N⁸‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C76”)

灰白固体，40.94 mg(产率：18%)，HPLC纯度: 99.3%，Rt: 5.54 min，实测值[M+H]⁺  371.0。

N²‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N⁸‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C77”)

灰白固体，41.3 mg(产率：28.2%)，HPLC纯度: 92.3%，Rt: 6.64 min，实测值[M+H]⁺  477.0。

N²‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N⁸‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C78”)

灰白固体，11.8 mg(产率：7.6%)，HPLC纯度: 94%，Rt: 3.97 min，实测值[M+H]⁺  509.0。

N²‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N⁸‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C79”)

浅棕固体，49.4 mg(产率：27.8%)，HPLC纯度: 95.9%，Rt: 6.38 min，实测值[M+H]⁺  463.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):  δ[ppm]9.96(s，1H)，9.28(s，1H)，8.23(d，J=4.44 Hz，1H)，7.86(d，J=2.4 Hz，1H)，7.73(m，3H)，7.60(d，J=4.48 Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.21(m，1H)，7.10(s，1H)，6.86(m，1H)，6.68(d，J=8.76 Hz，1H)，3.62(s，3H)，2.30(s，3H)。

N²‑[3‑氯‑4‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基硫基)‑苯基]‑N⁸‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C80”)

灰白固体，43 mg(产率：25%)，HPLC纯度: 96.4%，Rt: 3.78 min，实测值[M+H]⁺  449.0。

N²‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N⁸‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C81”)

灰白固体，47.09 mg(产率：31.9%)，HPLC纯度: 98.4%，Rt: 5.28 min，实测值[M+H]⁺  461.2，¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ  [ppm]9.90(s，1H)，9.15(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J=4.44 Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.62(m，4H)，7.28(m，6H)，6.70(s，1H)，5.66(s，2H)，2.27(s，6H)。

N²‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N⁸‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C82”)

灰白固体，54.16 mg(产率：34.3%)，HPLC纯度: 96.3%，Rt: 5.04 min，实测值[M+H]⁺  493.0。

N²‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N⁸‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C83”)

灰白固体，31.6 mg(产率：19.7%)，HPLC纯度: 99.5%，Rt: 5.7 min，实测值[M+H]⁺  501.0。

N²‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N⁸‑间甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C84”)

灰白固体，50.32 mg(产率：35.2%)，HPLC纯度: 98.5%，Rt: 5.06 min，实测值[M+H]⁺  447.0。

N²‑(1‑苄基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑N⁸‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C85”)

灰白固体，20.51 mg(产率：14.8%)，HPLC纯度: 96.9%，Rt: 4.91 min，实测值[M+H]⁺  433.3。

N⁸‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C86”)

灰白固体，46.2 mg(产率：26.7%)，HPLC纯度: 97.5%，Rt: 5.63 min，实测值[M+H]⁺  399.0; ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):δ[ppm]10.02(s，1H)，9.16(s，1H)，8.25(d，J=4.48 Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.95(s，1H)，7.62(d，J=4.48 Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.22(d，J=8.12 Hz，1H)，6.69(s，1H)，2.27(s，6H)。

N⁸‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C87”)

灰白固体，19.7 mg(产率：13.2%)，HPLC纯度: 99.1%，Rt: 5.43 min，实测值[M+H]⁺  431.0。

N⁸‑苯基‑N²‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“C88”)

灰白固体，69.1 mg(产率：53.6%)，HPLC纯度: 99.3%，Rt: 5.28 min，实测值[M+H]⁺  371.0。

或者，可以使用下列合成途径：

1‑(3‑氯‑吡嗪‑2‑基)‑3‑乙酰氧基乙基‑脲

将1 g(7.7 mmol)3‑氯‑吡嗪‑2‑基胺溶于40 mL DCM和20 mL THF的混合物中。然后加入1 mL(8.5 mmol)乙氧羰基硫异氰酸酯。将得到的混合物在46℃搅拌14小时，直到HPLC没有检测到产物进一步形成为止。对于后处理，将该反应混合物真空浓缩。粗品(1.95 g，60%，黄固体)不用进一步纯化就可在下一个反应步骤中使用；

LCMS(方法C): 实测质量(M+H⁺，261)，HPLC(方法D): Rt(min): 2.73 面积%  62(220 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆):δ[ppm]11.99(s，1H)，9.63(s，1H)，9.39(s，1H)，8.27(d，J=4.48  Hz，1H)，7.93(d，J=2.44 Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.57(d，J=4.48  Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.27(d，J=8.92 Hz，1H)，6.55(s，1H)，2.25(s，6H)。

8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺

将1.6 g(23.2 mmol)盐酸羟胺悬浮在20 ml乙醇和甲醇的1:1混合物中。然后加入2.4 mL DIPEA(13.9 mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。此时，将该反应悬浮液加入到2 g(4.6 mmol，62%含量)1‑(3‑氯‑吡嗪‑2‑基)‑3‑乙酰氧基乙基‑脲中，并回流2小时。将该反应冷却至室温，过滤，用水洗涤。在真空烘箱(60℃)中干燥之后，分离产物(790 mg，4.65 mmol，100%)；LCMS(方法C): 实测质量(M+H⁺，170)，HPLC(方法D)Rt(min): 2.14 面积% 100(220 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]8.83(d，J=4.3，1H)，7.92(d，J=4.3，1H)，6.77(s，2H)。

8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺

将100 mg(0.6 mmol)8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺、50 mg 2‑二环己基膦基‑2’,6’‑二甲氧基联苯(0.2 eq)、，0.1 mmol)、149 mg(1.8 mmol)碳酸氢钠、3 mL乙二醇醚和1 mL去离子水在小玻璃管中混合。将86 mg(0.72 mmol，1.2  eq)、)吡啶‑3‑硼酸分为几部分加入到该悬浮液中。借助于小管，向该悬浮液中鼓入几分钟时间的氮气。然后，加入13 mg醋酸钯(II)(0.1 eq)、，0.05  mmol)，用隔膜封闭该瓶，并将该反应混合物加热至90℃，搅拌14小时。

加入另外43 mg吡啶‑3‑硼酸(0.6 eq)、50 mg 2‑二环己基膦基‑2’,6’‑二甲氧基联苯(0.2äq.)和13 mg乙酸钯(0.1 eq)、)，并将该反应再次加热至90℃，保持14小时。用硅藻土过滤该反应物，而后用乙醇洗涤。真空浓缩滤液。将得到的180  mg粗品吸附到Isolute HM‑N上，用二氧化硅60纯化。将包含目标产物的馏分合并，并真空浓缩。由此分离目标产物红褐固体，产率17%(21  mg，LCMS(方法：极性‑TFA.M)：实测质量(M+H⁺，213)，HPLC(方法D)Rt(min): 2.08 面积% 100(220 nm); ¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]9.80(dd，J=2.2，0.8，1H)，8.96‑8.92(m，1H)，8.74(d，J=4.2，1H)，8.70(dd，J=4.8，1.7，1H)，8.15(d，J=4.2，1H)，7.60(ddd，J=8.1，4.8，0.8，1H)，6.65(s，2H)。

利用标准Buchwald偶合条件，可以使该类型的化合物进一步转变，得到与上述实施例“C1”‑“C59”制备的化合物类似的化合物。

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑(8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“B10”)

将100 mg(0.6 mmol)8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺、190 mg(0.9 mmol)5‑溴‑2,1,3‑苯并噻二唑、68 mg(0.1 mmol)9,9‑二甲基‑4,5‑二(二苯基膦基)氧杂蒽（xanthene）、578 mg(1.8 mmol)碳酸铯和34 mg二(二亚苄基丙酮)钯溶于1 mL二噁烷中，并在90℃下搅拌14小时。HPLC和LC‑MS分析显示了产物的形成(LCMS(方法C): 实测质量(M+H⁺，303)，HPLC(方法D)Rt(min): 3.07。

类似于“C2”，合成下列化合物：

(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3,4,5‑三甲氧基‑苯基)‑胺(“C89”)

(2‑甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C90”)

(2,5‑二甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C91”)

(1‑异丙基‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C92”)

(2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C93”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C94”)

(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C95”)

(1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C96”)

(1‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C97”)

(1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C98”)

(1H‑吲唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C99”)

(1H‑苯并咪唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C100”)

苯并噁唑‑6‑基‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C101”)

(1H‑苯并三唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C102”)

(1‑甲基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C103”)

4‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑苯甲酰胺(“C104”)

(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C105”)

5‑(8‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C106”)

{8‑[3‑(2‑氨基‑乙氧基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C107”)

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C108”)

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑N‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑苯甲酰胺(“C109”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C110”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C111”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C112”)

{8‑[3‑(3‑氨基‑丙氧基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C113”)

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C114”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 3.23 min，LCMS:(方法A)377.0(M+H)，RT.  3.14 min，95%;

¹HNMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.03(s，1H)，8.93(d，J=4.20 Hz，1H)，8.77(td，J=6.99，1.92 Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.24(s，1H)，7.60‑7.54(m，2H)，7.04(d，J=2.20  Hz，2H)，6.13(t，J=2.20 Hz，1H)，5.47(br s，2H)，3.98(s，2H)，3.76(s，6H)。

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C115”)

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑N‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基‑乙基)‑苯甲酰胺(“C116”)

2‑{4‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡唑‑1‑基}‑乙酰胺(“C117”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑对甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C118”)

4‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C119”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C120”)

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑N‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑苯甲酰胺(“C121”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C122”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲唑‑5‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C123”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C124”)

{8‑[3‑(2‑氨基‑乙氧基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(“C125”)

3‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C126”)

N‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑3‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C127”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C128”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C129”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C130”)

{8‑[3‑(3‑氨基‑丙氧基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(“C131”)

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲基‑苯基)‑胺(“C132”)

3‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C133”)

3‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑N‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基‑乙基)‑苯甲酰胺(“C134”)

2‑{4‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡唑‑1‑基}‑乙酰胺(“C135”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑(8‑对甲苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C136”)

4‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C137”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(4‑甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C138”)

N‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑3‑[2‑(3,5‑二甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C139”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C140”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲唑‑5‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C141”)

