二环杂芳族化合物

二环杂芳族化合物

发明背景

本发明的目的在于到具有有价值性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些。

本发明涉及对激酶（特别是酪氨酸激酶）的信号转导的抑制、调节和/或调控起作用的化合物，进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及所述化合物用于激酶诱导的疾病的用途。

具体地，本发明涉及抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶的信号转导的化合物，涉及包含这些化合物的组合物，并且涉及使用其哺乳动物中的酪氨酸激酶诱导的疾病和病症（诸如癌症、肿瘤生长、动脉硬化、由于年龄造成的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、炎性疾病等）的方法。

酪氨酸激酶是一类催化蛋白质底物中的腺苷三磷酸的末端磷酸向酪氨酸残基转移的酶。有人认为，在许多细胞功能中酪氨酸激酶通过底物磷酸化在信号转导中发挥重要作用。尽管信号转导的准确机制仍不清楚，但是已经证实酪氨酸激酶是在细胞增殖、致癌作用和细胞分化中的重要因素。

可以将酪氨酸激酶分类为受体型酪氨酸激酶或细胞内酪氨酸激酶。受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而细胞内酪氨酸激酶仅为细胞内的。

细胞内酪氨酸激酶由多个亚族组成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚族中的每一个被进一步细分为不同受体。关于细胞内酪氨酸激酶的更详细讨论，参见Bolen的论文Oncogene, 8:2025-2031 (1993)，其通过引用并入本文。

受体型酪氨酸激酶和细胞内酪氨酸激酶二者都涉入导致许多致病性病症（包括癌症、银屑病和超免疫应答）的细胞信号传递途径。

本发明涉及作为FAK (粘着斑激酶)抑制剂的化合物。

FAK (由PTK2基因编码)是非受体酪氨酸激酶，其整合来自整联蛋白和生长因子-受体的信号。已经报道FAK在调节细胞存活、生长、扩散、迁移和侵袭中发挥作用(McLean等人2005, Nat Rev Cancer 5:505-515)。此外，借助在多个酪氨酸残基上的磷酸化调节和激活FAK。已经记录了FAK mRNA和/或蛋白质在许多人肿瘤中的过表达，包括乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌和前列腺癌(Owens等人. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya等人. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko等人. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374)。更重要的是，有证据表明，与正常组织相比，磷酸化的FAK在恶性组织中增加(Grisaru-Granovsky等人. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378)。

已经证实，RNAi对FAK的抑制或显性-阴性FAK的表达会在人乳腺-和黑素瘤细胞系中诱导粘附力缺失和细胞死亡，并在卵巢癌细胞中增加多西他赛介导的细胞凋亡(Beviglia等人2003, Biochem J. 373:201-210, Smith等人2005, Melanoma Res. 15:357-362, Haider等人2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。但是，已证实正常人成纤维细胞或永生化哺乳动物细胞(MCFlOA)中FAK的抑制不是粘附缺失或细胞凋亡的起因(Xu等人. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418)。还已经证实，通过显性阴性表达抑制FAK会降低肿瘤生长，并消除同系大鼠模型中哺乳动物腺癌细胞的肺转移(van Nimwegen等人2005, Cancer Res. 65:4698-4706)。同样，通过shRNA抑制FAK会抑制肺转移，并使同系小鼠模型中的致死率降低40% (Mitra等人2006, Oncogene 25: 4429-4440)。在该研究中，野生型的瞬态再表达（但并非无激酶活性的FAK）导致shRNA表型的重新突变。在小鼠-4TI-癌细胞中通过显性阴性表达抑制FAK会减少小鼠中的肿瘤生长和血管生成(Mitra等人，2006，Oncogene 25:5969-5984)。

此外，FAK催化活性的缺失(FAK-/-细胞与无激酶活性的FAK的重构)会减少小鼠中的v-Src肿瘤的生长并减少血管生成。

因此，有确凿证据表明，FAK活性的抑制会诱导细胞凋亡、粘附力的缺失、细胞生长和转移的抑制，并且这样的抑制会减少血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物可用于癌症。

根据本发明的化合物也在丝氨酸/苏氨酸-激酶PDK1、IKKε和TBK1的抑制中表现出某种作用。

PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组，包括PKB、SGK、S6K和PKC同种型磷酸化和活化。这些激酶参与PI3K信号转导途径，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。