(3,5‑二甲基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C142”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C143”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C144”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C145”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑胺(“C146”)

5‑[2‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C147”)

5‑[2‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C148”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C149”)

5‑[2‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C150”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C151”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C152”)

(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C153”)

(4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C154”)

(4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C155”)

(4‑甲氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C156”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑甲氧基‑苯基)‑胺(“C157”)

5‑[2‑(4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C158”)

5‑[2‑(4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C159”)

[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑甲氧基‑苯基)‑胺(“C160”)

5‑[2‑(4‑甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C161”)

(4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C162”)

(4‑甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C163”)

[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑甲氧基‑苯基)‑胺(“C164”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C165”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C166”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C167”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C168”)

5‑[2‑(3,4‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C169”)

5‑[2‑(3,4‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C170”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C171”)

5‑[2‑(3,4‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C172”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C173”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C174”)

(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C175”)

(4‑氯‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C176”)

(4‑氯‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C177”)

(4‑氯‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C178”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑氯‑苯基)‑胺(“C179”)

5‑[2‑(4‑氯‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C180”)

5‑[2‑(4‑氯‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C181”)

(4‑氯‑苯基)‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C182”)

5‑[2‑(4‑氯‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C183”)

(4‑氯‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C184”)

(4‑氯‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C185”)

(4‑氯‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C186”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C187”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C188”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C189”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑胺(“C190”)

5‑[2‑(苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C191”)

5‑[2‑(苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C192”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C193”)

5‑[2‑(苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C194”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C195”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C196”)

苯并[1,2,5]噻二唑‑5‑基‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C197”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C198”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C199”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C200”)

5‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C201”)

5‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C202”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C203”)

5‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C204”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C205”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C206”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C207”)

(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C208”)

(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C209”)

(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C210”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C211”)

5‑[2‑(4‑三氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C212”)

5‑[2‑(4‑三氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C213”)

[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C214”)

5‑[2‑(4‑三氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C215”)

[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C216”)

[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C217”)

[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑三氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C218”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C219”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C220”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C221”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑胺(“C222”)

5‑[2‑(4‑二氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C223”)

5‑[2‑(4‑二氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C224”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C225”)

5‑[2‑(4‑二氟甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C226”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C227”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C228”)

(4‑二氟甲氧基‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C229”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C230”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C231”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C232”)

[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑乙氧基‑苯基)‑胺(“C233”)

5‑[2‑(4‑乙氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C234”)

5‑[2‑(4‑乙氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C235”)

[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑乙氧基‑苯基)‑胺(“C236”)

5‑[2‑(4‑乙氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C237”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C238”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C239”)

(4‑乙氧基‑苯基)‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C240”)

[4‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑苯基]‑甲醇(“C241”)

[4‑(8‑噻唑‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑苯基]‑甲醇(“C242”)

[4‑(8‑嘧啶‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑苯基]‑甲醇(“C243”)

{4‑[8‑(6‑氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑苯基}‑甲醇(“C244”)

5‑[2‑(4‑羟甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑腈(“C245”)

5‑[2‑(4‑羟甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑烟腈（nicotinonitrile）(“C246”)

{4‑[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑苯基}‑甲醇(“C247”)

5‑[2‑(4‑羟甲基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡啶‑2‑醇(“C248”)

{4‑[8‑(4‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑7‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑苯基}‑甲醇(“C249”)

{4‑[8‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑苯基}‑甲醇(“C250”)

{4‑[8‑(5‑甲磺酰基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑苯基}‑甲醇(“C251”)

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C252”)

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“C253”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 96%， RT 2.13 min，(Max)，93.80%(254nm);

LCMS:(方法A)402.0(M+H)，RT. 2.02 min; ¹HNMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.77(s，1H)，8.87(d，J=4.00 Hz，1H)，8.67‑8.63(m，2H)，7.69(d，J=4.2  Hz，1H)，7.62‑7.60(m，2H)，7.69(d，J=4.72 Hz，2H)，6.94(d，J=8.00  Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.73(t，J=4.00 Hz，4H)，3.02(t，J=4.00  Hz，4H)。

[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑胺(“C254”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98% RT 2.34  min; LCMS:(方法A)348.0(M+H)，RT. 2.26 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.99(s，1H)，8.93(d，J=4.00 Hz，1H)，8.85‑8.80(m，1H)，8.64(s，1H)，8.53(d，J=4.00  Hz，1H)，8.25‑8.22(m，3H)，8.06(dd，J=8.00，4.00  Hz，1H)，7.66‑7.65(m，2H)，6.85(d，J=8.00 Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.82(s，3H)。

5‑[8‑(3‑氨甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C255”)

2‑{4‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑2‑甲基‑(“C256”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 96% RT 5.10  min; LCMS:(方法A)415.3(M+H)，RT. 4.87 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.04(s，1H)，8.92(d，J=4.40 Hz，1H)，8.73(d，J=8.00  Hz，2H)，8.24(d，J=4.00 Hz，1H)，7.71(d，J=8.00  Hz，2H)，7.03(d，J=2.00 Hz，2H)，6.13(t，J=2.00  Hz，1H)，3.75(s，6H)，1.75(s，6H)。

2‑甲基‑2‑{4‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑(“C257”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%， RT 3.69 min，LCMS:(方法A)440.0(M+H)，RT.  3.67 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.78(s，1H)，8.88(d，J=4.00 Hz，1H)，8.74(d，J=8.00  Hz，2H)，8.20(d，J=4.00 Hz，1H)，7.73(d，J=8.00  Hz，2H)，7.60(d，J=8.00 Hz，2H)，6.95(d，J=8.00  Hz，2H)，3.73(t，J=4.00 Hz，4H)，3.03(t，J=4.00  Hz，4H)，1.75(s，6H)。

2‑{4‑[2‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑2‑甲基‑(“C258”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 4.06 min; LCMS:(方法A)386.0(M+H)，RT. 4.06 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.97(s，1H)，8.89(d，J=8.00 Hz，1H)，8.73(d，J=8.00  Hz，2H)，8.54(d，J=2.80 Hz，1H)，8.24(d，J=4.00  Hz，1H)，8.03(dd，J=10.00，4.00  Hz，1H)，7.73(d，J=8.00 Hz，2H)，6.85(d，J=8.00  Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.75(s，6H)。

2‑甲基‑2‑{4‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑(“C259”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C260”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 3.74 min; LCMS:(方法A)399.2(M+H)，RT. 3.71 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.10(s，1H)，10.04(d，J=3.20 Hz，1H)，9.63(d，J=3.20 Hz，1H)，9.00(d，J=4.00 Hz，1H)，8.33(d，J=4.00 Hz，1H)，8.14‑8.12(m，2H)，7.89‑7.85(m，1H)，7.74‑7.70(m，1H)，7.06(d，J=4.00 Hz，2H)，6.15(t，J=2.00 Hz，1H)，3.76(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C261”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 100%，RT 2.54 min，LCMS:(方法A)424.3(M+H)，RT.  2.43 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.04(d，J=2.00 Hz，1H)，9.86(s，1H)，9.64(d，J=4.00  Hz，1H)，8.95(d，J=4.00 Hz，1H)，8.29(d，J=4.00  Hz，1H)，8.12(t，J=8.00 Hz，2H)，7.89‑7.85(m，1H)，7.74‑7.70(m，1H)，7.64‑7.61(m，2H)，6.97(d，J=8.00  Hz，2H)，3.74(t，J=4.00 Hz，4H)，3.04(t，J=4.00  Hz，4H)。

(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C262”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 100%， RT 2.78 min，LCMS:(方法A)370.0(M+H)，RT.  2.68 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.04(d，J=2.00 Hz，2H)，9.61(d，J=4.00  Hz，1H)，8.97(d，J=4.00 Hz，1H)，8.56(d，J=3.60  Hz，1H)，8.32‑8.30(m，1H)，8.14‑8.05(m，3H)，7.89‑7.85(m，1H)，7.74‑7.70(m，1H)，6.88(d，J=12.00 Hz，1H)，3.83(s，3H)。

5‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C263”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 2.61 min; LCMS:(方法A)394.0(M+H)，RT. 2.55 min，93.71%(Max)，95.02%(254 nm);

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.25(s，1H)，10.02(d，J=4.00 Hz，1H)，9.95(s，1H)，9.66(s，1H)，8.97(d，J=4.00  Hz，1H)，8.30(d，J=4.00 Hz，1H)，8.12(t，J=4.00  Hz，2H)，7.87(t，J=8.00 Hz，1H)，7.69‑7.67(m，2H)，7.54(d，J=8.00  Hz，1H)，6.80(d，J=8.00 Hz，1H)，3.52(s，2H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑喹啉‑7‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C264”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 3.44 min，LCMS:(方法A)399.2(M+H)，RT.  3.45 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.15(s，1H)，9.69(t，J=2.00 Hz，1H)，9.00‑8.97(m，2H)，8.77(d，J=8.00  Hz，1H)，8.45‑8.43(m，1H)，8.32‑8.30(m，1H)，8.14(d，J=8.00 Hz，1H)，7.61(dd，J=8.00，4.00 Hz，1H)，7.08(d，J=2.00  Hz，2H)，6.13(t，J=4.00 Hz，1H)，3.79(s，6H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑(8‑喹啉‑7‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C265”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%，RT 2.34 min; LCMS:(方法A)424.0(M+H)，RT. 2.34 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.92(s，1H)，9.66(s，1H)，9.00(dd，J=4.20，3.60 Hz，1H)，8.94(d，J=4.00 Hz，1H)，8.78(dd，J=8.00，4.00 Hz，1H)，8.43(d，J=8.00  Hz，1H)，8.28(d，J=4.00 Hz，1H)，8.15(d，J=8.00  Hz，1H)，7.64‑7.59(m，3H)，6.95(d，J=8.00 Hz，2H)，3.74(t，J=4.00  Hz，4H)，3.03(t，J=4.00 Hz，4H)。