IKKε和TBK1是彼此高度同源的且与其它IkB激酶高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶。这2种激酶在先天性免疫系统中起整合作用。双链RNA-病毒被Toll-样受体3和4以及RNA-解旋酶RIG-I和MDA-5识别，并导致TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信号级联的激活，这导致I型干扰素应答。

在2007年，Boehm和同事将IKKε描述为新的乳腺癌癌基因[J.S. Boehm等人, Cell 129, 1065-1079, 2007]。研究了354种激酶与MAPK激酶Mek的激活形式一起重演Ras-转化表型的能力。在这里将IKKε鉴别为协作致癌基因。另外，该作者能够证实，IKBKE在众多乳腺癌细胞系和肿瘤样品中存在扩增和过表达。借助于RNA干扰来减少乳腺癌细胞中的基因表达会诱导细胞凋亡和减少其增殖。Eddy和同事在2005年得到了类似的发现，该发现强调了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等人, Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。

在2006年首次报道了TBK1的促肿瘤发生效应。在包含251,000种cDNA的基因文库的筛选中，Korherr等人同样鉴别出3种基因TRIF、TBK1和IRF3，它们通常作为促血管生成因子涉入先天性免疫防御[C.Korherr等人, PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。

在2006年，Chien和同事[Y.Chien等人, Cell 127, 157-170, 2006] 公开称，使用致癌Ras仅可有条件地转化TBK1-/- 细胞，这使人想到TBK1在Ras介导的转化中的涉入。此外，他们能够证实，RNAi介导的TBK1的击倒会触发MCF-7和Panc-1细胞的细胞凋亡。Barbie和同事最近公开称，TBK1在众多具有突变的K-Ras的癌细胞系中至关重要，这使人想到，TBK1干预可以在相应肿瘤中具有重要性[D.A.Barbie等人, Nature Letters 1-5, 2009]。

因此，特异性地抑制、调节和/或调控FAK信号转导的小化合物的鉴定是所希望的，并且是本发明的目标。

已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。

此外，本发明涉及本发明的一种或多种化合物在和/或预防疾病、优选本文描述的疾病中的用途，所述疾病由FAK引起、介导和/或传播。

通常将本文讨论的疾病分为两组：过度增生性和非过度增生性疾病。在这方面，将银屑病、关节炎、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病视为非过度增生性疾病。在这方面，可将脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病视作癌性疾病，它们都通常被视作过度增生性疾病。具体地，癌性细胞生长是本发明靶向的疾病。因此本发明的主题是在所述疾病的和/或预防中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物和本发明的化合物用于制备和/或预防所述疾病的药物的用途，以及所述疾病的方法，所述方法包括给需要这种给药的患者施用本发明的一种或多种化合物。

可以证明，根据本发明的化合物在活体内具有抗增生作用。给患有过度增生性疾病的患者施用根据本发明的化合物，例如用于抑制肿瘤生长，用于减轻伴随淋巴增生性疾病出现的炎症、用于抑制移植排斥或由组织修复造成的神经损伤等。本化合物适合用于预防或目的。本文所用的术语“”用于表示防止疾病和已有疾病。通过在产生显性疾病之前施用根据本发明的化合物，实现防止增生，例如用于防止肿瘤生长、阻止转移性生长、减少伴随心血管外科手术出现的再狭窄等。或者使用所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来持续性疾病。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，其中它们为人类疾病的提供模型。

通过体外测试，可以确定特定细胞对用根据本发明的化合物处理的易感性。通常将细胞培养物与根据本发明的化合物在不同的浓度下结合一段足够长的时间，常常在约1小时至1周之间，以使活性剂能诱导细胞死亡或抑制细胞迁移。可以使用从活组织检查样品培养得到的细胞用于体外试验。然后计数处理后残留的细胞。

剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。剂量通常足以显著地减少靶组织中不希望的细胞体，而同时维持患者的生存力。通常继续直到细胞负荷已经产生显著的降低，例如降低至少约50％，并且可以继续直到在体内基本上不再检测到不希望的细胞。

为了鉴别激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定了作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，不可检测到放射性信号或可检测到放射性信号减少。此外，可利用均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。