(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑(8‑喹啉‑7‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C266”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%， RT 2.63 min，LCMS:(方法A)370.0(M+H)，RT.  2.61 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.10(s，1H)，9.64(s，1H)，9.00(dd，J=4.00，4.00  Hz，1H)，8.96(d，J=4.00 Hz，1H)，8.77(d，J=8.00  Hz，1H)，8.58(d，J=4.00 Hz，1H)，8.44(d，J=8.00  Hz，1H)，8.31(d，J=4.00 Hz，1H)，8.16(d，J=8.00  Hz，1H)，8.05(dd，J=11.60，4.00  Hz，1H)，7.62(dd，J=8.00，4.00  Hz，1H)，6.86(d，J=8.00 Hz，1H)，3.83(s，3H)。

5‑(8‑喹啉‑7‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C267”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 2.47 min，LCMS:(方法A)394.0(M+H)，RT.  2.33 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.25(s，1H)，10.02(s，1H)，9.68(s，1H)，9.01(dd，J=4.18，1.72  Hz，1H)，8.96(d，J=4.24 Hz，1H)，8.78(dd，J=8.68，1.72 Hz，1H)，8.44(d，J=‑7.68  Hz，1H)，8.28(d，J=4.20 Hz，1H)，8.16(d，J=8.68  Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63‑7.60(m，1H)，7.55(dd，J=8.38，2.16  Hz，1H)，6.80(d，J=8.40 Hz，1H)，3.52(s，2H)。

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C268”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%，RT 4.13 min; LCMS:(方法A)364.0(M+H)，RT. 4.03 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.01(s，1H)，9.64(s，1H)，8.88(d，J=8.00 Hz，1H)，8.24‑8.20(m，2H)，8.10‑8.09(m，1H)，7.34(t，J=8.00  Hz，1H)，7.04(d，J=4.00 Hz，2H)，6.95‑6.92(m，1H)，6.11(t，J=4.00  Hz，1H)，3.75(s，6H)。

3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C269”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 94%，RT 2.68 min，LCMS:(方法A)389.0(M+H)，RT.  2.66 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.75(s，1H)，9.63(s，1H)，8.84(d，J=4.00 Hz，1H)，8.21(d，J=8.00 Hz，1H)，8.16(d，J=4.00 Hz，1H)，8.08(t，J=2.80 Hz，1H)，7.59(d，J=8.00 Hz，2H)，7.35(t，J=8.00 Hz，1H)，6.95‑6.92(m，3H)，3.73(t，J=4.00 Hz，4H)，3.02(t，J=4.00 Hz，4H)。

3‑[2‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“C270”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 2.95 min，LCMS:(方法A)335.0(M+H)，RT.  2.91 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.95(s，1H)，9.65(s，1H)，8.85(d，J=4.00 Hz，1H)，8.53(d，J=3.20  Hz，1H)，8.20‑8.18(m，2H)，8.07‑8.06(m，1H)，8.03(dd，J=8.00，4.00  Hz，1H)，7.36(t，J=7.96 Hz，1H)，6.95(d，J=4.00  Hz，1H)，6.93(d，J=4.00 Hz，1H)，3.81(s，3H)。

5‑[8‑(3‑羟基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C271”)

N‑{3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑甲磺酰胺(“C272”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 4.14 min，LCMS:(方法A)441.0(M+H)，RT.  4.11 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.01(s，1H)，9.92(s，1H)，8.93(d，J=4.00 Hz，1H)，8.65‑8.63(m，1H)，8.39(t，J=3.60  Hz，1H)，8.25(d，J=4.00 Hz，1H)，7.52(t，J=8.00  Hz，1H)，7.40‑7.37(m，1H)，7.03(d，J=4.00 Hz，2H)，6.12(t，J=3.60  Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.03(s，3H)。

N‑{3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑甲磺酰胺(“C273”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%，RT 2.83 min，LCMS:(方法A)466.3(M+H)，RT.  2.68 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.92(s，1H)，9.75(s，1H)，8.88(d，J=4.00 Hz，1H)，8.59(d，J=8.00  Hz，1H)，8.44‑8.43(m，1H)，8.20(d，J=4.00 Hz，1H)，7.60(d，J=8.00  Hz，2H)，7.54(t，J=8.00 Hz，1H)，7.38‑7.35(m，1H)，6.94(d，J=12.00  Hz，2H)，3.73(t，J=4.00 Hz，4H)，3.03‑3.01(m，7H)。

N‑{3‑[2‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑甲磺酰胺(“C274”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%， RT 3.06 min; LCMS:(方法A)412.0(M+H)，RT. 3.03 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.94(s，2H)，8.89(d，J=4.00 Hz，1H)，8.55‑8.53(m，2H)，8.47‑8.46(m，1H)，8.24(d，J=4.00  Hz，1H)，8.07(dd，J=8.00，4.00  Hz，1H)，7.55(t，J=8.00 Hz，1H)，7.37(d，J=8.00  Hz，1H)，6.83(d，J=8.92 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.04(s，3H)。

N‑{3‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑甲磺酰胺(“C275”)

3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C276”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 3.68 min; LCMS:(方法A)391.3(M+H)，RT. 3.53 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.05(s，1H)，9.04(t，J=4.00 Hz，1H)，8.95(d，J=4.00  Hz，1H)，8.90‑8.87(m，1H)，8.30‑8.25(m，1H)，8.11(s，1H)，8.01‑7.99(m，1H)，7.64(t，J=8.00 Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.03(d，J=4.00  Hz，2H)，6.12(t，J=2.40 Hz，1H)，3.74(s，6H)。

3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C277”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 2.45 min; LCMS:(方法A)416.0(M+H)，RT. 2.43 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.81(s，1H)，9.14(t，J=3.60 Hz，1H)，8.90(d，J=4.00  Hz，1H)，8.87‑8.84(m，1H)，8.22(d，J=4.00 Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.99(dd，J=6.00，4.00 Hz，1H)，7.67‑7.61(m，3H)，7.49(s，1H)，6.94(d，J=8.00  Hz，2H)，3.74(t，J=8.00 Hz，4H)，3.02(t，J=4.00  Hz，4H)。

3‑[2‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C278”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%， RT 2.57 min; LCMS:(方法A)362.0(M+H)，RT. 2.45 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.00(s，1H)，9.13(t，J=3.60 Hz，1H)，8.91(d，J=4.00  Hz，1H)，8.85‑8.82(m，1H)，8.51(d，J=4.00 Hz，1H)，8.25(d，J=4.00  Hz，1H)，8.11(dd，J=8.00，4.00  Hz，2H)，8.01‑7.99(m，1H)，7.66(t，J=8.00 Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.84(d，J=8.00  Hz，1H)，3.82(s，3H)。

3‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C279”)

4‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C280”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 96%，RT 3.60 min，LCMS:(方法A)391.3(M+H)，RT.  3.47 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.07(s，1H)，8.96(d，J=4.00 Hz，1H)，8.80(d，J=8.00  Hz，2H)，8.27(d，J=4.00 Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05‑8.03(m，2H)，7.52(br s，1H)，7.03(d，J=2.40  Hz，2H)，6.13(t，J=4.00 Hz，1H)，3.76(s，6H)。

4‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C281”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%， RT 2.33 min，LCMS:(方法A)416.0(M+H)，RT.  2.32 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.83(s，1H)，8.91(d，J=4.00 Hz，1H)，8.79(dd，J=8.00，4.00 Hz，2H)，8.22(d，J=4.00  Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.05(dd，J=6.00，4.00  Hz，2H)，7.61‑7.58(m，2H)，7.50(s，1H)，6.95(d，J=8.00 Hz，2H)，3.73(t，J=4.00  Hz，4H)，3.03(t，J=4.00 Hz，4H)。

4‑[2‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C282”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 2.52 min，LCMS:(方法A)362.0(M+H)，RT.  2.39 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.02(s，1H)，8.92(d，J=4.20 Hz，1H)，8.77(d，J=8.48  Hz，2H)，8.55(d，J=2.80 Hz，1H)，8.26(d，J=4.20  Hz，1H)，8.11‑8.02(m，4H)，7.51(s，1H)，6.85(d，J=8.88 Hz，1H)，3.82(s，3H)。

4‑[2‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酰胺(“C283”)

(8‑联苯‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C284”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%，RT 5.06 min; LCMS:(方法A)424.2(M+H)，RT. 5.10 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.81(s，1H)，8.80(d，J=4.00 Hz，1H)，8.00(d，J=4.00  Hz，1H)，7.72(d，J=2.00 Hz，1H)，7.63‑7.59(m，1H)，7.54‑7.50(m，2H)，7.18‑7.12(m，3H)，7.08‑7.06(m，2H)，6.84(d，J=3.60  Hz，2H)，6.08(t，J=4.00 Hz，1H)，3.70(s，6H)。

(8‑联苯‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“C285”)

(8‑联苯‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑胺(“C286”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%， RT 3.98 min; LCMS:(方法A)395.0(M+H)，RT. 3.89 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.72(s，1H)，8.77(d，J=4.00 Hz，1H)，8.34(d，J=4.00  Hz，1H)，8.02(d，J=4.00 Hz，1H)，7.85‑7.83(m，1H)，7.70(d，J=8.00  Hz，1H)，7.64‑7.60(m，1H)，7.55‑7.51(m，2H)，7.18‑7.12(m，3H)，7.09‑7.07(m，2H)，6.80(d，J=12.00 Hz，1H)，3.79(s，3H)。

5‑(8‑联苯‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C287”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(2‑苯氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C288”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 5.09 min; LCMS:(方法A)440.3(M+H)，RT. 5.01 min;

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃): δ[ppm]8.31(d，J=4.00 Hz，1H)，8.10(d，J=4.00  Hz，1H)，7.77(dd，J=7.00，2.00  Hz，1H)，7.49‑7.44(m，1H)，7.31‑7.27(m，1H)，7.22‑7.18(m，2H)，7.10‑7.06(m，2H)，6.99‑6.94(m，3H)，6.82(d，J=2.80 Hz，2H)，6.17(t，J=4.00  Hz，1H)，3.82(s，6H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[8‑(2‑苯氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C289”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 3.68 min; LCMS:(方法A)465.3(M+H)，RT. 3.62 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.70(s，1H)，8.81(d，J=4.00 Hz，1H)，8.08(d，J=4.00  Hz，1H)，7.71(dd，J=8.00，4.00  Hz，1H)，7.54‑7.49(m，3H)，7.32‑7.28(m，1H)，7.26‑7.22(m，2H)，7.03‑6.98(m，2H)，6.93‑6.89(m，4H)，3.72(t，J=4.00 Hz，4H)，3.01(t，J=8.00  Hz，4H)。

(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑[8‑(2‑苯氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C290”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 4.14 min，LCMS:(方法A)411.0(M+H)，RT.  4.15 min; 

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.84(s，1H)，8.82(d，J=8.00 Hz，1H)，8.45(d，J=4.00  Hz，1H)，8.12(d，J=4.00 Hz，1H)，7.92‑7.91(m，1H)，7.72‑7.70(m，1H)，7.54‑7.50(m，1H)，7.31(t，J=8.00  Hz，1H)，7.23(t，J=8.00 Hz，2H)，7.03‑7.01(m，2H)，6.90‑6.89(m，2H)，6.81(d，J=12.00  Hz，1H)，3.80(s，3H)。

5‑[8‑(2‑苯氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C291”)

[8‑(3‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“C292”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%，RT 3.07 min，LCMS:(方法A)377.3(M+H)，RT.  3.97 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.90(s，1H)，8.88(d，J=4.00 Hz，1H)，8.17(d，J=4.00  Hz，1H)，6.99(t，J=8.00 Hz，1H)，6.91(d，J=4.00  Hz，2H)，6.75(d，J=8.00 Hz，2H)，6.08(t，J=3.20  Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.70(s，6H)，1.93(s，3H)。

[8‑(3‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“C293”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 1.93 min; LCMS:(方法A)402.0(M+H)，RT. 1.81 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.64(s，1H)，8.84‑8.82(m，1H)，8.12(d，J=4.00 Hz，1H)，7.51‑7.47(m，2H)，6.99(t，J=4.00  Hz，1H)，6.91‑6.88(m，2H)，6.76‑6.73(m，2H)，4.99(s，2H)，3.72(t，J=8.00 Hz，4H)，3.00(t，J=4.00  Hz，4H)，1.91(s，3H)。

[8‑(3‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑胺(“C294”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 99%，RT 2.16 min;LCMS:(方法A)348.0(M+H)，RT. 2.06 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.84(s，1H)，8.85(d，J=4.36 Hz，1H)，8.46‑8.45(m，1H)，8.16(d，J=4.32  Hz，1H)，7.92(dd，J=8.92，2.84  Hz，1H)，7.01(t，J=7.68 Hz，1H)，6.81‑6.74(m，3H)，5.01(s，2H)，3.32(s，3H)，1.93(s，3H)。

5‑[8‑(3‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“C295”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 3.52 min; LCMS:(方法A)372.0(M+H)， RT. 1.90 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.22(s，1H)，9.76(s，1H)，8.85(d，J=4.36 Hz，1H)，8.13(d，J=4.00  Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44‑7.42(m，1H)，7.00(t，J=7.72 Hz，1H)，6.76‑6.72(m，3H)，5.01(br s，2H)，3.47(s，2H)，1.92(s，3H)。

4‑叔丁基‑N‑{3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑2‑甲基‑苯基}‑苯甲酰胺(“C296”)

如方法3所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 100%，RT 5.44 min; LCMS:(方法A)537.3(M+H)，RT. 5.35 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.95(d，J=8.00 Hz，2H)，8.94(d，J=4.00 Hz，1H)，8.22(d，J=4.00 Hz，1H)，7.94(dd，J=8.00，4.00 Hz，2H)，7.55‑7.53(m，3H)，7.48‑7.46(m，1H)，7.36(t，J=8.00  Hz，1H)，6.91(d，J=4.00 Hz，2H)，6.09(t，J=2.00  Hz，1H)，3.70(s，6H)，2.15(s，3H)，1.31(s，9H)。

N‑{3‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑2‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(“C297”)

如方法3所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%，RT 5.12 min; LCMS:(方法A)549.0(M+H)，RT. 4.95 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.31(s，1H)，9.96(s，1H)，8.95(d，J=4.00 Hz，1H)，8.33‑8.29(m，2H)，8.23(d，J=4.00  Hz，1H)，7.98(d，J=8.00 Hz，1H)，7.80(t，J=8.00  Hz，1H)，7.58‑7.56(m，1H)，7.49(d，J=8.00 Hz，1H)，7.38(t，J=8.00  Hz，1H)，6.91(d，J=2.40 Hz，2H)，6.09(t，J=3.20  Hz，1H)，3.70(s，6H)，2.16(s，3H)。

4‑叔丁基‑N‑{2‑甲基‑3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑苯甲酰胺(“C298”)

如方法3所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 4.28 min，LCMS:(方法A)562.3(M+H)，RT.  4.20 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.95(s，1H)，9.71(s，1H)，8.89(d，J=4.00 Hz，1H)，8.18(d，J=4.00  Hz，1H)，7.94(dd，J=6.40，2.80  Hz，2H)，7.55‑7.46(m，6H)，7.36(t，J=8.00 Hz，1H)，6.91(d，J=8.00  Hz，2H)，3.72(t，J=4.00 Hz，4H)，3.00(t，J=4.00  Hz，4H)，2.14(s，3H)，1.31(s，9H)。

N‑{2‑甲基‑3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(“C299”)

如方法3所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%，RT 3.91 min，LCMS:(方法A)574.0(M+H)，RT.  3.81 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]10.32(s，1H)，9.71(s，1H)，8.90(d，J=4.00 Hz，1H)，8.33‑8.30(m，2H)，8.18(d，J=8.00  Hz，1H)，7.98(d，J=8.00 Hz，1H)，7.80(t，J=8.00  Hz，1H)，7.55.7.47(m，4H)，7.38(t，J=8.00 Hz，1H)，6.92‑6.90(m，2H)，3.72(t，J=4.00  Hz，4H)，3.01(t，J=8.00 Hz，4H)，2.15(s，3H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C300”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 97%，RT 3.64 min，LCMS:(方法A)352.0(M+H)，RT.  3.5 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.92(s，1H)，8.72(d，J=4.32 Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J=4.36  Hz，1H)，7.02(d，J=2.24 Hz，2H)，6.12(t，J=2.16  Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.76(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C301”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%， RT 3.34 min，LCMS:(方法A)338.0(M+H)，RT.  3.23 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]13.40(s，1H)，9.90(s，1H)，8.73‑8.71(m，2H)，8.44(d，J=1.76 Hz，1H)，8.06(d，J=4.28  Hz，1H)，7.02(d，J=2.20 Hz，2H)，6.12(t，J=2.20  Hz，1H)，3.76(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吡唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C302”)

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(1H‑吲唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“C303”)

如方法1所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 95%，RT 4.03 min; LCMS:(方法A)388.3(M+H)，RT. 3.91 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]13.31(s，1H)，10.06(s，1H)，8.92‑8.93(m，2H)，8.82(t，J=1.40 Hz，1H)，8.36(d，J=4.20  Hz，1H)，7.75(d，J=8.32 Hz，1H)，7.53(dd，J=8.24，7.40 Hz，1H)，7.05(d，J=2.20  Hz，2H)，6.12(t，J=2.20 Hz，1H)，3.76(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑乙氧基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“C304”)

如方法2所述，合成该化合物。

HPLC纯度(方法A): 98%，RT 4.12 min; LCMS:(方法A)316.0(M+H)，RT. 3.98 min;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆): δ[ppm]9.75(s，1H)，8.47(d，J=4.52 Hz，1H)，7.59(d，J=4.52  Hz，1H)，6.89(d，J=2.20 Hz，2H)，6.09(t，J=2.20  Hz，1H)，4.51(q，J=7.04 Hz，2H)，3.72(s，6H)，1.41(t，J=7.04  Hz，3H)。

8‑ 碘代 ‑[1,2,4] 三唑并吡嗪 ‑2‑ 基胺的合成

将8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺(5.500 g；32.43 mmol)悬浮在水(40.0 mL)中，而后加入HI(67%，21.855 mL；194 mmol)。将该混合物在50℃下搅拌14小时，并利用HPLC监测。

将该混合物冷却至室温，用水稀释。加入NaOH达到pH14之后，将得到的悬浮液冷却至0℃，滤出所有的固体，得到8‑碘代‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺(7.850 g；30.074 mmol)黄固体。

Suzuki‑Miyaura 偶合的一般方法 1

将1当量8‑卤代‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺、1.1 eq硼酸(或相应的硼酸酯)、0.03 eq醋酸钯(II)、0.06 eq X‑Phos和2 eq碳酸钾加入到带有搅拌棒的微波管中。密封该管，排气，并用氩气反填充。在氮气条件下，通过注射器加入乙腈和水的混合物(2:1，v/v，4mL/mmol)(通过在超声波辐射下，向该混合物中鼓入氩气略略脱气10分钟，或排气，并用氩气反填充)。将该管在150℃、在微波辐射下加热合适的时间，并利用HPLC‑MS监测。完成之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用硅藻土塞过滤，减压蒸发。

将粗品装填在二氧化硅上，通过柱谱纯化。

Buchwald‑Hartwig 胺化的一般方法 2

在有螺帽的瓶或微波瓶中，将1 eq的三唑并吡嗪、1.1 eq卤素偶合对(partner)(partner)和0.03 eq氯[2‑二环己基膦基)‑3,6‑二甲氧基‑2',4',6'‑三异丙基‑1',1‑联苯[2‑(2‑氨基乙基)苯基)Pd(II)(Brettphose‑Precat)溶于叔丁醇(5 mL/mmol)中。通过排气将该混合物脱气，并用氮气反填充3次，而后加入LHMDS(2 eq，1.1M，在THF中)，并将该反应混合物加热至110℃，利用HPLC监测。完成之后，用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空除去溶剂，并将残余物通过谱或制备HPLC纯化。