其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化的底物。可以使用第二过氧化物酶结合的抗绵羊抗体通过化学发光来检测这种结合(Ross等人, 2002, Biochem. J., 366: 977 - 981)。

存在很多伴随细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调而出现的疾病。感兴趣的病症包括但不限于下述的那些。根据本发明的化合物可用于一系列不同的病症，其中平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移进入血管内膜层中，导致该血管的血流受限，例如在新生内膜闭塞性病变的情况下。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合口周围假体再狭窄(peri-anastomotische Prosthesenrestenose)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。

背景技术

在WO 2003/035065中和WO 2006/114180中描述了其它二环杂环。

在WO 2009/105498和WO 2008/115369中将吡啶衍生物描述为FAK抑制剂。

在WO 2004/056807和WO 2010/055117中描述了用于防治癌症的其它嘧啶衍生物。

发明内容

本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物

其中

X¹表示C或N，

X²表示C或N，

X³表示C或N，

X⁴表示C或N，

X⁵表示C或N，

R¹在X¹ = N时不存在

或者

表示NH(CH₂)_nHet或NH(CH₂)_nAr，

R²在X² = N时不存在

或者

表示H或Het¹，

R³在X³ = N时不存在，

或者

表示H、N、A、Hal、Cyc、OH或OA，

R⁴在X⁴ = N时不存在

或者

表示H、NH(CH₂)_nHet¹、Het¹、O(CH₂)_nHet¹、NH(CH₂)_nAr¹、-≡-Ar¹、(CH₂)_nAr¹或NH-Cyc，

R⁵在X⁵ = N时不存在

或者

表示H或Hal，

R⁶表示H、Ar²、A、Het²、COHet³、CONH₂、CONHA、CONA₂或Cyc，

R⁷表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

Het表示未被取代的或者被A和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，

Ar表示未被取代的或被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nCN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、CHO、COA、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、Het³、NHCOHet³、SO₂NH₂、SO₂NHA和/或NHCOA，

Het¹表示未被取代的或者被A、OH、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，

Ar¹表示未被取代的或被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nCN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、CHO、COA、(CH₂)_nCONR⁷、Het³、NHCOHet³、NR⁷SO₂A和/或NHCOA，

Het²表示未被取代的或者被A、NR⁷SO₂A、Het³和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、噁唑烷基或四氢吡喃基，

Ar²表示未被取代的或被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nCN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、CHO、COA、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、CONHHet³、COHet³、Het³、NHCOHet³、NR⁷SO₂A和/或NHCOA，

或茚满基，其可以被=O取代，

Het³表示未被取代的或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代的下述基团：基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、茚满基、二氢哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、二氢吲哚基（indoyl）、二氢吡啶基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基或四氢喹啉基，

A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代，和/或其中1个或2个不相邻的CH-和/或CH₂-基团可以被O、NH和/或NA'替代，

A'表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，

Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其是未被取代的或者被CON(R⁷)₂或NR⁷SO₂A单取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1或2，

前提条件是，

a) X¹、X²、X³和X⁴中的至少1个表示N，且最多2个同时表示N，

b) 如果X¹ = N，那么X⁴≠N且R⁴≠H，

c) 如果X⁴ = N，那么X¹≠N。

本发明的主题是式I化合物及其盐，以及用于制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，在所述式I化合物中

X¹表示N，

X²表示C，

X³表示C，

X⁴表示C，

X⁵表示C，

R⁴表示NH(CH₂)_nHet¹或NH(CH₂)_nAr¹，

所述方法的特征在于，

使式II化合物

其中

X¹表示N，

X²、X³、X⁴、X⁵表示C，

Hal表示Cl、Br或I，

L表示甲硅烷基保护基，

且

R¹、R²、R³、R⁵具有在权利要求1中指出的含义，

与式IIIa或IIIb的化合物反应

H₂N(CH₂)_nHet¹  IIIa           H₂N(CH₂)_nAr¹   IIIb，

其中Het¹、Ar¹和n具有在权利要求1中指出的含义，

和/或

将式I的碱或酸转化成它的盐之一。

还将式I化合物理解为这些化合物的水合物和溶剂合物。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式（立体异构体）、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。将该化合物的溶剂合物理解为由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂在该化合物上的加合。溶剂合物是例如单-或二水合物或醇合物。

可药用衍生物意指例如根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。

将前药衍生物理解为利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解为根据本发明的有效化合物的式I化合物。