亲核芳香取代的一般方法 3

向带有搅拌棒的微波瓶中加入1 eq三唑并吡嗪、1.1 eq相应的胺和碳酸钾(2 eq)。加入N,N‑二甲基甲酰胺(3 mL/mmol)，并将该悬浮液在微波中、在180℃加热。用HPLC监测反应。完成之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用硅藻土过滤，浓缩。通过柱谱或制备HPLC纯化残余物。

(($!25108DF2‑BFB1‑4C87‑BFB2‑E55EC21D3131!$)2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D1”)

步骤1：

按照一般方法1，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯发生转化。进行二氧化硅快速柱谱，DCM和甲醇作为溶剂系统，得到纯的目标偶合产物。

步骤2：

按照一般方法2，使8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺和5‑溴‑2‑甲基‑1H‑1，3－苯并二唑(benzodiazole)偶合。通过制备HPLC纯化，得到“D1”米固体；

HPLC纯度(方法E):  100%， Rt: 2.19 min，实测值[MH+]=346.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.77(s，1H)，8.71(t，J=4.2，1H)，8.69(d，J=4.3，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(dd，J=4.3，1.6，1H)，8.00(s，1H)，7.37(ddd，J=13.9，6.9，3.6，2H)，4.00(s，4H)，2.46(s，3H)。

[8‑(1‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D2”)

步骤1：

在一般方法1描述的Suzuki条件下，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和1‑甲基吲唑‑5‑硼酸进行反应。通过柱谱纯化(二氯甲烷和乙醇作为溶剂)，得到目标中间体。

步骤2：

使用一般方法2进行胺化反应，用4‑(4‑氯‑苯基)‑吗啉作为芳基卤。通过制备HPLC进行纯化，得到“D2”；

HPLC纯度(方法E):  95%，Rt.: 1.95 min，实测值[MH+]427.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.78(s，1H)，9.37(d，J=0.6，1H)，8.82(d，J=4.2，1H)，8.70(dd，J=9.0，1.5，1H)，8.27(d，J=0.7，1H)，8.19(d，J=4.2，1H)，7.82(d，J=9.0，1H)，7.64(d，J=9.0，2H)，6.98(d，J=9.1，3H)，4.12(s，3H)，3.76(d，J=4.9，4H)，3.07‑3.03(m，4H)。

[8‑(6‑二甲基氨基‑吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D3”)

步骤1：

使用一般方法1，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和2‑(二甲基氨基)吡啶‑5‑硼酸盐酸盐进行反应，在这种情况下，用6  mol‑%氯[2‑二环己基膦基)‑3,6‑二甲氧基‑2',4',6'‑三‑异丙基‑1',1‑联苯（biphenxyl）[2‑(2‑氨基乙基)苯基)Pd(II)(Brettphose‑Precat)代替X‑Phos，通过快速谱纯化之后(二氧化硅，环己烷、乙酸乙酯作为溶剂)，得到目标产物。

步骤2：

类似于“D2”，进行Buchwald‑Hartwig胺化，得到“D3”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.43 min，实测值[MH+]=417.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.65(s，1H)，9.53(d，J=2.2，1H)，8.76‑8.67(m，2H)，8.08(d，J=4.2，1H)，7.62‑7.56(m，2H)，6.95(d，J=9.1，2H)，6.82(d，J=9.1，1H)，5.75(s，0H)，3.78‑3.71(m，4H)，3.15(s，6H)，3.08‑3.00(m，4H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑(8‑喹喔啉‑6‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D4”)

步骤1：

使用一般方法1，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和6‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑喹喔啉偶合。通过SiO₂柱谱纯化粗品(DCM和甲醇作为溶剂)。

步骤2：

在“D2”所描述的条件下进行反应，得到“D4”；

HPLC纯度(方法E):  98%，Rt: 1.89 min，实测值[MH+]=425.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.92(s，1H)，9.71(d，J=1.9，1H)，9.08‑9.00(m，3H)，8.97(d，J=4.2，1H)，8.29(dd，J=14.2，6.5，2H)，7.64(d，J=9.0，2H)，6.97(d，J=9.0，2H)，3.79‑3.71(m，4H)，3.09‑3.01(m，4H)；

[8‑(1‑苄基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D5”)

步骤1：

按照一般方法1，8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和1‑苄基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑进行反应。通过谱纯化化合物(SiO₂，二氯甲烷/甲醇作为溶剂)。

步骤2：

类似于“D2”进行反应，得到“D5”；

HPLC纯度(方法E):  98%，Rt.: 2.03 min，实测值[MH+]=453.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.63(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，J=4.3，1H)，8.46‑8.41(m，1H)，8.03(d，J=4.3，1H)，7.59(d，J=9.1，2H)，7.38(d，J=1.3，1H)，7.37(s，1H)，7.33(dd，J=7.3，1.8，3H)，6.94(d，J=9.1，2H)，5.50(s，2H)，3.79‑3.70(m，4H)，3.08‑2.99(m，4H)。

1‑甲氧基‑3‑{4‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡唑‑1‑基}‑丙‑2‑醇(“D6”)

步骤1：

按照一般方法1，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和1‑甲氧基‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑吡唑‑1‑基]‑丙‑2‑醇进行反应。通过快速谱纯化粗品，使用二氯甲烷和乙醇作为洗脱液。

步骤2：

类似于“D2”进行反应，得到“D6”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt: 1.56 min，实测值[MH+]451.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.64(s，1H)，8.70‑8.63(m，2H)，8.38(s，1H)，8.02(d，J=4.3，1H)，7.61(d，J=8.9，2H)，6.95(d，J=9.0，2H)，5.25(d，J=5.3，1H)，4.31(dd，J=13.9，3.8，1H)，4.16(dd，J=13.8，7.5，1H)，4.03(dd，J=5.3，3.6，2H)，3.79‑3.69(m，4H)，3.09‑2.99(m，4H)。

[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D7”)

类似于“D1”进行步骤1。

类似于“D2”，进行步骤2，得到“D7”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.56 min，实测值[MH+]=377.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=8.81‑8.75(m，2H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J=4.5，1H)，8.00(d，J=9.1，2H)，7.76(d，J=9.1，2H)，5.64(s，0H)，4.10‑4.06(m，4H)，4.05(s，7H)，3.77‑3.66(m，4H)。

2‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(“D8”)

步骤1：

将8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺(500 mg，2.95 mmol)、(2‑羟基苯基)硼酸(428 mg，3.00 mmol)、磷酸三钾(1.29  g，5.90 mmol)、氢氧化钾(148  mg，2.65 mmol)和反式‑二氯双(三环己基膦)钯(II)(153 mg，0.21  mmol)悬浮在9 mL 1,2‑二甲氧基乙烷和3 mL  N,N‑二甲基甲酰胺中。将该混合物略略脱气，而后在微波中加热(150℃，2小时)。完成之后，用硅藻土垫过滤该混合物，浓缩，通过柱谱纯化(DCM/EtOH作为溶剂)。

步骤2：

按照一般方法2进行反应，使用1‑氯‑3,5‑二甲氧基‑苯作为芳基卤，得到化合物“D8”；

HPLC纯度(方法E):  98%，Rt.: 2.61 min，实测值[MH+]=364.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=13.87(s，1H)，10.12(s，1H)，9.38(dd，J=8.1，1.5，1H)，8.98(d，J=4.4，1H)，8.21(d，J=4.4，1H)，7.49‑7.42(m，1H)，7.07‑6.98(m，4H)，6.16(t，J=2.2，1H)，3.79(s，6H)。

{8‑[1‑(2,2‑二甲氧基‑乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D9”)

步骤1：

在一般方法1所描述的条件下，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和1‑(2,2‑二甲氧基‑乙基)‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑反应。

步骤2：

类似于“D2”进行反应，得到“D9”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.73 min，实测值[MH+]=451.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.64(s，1H)，8.68(d，J=5.1，2H)，8.42(s，1H)，8.04(d，J=4.3，1H)，7.62(d，J=9.0，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，4.77(s，1H)，4.38(d，J=5.4，2H)，3.79‑3.72(m，4H)，3.33(s，6H)，3.08‑3.01(m，4H)。

[8‑(1H‑吲哚‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D10”)

步骤1：

按照一般方法1所描述的方式，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和吲哚‑4‑硼酸偶合。

步骤2：

类似于“D2”进行反应，得到“D10”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.:1.82 min，实测值[MH+]=412.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=11.31(s，1H)，9.70(s，1H)，8.80(d，J=4.2，1H)，8.67‑8.62(m，1H)，8.24(d，J=4.2，1H)，7.64‑7.56(m，3H)，7.48(t，J=2.7，1H)，7.28(dd，J=8.9，6.6，2H)，6.94(d，J=9.1，2H)，3.78‑3.71(m，4H)，3.07‑2.99(m，4H)。

[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑(8‑喹喔啉‑6‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D11”)

步骤1：

在标准方法1所描述的条件下，使8‑碘代‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和6‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑喹喔啉进行Suzuki Miyaura偶合。

步骤2：

按照一般方法2进行反应，用1‑(4‑溴‑苯基)‑4‑甲基‑哌嗪作为芳基卤，得到“D11”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.46 min，实测值[MH+]=438.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.89(s，1H)，9.71(d，J=1.9，1H)，9.07‑9.00(m，3H)，8.96(d，J=4.2，1H)，8.29(dd，J=12.3，6.5，2H)，7.62(d，J=9.0，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，3.14‑3.03(m，4H)，2.48(d，J=5.0，4H)，2.24(s，3H)。

5‑{8‑[1‑(2,2‑二甲氧基‑乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基}‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“D12”)

步骤1：

类似于“D9”制备该中间体。

步骤2：

在方法2所描述的Buchwald‑Hartwig条件下，使5‑溴‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮进行反应，得到“D12”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.62 min，实测值[MH+]=421.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.21(s，1H)，9.72(s，1H)，8.72‑8.66(m，2H)，8.40(s，1H)，8.04(d，J=4.3，1H)，7.65(s，1H)，7.53(dd，J=8.4，2.0，1H)，6.79(d，J=8.4，1H)，4.76(s，1H)，4.37(d，J=5.4，2H)，3.51(s，2H)，3.32(s，6H)。

4‑[4‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑苯基]‑吗啉‑3‑酮(“D13”)

步骤1：

在方法1所描述的条件下，使3‑喹啉硼酸和8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺进行反应，柱谱之后(环己烷/乙酸乙酯作为溶剂)，得到目标中间体。

步骤2：

在一般方法2所描述的标准条件下进行反应，使用4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮作为芳基卤，得到“D13”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.85 min，实测值[MH+]=438.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.22(s，1H)，10.05(d，J=2.2，1H)，9.67(d，J=2.0，1H)，9.00(d，J=4.2，1H)，8.34(d，J=4.2，1H)，8.19‑8.11(m，2H)，7.89(ddd，J=8.4，6.9，1.4，1H)，7.83‑7.71(m，3H)，7.40‑7.34(m，2H)，4.20(s，2H)，3.99(dd，J=5.8，4.4，2H)，3.76‑3.69(m，2H)。

{8‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D14”)

步骤1：

使用一般方法1，使1‑甲基‑4‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑苯基]‑哌嗪和8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺进行反应，得到目标中间体。

步骤2：

类似于“D2”进行反应，得到“D14”；

HPLC纯度(方法E):  98%，Rt.: 1.43 min，实测值[MH+]=471.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.68(s，1H)，8.68(dd，J=19.5，6.6，3H)，8.08(d，J=4.2，1H)，7.61(d，J=9.0，2H)，7.09(d，J=9.1，2H)，6.95(d，J=9.0，2H)，3.80‑3.69(m，4H)，3.34‑3.31(m，4H)，3.09‑2.99(m，4H)，2.49‑2.45(m，4H)，2.24(s，3H)。

[8‑(1‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑胺(“D15”)

步骤1：

使用一般方法1，使1‑甲基吲唑‑5‑硼酸和8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺进行反应，得到目标中间体。

步骤2：

按照一般方法2进行反应，用1‑(4‑溴‑苯基)‑4‑甲基‑哌嗪作为芳基卤，得到“D15”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.50 min，实测值[MH+]=440.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.75(s，1H)，9.36(d，J=0.6，1H)，8.81(d，J=4.2，1H)，8.69(dd，J=9.0，1.5，1H)，8.26(s，1H)，8.18(d，J=4.2，1H)，7.81(d，J=9.0，1H)，7.62(d，J=9.0，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，4.12(s，3H)，3.10(s，4H)，2.56(s，4H)，2.30(s，3H)。

(6‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑3‑基)‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D16”)

步骤1：

类似于“D13”制备该中间体。

步骤2：

按照一般方法2，用4‑(5‑溴‑吡啶‑2‑基)‑吗啉用作胺化的偶合对(partner)（partner），得到“D16”；

HPLC纯度(方法E):  100%; Rt.: 1.40 min，实测值[MH+]=425.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.06(d，J=2.2，1H)，9.86(s，1H)，9.62(d，J=2.0，1H)，8.94(d，J=4.2，1H)，8.56(d，J=2.7，1H)，8.31(d，J=4.2，1H)，8.17‑8.10(m，2H)，8.01(dd，J=9.1，2.8，1H)，7.89(ddd，J=8.4，7.0，1.3，1H)，7.77‑7.70(m，1H)，6.93(d，J=9.1，1H)，3.78‑3.70(m，4H)，3.41‑3.37(m，4H)。

5‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“D17”)

步骤1：

类似于“D1”制备该中间体。

类似于“D12”进行步骤2，得到“D17”；

HPLC纯度(方法E):  92%，Rt.: 1.49 min，实测值[MH+]347.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.20(s，1H)，9.70(s，1H)，8.71‑8.62(m，2H)，8.36(s，1H)，8.02(d，J=4.3，1H)，7.64(s，1H)，7.52(dd，J=8.4，2.2，1H)，6.79(d，J=8.4，1H)，3.98(s，3H)，3.50(s，2H)。

[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[8‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D18”)

类似于“D1”进行步骤1。

类似于“D15”进行步骤2，得到“D18”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.38 min，实测值[MH+]=390.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.61(s，1H)，8.66(d，J=4.3，1H)，8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(d，J=4.3，1H)，7.60(d，J=9.0，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，3.98(s，3H)，3.11(s，3H)，2.64(s，4H)，2.35(s，3H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(2‑苯基‑吡咯烷‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D19”)

步骤1：

使用一般方法3进行反应，rac‑2‑苯基‑吡咯烷作为偶合对(partner)。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D19”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 2.52 min，实测值[MH+]=417.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.50(s，1H)，7.97(d，J=4.4，1H)，7.40(d，J=4.1，1H)，7.30‑7.14(m，5H)，6.93(d，J=2.0，2H)，6.07(t，J=2.2，1H)，3.73(s，6H)，3.17(d，J=3.6，1H)，2.39(dd，J=13.5，6.5，2H)，2.03‑1.84(m，3H)。

{8‑[4‑(2‑氨基‑乙基)‑哌嗪‑1‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“D20”)

步骤1：

使用一般方法3所描述的方法，使2‑(2‑哌嗪‑1‑基乙基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D19”进行步骤2。

步骤3：

向2‑[2‑[4‑[2‑(3,5‑二甲氧基苯胺基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]哌嗪‑1‑基]乙基]异二氢吲哚‑1,3‑二酮的乙醇悬浮液中加入肼(20eq)，并将该清澈的无溶液回流2小时，利用HPLC监测。减压除去溶剂，并通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物“D20”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.:1.32 min，实测值[MH+]=399.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.76(s，1H)，8.44(s，2H)，8.32(d，J=4.4，1H)，7.64(d，J=4.4，1H)，6.91(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，5.24(d，J=8.7，1H)，4.14(s，8H)，3.73(s，6H)，3.70‑3.59(m，2H)，3.35‑3.18(m，2H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(2‑吡啶‑2‑基‑吡咯烷‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D21”)

步骤1：

使用一般方法3进行反应，用rac‑2‑吡咯烷‑2‑基吡啶作为偶合对(partner)。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D21”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.75 min，实测值[MH+]=418.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.52(s，1H)，8.51‑8.46(m，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，J=4.4，1H)，7.65(td，J=7.7，1.8，1H)，7.40(s，1H)，7.26‑7.15(m，2H)，6.93(s，2H)，6.07(t，J=2.2，1H)，3.74(s，6H)，2.41(tt，J=11.9，7.8，1H)，2.24‑1.96(m，2H)，1.93(s，1H)。

N8‑苄基‑N2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D22”)

步骤1：

使用一般方法3进行反应，用苄胺作为偶合对(partner)。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D22”；

HPLC纯度(方法E):  95%，Rt.: 2.33 min，实测值[MH+]377.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.47(s，1H)，7.99(d，J=4.5，1H)，7.89(s，1H)，7.42(d，J=4.5，1H)，7.32(dt，J=13.2，7.5，4H)，7.22(d，J=7.2，1H)，6.94(d，J=2.2，2H)，6.08(t，J=2.2，1H)，4.71(d，J=6.3，2H)，3.73(s，6H)。

[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑(8‑喹啉‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D23”)

类似于“D13”进行步骤1。

类似于“D15”进行步骤2，得到“D23”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.47 min，实测值[MH+]=437.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.05(d，J=2.2，1H)，9.80(s，1H)，9.64(d，J=2.1，1H)，8.94(d，J=4.2，1H)，8.29(d，J=4.2，1H)，8.18‑8.09(m，2H)，7.88(ddd，J=8.5，6.9，1.4，1H)，7.73(ddd，J=8.0，7.0，1.1，1H)，7.69‑7.57(m，2H)，7.04‑6.93(m，2H)，3.14‑3.03(m，4H)，2.49‑2.45(m，13H)，2.23(s，3H)。

1‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑‑4‑醇(“D24”)

步骤1：

使用4 eq的三乙胺，使4‑羟基与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D24”；

HPLC纯度(方法E):  84%，Rt.: 1.83 min，实测值[MH+]=371.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.65(s，1H)，8.11(d，J=4.3，1H)，7.54(d，J=4.3，1H)，6.93(d，J=2.2，2H)，6.07(t，J=2.1，1H)，4.67(dt，J=8.5，3.9，3H)，3.78(ddd，J=12.3，8.2，3.8，1H)，3.73(s，6H)，3.57(ddd，J=12.9，9.8，2.9，2H)，1.94‑1.76(m，2H)，1.52‑1.38(m，2H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[8‑(2‑苯基‑吡咯烷‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D25”)

类似于“D19”进行步骤1。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D25”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 2.02 min，实测值[MH+]442.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.32‑9.11(m，1H)，7.97‑7.90(m，1H)，7.45‑7.39(m，3H)，7.31‑7.25(m，2H)，7.24‑7.20(m，2H)，7.19‑7.14(m，1H)，6.95‑6.80(m，2H)，6.10‑5.66(m，1H)，4.40‑3.94(m，2H)，3.78‑3.69(m，4H)，3.07‑2.95(m，4H)，2.45‑2.31(m，2H)，2.04‑1.95(m，1H)，1.93‑1.47(m，2H)。

N2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N8‑甲基‑N8‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D26”)

步骤1：

按照一般方法3，使N‑甲基‑N‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑基胺与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺偶合。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D26”；

HPLC纯度(方法E):  98%，Rt.: 2.06 min，实测值[MH+]=385.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.54(s，1H)，8.06(d，J=4.3，1H)，7.53(d，J=4.3，1H)，6.93(d，J=2.2，2H)，6.08(t，J=2.2，1H)，5.46(t，J=11.7，1H)，3.98(dd，J=11.2，4.3，2H)，3.73(s，6H)，3.50(dd，J=11.7，10.4，2H)，3.26(s，3H)，1.91(qd，J=12.2，4.6，2H)，1.67(dd，J=12.1，2.3，2H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑{8‑[4‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑哌嗪‑1‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑胺(“D27”)

步骤1：

按照一般方法3，使N,N‑二甲基‑2‑哌嗪‑1‑基‑乙胺与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D27”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt: 1.45 min，实测值[MH+]=427.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.66(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J=4.3，1H)，7.55(d，J=4.3，1H)，6.92(d，J=2.2，2H)，6.07(s，1H)，4.08(s，4H)，3.72(s，6H)，2.58‑2.52(m，4H)，2.46(s，4H)，2.22(s，6H)。

2‑{4‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑吡唑‑1‑基}‑乙醇(“D28”)

步骤1：

按照一般方法1，使用8‑碘代‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和2‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑吡唑‑1‑基]‑乙醇作为偶合对(partner)。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D28”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt.: 1.44 min，实测值[MH+]=407.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.64(s，1H)，8.72‑8.63(m，2H)，8.39(s，1H)，8.02(d，J=4.2，1H)，7.61(d，J=8.8，2H)，6.95(d，J=8.8，2H)，4.99(t，J=5.1，1H)，4.28(t，J=5.4，2H)，3.81(d，J=5.2，2H)，3.78‑3.68(m，4H)，3.04(s，4H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D29”)

步骤1：

使用一般方法1，使吡啶‑3‑硼酸和8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺进行反应。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D29”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.51 min，实测值[MH+]=374.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.85(d，J=1.7，1H)，9.79(s，1H)，8.96(dt，J=8.1，1.9，1H)，8.92(d，J=4.2，1H)，8.73(dd，J=4.7，1.6，1H)，8.24(d，J=4.2，1H)，7.65‑7.62(m，1H)，7.61(dd，J=7.3，5.3，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，3.78‑3.71(m，4H)，3.08‑3.01(m，4H)。

(6‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑3‑基)‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D30”)

步骤1：

使用一般方法1，使吡啶‑3‑硼酸和8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺进行反应。

步骤2：

使用一般方法2，使步骤1的中间体与4‑(5‑溴代吡定‑2‑基)吗啉反应，得到“D30”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.27 min，实测值[MH+]=375.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.86‑9.79(m，2H)，8.94(dt，J=8.1，1.9，1H)，8.93‑8.89(m，1H)，8.73(dd，J=4.8，1.6，1H)，8.54(d，J=2.6，1H)，8.25(d，J=4.2，1H)，8.20(s，0H)，7.94(dd，J=9.1，2.8，1H)，7.63(ddd，J=8.1，4.8，0.6，1H)，6.90(d，J=9.1，1H)，3.76‑3.69(m，4H)，3.38‑3.35(m，4H)。

5‑(8‑吡啶‑3‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“D31”)

类似于“D29”进行步骤1。

类似于“D12”进行步骤2，得到“D31”；

HPLC纯度(方法E):  90%，Rt:1.66 min，实测值[MH+]=344.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.23(s，1H)，9.88(s，1H)，9.83(d，J=1.7，1H)，8.97(dt，J=8.1，1.9，1H)，8.93(d，J=4.2，1H)，8.73(dd，J=4.7，1.6，1H)，8.25(d，J=4.2，1H)，7.64(dd，J=8.1，4.7，2H)，7.53(dd，J=8.4，2.1，1H)，6.80(dd，J=8.3，2.5，1H)，3.51(s，2H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(2‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D32”)

步骤1：

按照方法1，(2‑吗啉代苯基)硼酸用作硼酸。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D32”；

HPLC纯度(方法E):  95%，Rt:2.00 min，实测值[MH+]=433.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.83(s，1H)，8.92‑8.86(m，1H)，8.20‑8.13(m，1H)，7.56‑7.44(m，2H)，7.28‑7.15(m，2H)，6.94‑6.89(m，2H)，6.08(t，J=2.1，1H)，3.70(s，6H)，3.27‑3.23(m，4H)，2.83‑2.72(m，4H)。

5‑[8‑(2‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基]‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“D33”)

类似于“D32”进行步骤1。

类似于“D12”进行步骤2，得到“D33”；

HPLC纯度(方法E):  88%，Rt:1.55 min，实测值[MH+]=428.28;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.18(s，1H)，9.68(s，1H)，8.86(d，J=4.3，1H)，8.13(d，J=4.3，1H)，7.56(s，1H)，7.48(dd，J=12.1，4.5，2H)，7.42(dd，J=8.4，2.1，1H)，7.24(d，J=7.8，1H)，7.22‑7.14(m，1H)，6.73(d，J=8.4，1H)，3.46(s，2H)，3.27‑3.21(m，4H)，2.81‑2.74(m，4H)。

{8‑[1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D34”)

步骤1：

按照一般方法1，4‑{2‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑吡唑‑1‑基]‑乙基}‑吗啉用作硼酸，并与8‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D34”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.29 min，实测值[MH+]=476.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.61(s，1H)，8.70‑8.64(m，2H)，8.41(s，1H)，8.02(d，J=4.3，1H)，7.62(d，J=9.0，2H)，6.95(d，J=9.1，2H)，4.37(t，J=6.4，2H)，3.79‑3.71(m，4H)，3.58‑3.49(m，4H)，3.08‑3.00(m，4H)，2.79(t，J=6.5，2H)，2.48‑2.41(m，4H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑喹啉‑5‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D35”)

步骤1：

使用一般方法1，使5‑喹啉基硼酸与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺偶合。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D35”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.83 min，实测值[MH+]=399.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.94(s，1H)，9.02(d，J=4.3，1H)，8.97(dd，J=4.1，1.6，1H)，8.58(d，J=8.1，1H)，8.32(d，J=4.3，1H)，8.21(d，J=8.4，1H)，8.17(dd，J=7.2，1.0，1H)，7.93(dd，J=8.4，7.3，1H)，7.54(dd，J=8.6，4.1，1H)，6.92(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，3.68(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑[8‑(2‑异丙基‑苯基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D36”)

步骤1：

使用一般方法1进行Suzuki偶合，使用8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和(2‑异丙基苯基)硼酸作为反应物。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D36”；

HPLC纯度(方法E):  95%，Rt:2.55 min，实测值[MH+]=390.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.87(s，1H)，8.91(d，J=4.3，1H)，8.20(d，J=4.3，1H)，7.61‑7.44(m，3H)，7.31(td，J=7.2，1.8，1H)，6.90(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，3.71(s，6H)，3.02(dt，J=13.6，6.9，1H)，1.13(d，J=6.8，6H)。

5‑{8‑[1‑(2‑羟基‑3‑甲氧基‑丙基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基氨基}‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮(“D37”)

类似于“D6”进行步骤1。

类似于“D12”进行步骤2，得到“D37”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.53 min，实测值[MH+]=421.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，8.68(dd，J=6.6，4.8，2H)，8.37(s，1H)，8.03(d，J=4.3，1H)，7.66(s，1H)，7.52(dd，J=8.4，2.2，1H)，6.79(d，J=8.4，1H)，5.26(d，J=5.4，1H)，4.32(dd，J=13.8，3.8，1H)，4.16(dd，J=13.8，7.5，1H)，4.06‑3.98(m，1H)，3.51(s，2H)，1.24(s，3H)。

{8‑[2‑(4‑乙氧基‑苯基)‑吡咯烷‑1‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑胺(“D38”)

步骤1：

按照一般方法3，用rac‑2‑(4‑乙氧基‑苯基)‑吡咯烷用作亲核体。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D38”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:2.15 min，实测值[MH+]=486.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.22(s，1H)，8.15(s，0H)，7.95(d，J=4.4，1H)，7.43(s，3H)，7.12(d，J=8.6，2H)，6.86(dd，J=25.4，8.8，4H)，3.96(q，J=7.0，3H)，3.79‑3.73(m，5H)，3.07‑2.98(m，4H)，2.40‑2.16(m，1H)，1.99(ddd，J=15.6，8.3，5.0，1H)，1.90(d，J=7.1，2H)，1.28(dd，J=16.5，9.5，3H)，1.25(s，1H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑{8‑[2‑(4‑乙氧基‑苯基)‑吡咯烷‑1‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑胺(“D39”)

类似于“D38”进行步骤1。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D39”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:2.56 min，实测值[MH+]=461.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.52(s，1H)，7.98(d，J=4.4，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，J=8.6，2H)，6.93(s，2H)，6.80(d，J=8.7，2H)，6.08(t，J=2.2，1H)，3.95(q，J=7.0，2H)，3.74(s，6H)，2.36(dd，J=12.6，5.5，1H)，2.11‑1.92(m，2H)，1.89(d，J=7.5，2H)，1.28(t，J=7.0，3H)。

(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑[8‑(2‑吡啶‑2‑基‑吡咯烷‑1‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑胺(“D40”)

步骤1：

如一般方法3所述，使Rac‑2‑吡咯烷‑2‑基‑吡啶与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D40”；

HPLC纯度(方法E):  93%，Rt:1.43 min，实测值[MH+]=443.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.22(s，1H)，8.53(d，J=4.3，1H)，8.16(s，0H)，7.95(d，J=4.4，1H)，7.67(td，J=7.7，1.8，1H)，7.41(s，3H)，7.26‑7.16(m，2H)，6.87(d，J=8.9，2H)，4.37‑3.99(m，7H)，3.79‑3.70(m，4H)，3.18(s，1H)，3.06‑2.98(m，4H)，2.41(tt，J=11.9，7.7，1H)，2.10(d，J=6.0，1H)，2.01(ddd，J=10.2，7.1，3.9，1H)，1.90(d，J=17.7，1H)。

(8‑联苯‑2‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑(2,5‑二甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑胺(“D41”)

步骤1：

如一般方法1所述，使8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺和2‑联苯基硼酸进行反应。

步骤2：

使用一般方法2，使5‑氯‑1,3‑二甲基‑吡唑和步骤1的中间体偶合，得到“D41”；

HPLC纯度(方法E):  90%，Rt:1.96 min，实测值[MH+]=382.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.64(s，1H)，8.75(d，J=4.3，1H)，8.00(d，J=4.3，1H)，7.73‑7.66(m，1H)，7.61(dd，J=7.8，1.7，1H)，7.54(d，J=7.5，2H)，7.19‑7.14(m，2H)，7.07(dd，J=7.6，1.7，2H)，6.03(s，1H)，3.57(s，3H)，2.09(s，3H)。

甲磺酸2‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酯(“D42”)

在惰性气氛中，将2‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯酚(1 eq)溶于无水二氯甲烷和无水三乙胺(1.1 eq)中。

加入甲磺酰氯(2 eq)，并将该反应在室温下搅拌1小时，利用HPLC监测。完全转化之后，用二氯甲烷稀释该混合物，用硅藻土垫过滤，真空浓缩。进行二氧化硅柱谱，使用乙酸乙酯和环己烷，得到标题化合物“D42”；

HPLC纯度(方法E):  90%，Rt:2.12 min，实测值[MH+]=442.0;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.97(s，1H)，8.97(d，J=4.3，1H)，8.25(d，J=4.3，1H)，7.95(dd，J=7.6，1.6，1H)，7.73‑7.62(m，1H)，7.62‑7.49(m，2H)，6.96(d，J=2.1，2H)，6.11(t，J=2.1，1H)，3.73(s，6H)，3.16(s，3H)。

3‑[2‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑苯甲酸(“D43”)

步骤1：

按照一般方法1，使用(3‑甲氧基羰基苯基)硼酸和8‑碘代‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺作为反应物。

类似于“D2”进行步骤2，得到“D43”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.80 min，实测值[MH+]=417.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.78(s，1H)，9.46(s，1H)，8.96‑8.91(m，1H)，8.89(d，J=4.2，1H)，8.23(d，J=4.2，1H)，8.14‑8.08(m，1H)，7.72(t，J=7.8，1H)，7.70‑7.65(m，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，3.79‑3.72(m，4H)，3.09‑3.01(m，4H)。

N2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N8‑(四氢‑吡喃‑4‑基甲基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D44”)

步骤1：

使用一般方法3合成该中间体，用4‑(氨甲基)四氢吡喃作为亲核体。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D44”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.92 min，实测值[MH+]=385.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.44(s，1H)，7.97(d，J=4.5，1H)，7.46(d，J=4.5，1H)，7.35(t，J=6.0，1H)，6.94(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，3.85(dd，J=11.4，2.5，2H)，3.74(d，J=5.4，7H)，3.45(s，1H)，3.40(t，J=6.5，2H)，3.29‑3.23(m，3H)，1.99(ddt，J=15.0，11.2，3.9，1H)，1.62(dd，J=12.8，1.8，2H)，1.32‑1.16(m，2H)，1.12(s，1H)。

[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑(8‑吡啶并[2,3‑b]吡嗪‑7‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D45”)

步骤1：

按照方法1进行Suzuki  Miyaura偶合，使用7‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑吡啶并[2,3‑b]吡嗪作为硼酸。

类似于“D11”进行步骤2，得到“D45”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.33 min，实测值[MH+]=439.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=10.26(d，J=2.4，1H)，9.95‑9.88(m，2H)，9.19(dd，J=15.8，1.8，2H)，9.02(d，J=4.2，1H)，8.34(d，J=4.2，1H)，7.64‑7.57(m，2H)，6.96(d，J=9.1，2H)，3.11‑3.00(m，8H)，2.24(s，3H)。

N2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N8‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D46”)

步骤1：

按照一般方法3进行反应，用4‑氨基四氢吡喃作为亲核体。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D46”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.90 min，实测值[MH+]=371.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.40(s，1H)，7.99(d，J=4.5，1H)，7.46(d，J=4.5，1H)，7.11(d，J=8.0，1H)，6.93(d，J=2.2，2H)，6.08(t，J=2.2，1H)，4.24(ddd，J=11.1，9.3，5.9，1H)，3.95‑3.82(m，2H)，3.73(d，J=6.8，6H)，3.49‑3.37(m，4H)，1.87(dd，J=12.5，2.3，2H)，1.72(qd，J=12.2，4.4，2H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑‑1‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D47”)

步骤1：

使用一般方法3，使与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D47”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:2.43 min，实测值[MH+]=355.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.65(s，1H)，8.10(d，J=4.3，1H)，7.54(d，J=4.3，1H)，6.94(d，J=2.2，2H)，6.07(t，J=2.2，1H)，5.75(s，1H)，4.15‑4.04(m，4H)，3.73(s，6H)，1.82‑1.65(m，2H)，1.63(m，4H)。

N2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑N8,N8‑二甲基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D48”)

类似于“D47”进行反应，得到化合物“D48”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.91 min，实测值[MH+]=315.25;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.60(s，1H)，8.06(d，J=4.3，1H)，7.52(d，J=4.3，1H)，6.94(d，J=2.2，2H)，6.07(t，J=2.2，1H)，3.73(s，6H)，3.45(s，6H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑{8‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑‑1‑基]‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基}‑胺(“D49”)

步骤1

按照一般方法3，用Rac‑2‑(4‑氟苯基)用作亲核体。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D49”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:2.85 min，实测值[MH+]=449.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.63(s，1H)，8.15(d，J=4.3，1H)，7.56(d，J=4.3，1H)，7.36(dd，J=8.1，5.6，2H)，7.18(t，J=8.9，2H)，6.89(d，J=2.2，2H)，6.05(t，J=2.2，1H)，3.68(s，6H)，3.13‑2.86(m，1H)，2.47‑2.40(m，1H)，2.06‑1.88(m，1H)，1.73‑1.60(m，4H)，1.54(ddd，J=12.8，7.0，3.3，1H)。

(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑(8‑哌嗪‑1‑基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基)‑胺(“D50”)

步骤1：

使用一般方法3，使哌嗪与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺偶合。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D50”；

HPLC纯度(方法E):  95%，Rt:1.45 min，实测值[MH+]=356.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.67(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(d，J=4.3，1H)，7.56(d，J=4.3，1H)，6.93(d，J=2.2，2H)，6.08(t，J=2.2，1H)，4.15‑4.03(m，4H)，3.73(s，6H)，2.98‑2.87(m，4H)。

4‑[2‑(3,5‑二甲氧基‑苯基氨基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑基]‑哌嗪‑1‑甲醛(“D51”)

类似于“D50”进行反应，得到化合物“D51”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.89 min，实测值[MH+]=384.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.71(s，1H)，8.22(d，J=4.3，1H)，8.13(s，1H)，7.60(d，J=4.3，1H)，6.93(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，4.20‑4.05(m，4H)，3.74(s，6H)，3.56(dd，J=10.4，5.6，4H)。

[8‑(7,8‑二氢‑5H‑[1,6]萘啶‑6‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“D52”)

步骤1

使用一般方法3，使5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶与8‑氯‑[1,2,4]三唑并吡嗪‑2‑基胺反应。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D52”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.66 min，实测值[MH+]=404.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.71(s，1H)，8.42‑8.36(m，1H)，8.19(d，J=4.3，1H)，7.66(d，J=7.5，1H)，7.59(d，J=4.3，1H)，7.25(dd，J=7.7，4.8，1H)，6.96(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，5.18(s，2H)，4.59(t，J=5.9，2H)，3.75(s，6H)，3.07(t，J=5.9，2H)。

[8‑(3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2‑基]‑(3,5‑二甲氧基‑苯基)‑胺(“D53”)

步骤1：

按照一般方法3，使1,2,3,4‑四氢异喹啉（isochinolin）进行反应。

类似于“D8”进行步骤2，得到“D53”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:2.66 min，实测值[MH+]=403.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.67(s，1H)，8.15(d，J=4.4，1H)，7.58(d，J=4.4，1H)，7.20(dt，J=5.1，4.3，4H)，6.96(d，J=2.2，2H)，6.09(t，J=2.2，1H)，5.18(s，2H)，4.47(t，J=5.9，2H)，3.75(s，6H)，2.97(t，J=5.8，2H)。

N2‑(3,4‑二甲氧基‑苯基)‑N8‑甲基‑N8‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑2,8‑二胺(“D54”)

步骤1：

按照一般方法3，用N‑甲基‑N‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑基胺作为亲核体。

步骤2：

使用一般方法2，在Buchwald‑Hartwig胺化中，使用4‑溴‑1,2‑二甲氧苯，得到“D54”；

HPLC纯度(方法E):  100%，Rt:1.82 min，实测值[MH+]=385.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO‑d₆)δ[ppm]=9.32(s，1H)，8.04(d，J=4.3，1H)，7.52(d，J=4.3，1H)，7.32‑7.23(m，2H)，6.89(d，J=8.7，1H)，5.52‑5.33(m，1H)，4.00(dd，J=11.1，4.3，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.47(dd，J=11.7，10.3，3H)，3.28(s，3H)，1.92(qd，J=12.3，4.6，2H)，1.68(dd，J=12.1，2.2，2H)。

类似地制备下列化合物

。

药理学数据

IC₅₀:< 0.3 μM=A     0.3‑3 μM=B    3‑50 μM=C。

表1所示的化合物是尤其优选的按照本发明的化合物。

下列实施例涉及药物：

实施例A：注射瓶

使用2N盐酸，将100 g式I的活性组分和5 g磷酸氢二钠的3升重蒸馏水溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射瓶包含5 mg活性组分。

实施例B：栓剂

将20 g式I的活性组分与100 g大豆磷脂和1400 g可可脂的混合物融化，倒入模型中，冷却。每个栓剂包含20 mg活性组分。

实施例C：溶液剂

在940 ml重蒸馏水中，用1 g式I的活性组分、9.38 g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48  g Na₂HPO₄·12 H₂O和0.1 g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH值调节至6.8，并将溶液剂补充至1升，照射消毒。该溶液剂可以以滴眼剂形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500 mg式I的活性组分与99.5 g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1 kg式I的活性组分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物用常规方式挤压，得到片剂，采用的方式使每个片剂包含10 mg活性组分。

实施例F：糖锭

类似于实施例E，压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和着剂涂层，用常规方式包衣。

实施例G：胶囊剂

用常规方式将2 kg式I的活性组分填加到硬明胶胶囊中，采用的方式使每个胶囊剂包含20 mg活性组分。

实施例H：安瓿剂

将1 kg式I的活性组分的60升重蒸馏水溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个安瓿剂包含10 mg活性组分。