它们还包括根据本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中所述。

本发明的主题当然也是式I化合物的盐的溶剂合物。

本发明的主题也是根据本发明的式I化合物的混合物，例如2种非对映异构体的混合物，例如以比例1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。

这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人类中造成例如研究人员或医生追求或想要的生物或医疗应答的药物或药物活性成分的量。

此外，表述“有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：改进的、愈合，预防或消除疾病、病征、疾病情况、不适、紊乱或副作用或减轻疾病、不适或紊乱的发展。

表述“有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。

对于出现超过1次的所有残基，例如，A，它们的含义彼此独立。

SEM-Cl = 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

S-Phos = 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯

Xanthphos = 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

DABCO = 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

TFA = 三氟乙酸

A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。

A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

所述烷基中的1个或2个不相邻的CH和/或CH₂基团也可以被O、NH和/或NA'替代。

烷基也可以表示CH₂O-CH₂-CH₂-OH或CH₂-CH₂N(CH₃)₂。

A' 优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或苄基。

环状烷基优选地表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

OA表示烷氧基，且优选地是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基或环戊氧基。

-COA (酰基) 优选地表示乙酰基、丙酰基，此外也表示丁酰基、戊酰基、己酰基或例如苯甲酰基。

Hal优选地表示F、Cl或Br，但是也表示I。

X¹优选地表示N。

X²优选地表示C。

X³优选地表示C。

X⁴优选地表示C。

X⁵优选地表示C。

R⁷优选地表示H或甲基。

Ar表示，例如，未被取代的苯基，此外优选地表示例如被以下取代基单-、二-或三-取代的苯基：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、Het³和/或NHCOHet³。

Ar特别优选地表示被(CH₂)_nOA和/或Het³单-或二-取代的苯基。

Ar¹表示，例如，未被取代的苯基，此外优选地表示例如被以下取代基单-、二-或三-取代的苯基：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、Het³和/或NHCOHet³。

Ar¹特别优选地表示被Hal、(CH₂)_nCN、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONR⁷和/或NR⁷SO₂A单-或二-取代的苯基。

Ar²表示，例如，未被取代的苯基，此外优选地表示例如被以下取代基单-、二-或三-取代的苯基：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、Het³和/或NHCOHet³。

Ar²特别优选地表示被以下取代基单-、二-、三- 四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOA、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、CONHHet³、COHet³、Het³和/或NHCOHet³，

或茚满基，其可以被=O取代。

Het优选地表示未被取代的或者被A和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基。

Het特别优选地表示被A或=O单取代的吡唑基或二氢吲哚基。

Het¹优选地表示未被取代的或者被A、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基。

Het¹特别优选地表示被A、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代的吡啶基、吡唑基或二氢吲哚基。

Het²优选地表示未被取代的或者被A、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代的下述基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、噁唑烷基或四氢吡喃基。

Het²特别优选地表示被A、NR⁷SO₂A、Het³和/或=O单-或二-取代的吡啶基、噁二唑基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、吲哚啉基或吡唑基。

Het³优选地表示未被取代的或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代的下述基团：基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、茚满基、二氢哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、二氢吲哚基（indoyl）、二氢吡啶基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基或四氢喹啉基。

Het³特别优选地表示未被取代的或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代的基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。

因此，本发明的主题具体地是这样的式I化合物，其中所述残基的至少一个具有上面指出的优选含义之一。化合物的某些优选基团可以由下述子式Ia至Ig表示，所述子式Ia至Ig符合式I，并且其中没有更详细地指出的基团具有在式I中指出的含义，但是其中

在Ia中，Ar表示被(CH₂)_nOA和/或Het³单-或二-取代的苯基；

在Ib中，Het表示吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A或=O单取代；

在Ic中，Het¹表示吡啶基、吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A、OH、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代；

在Id中，Ar¹表示被Hal、(CH₂)_nCN、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONR⁷和/或NR⁷SO₂A单-或二-取代的苯基；

在Ie中，Het²表示吡啶基、噁二唑基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、吲哚啉基或吡唑基，它们中的每一个被A、NR⁷SO₂A、Het³和/或=O单-或二-取代；

在If中，Ar²表示被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOA、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、CONHHet³、COHet³、Het³和/或NHCOHet³，

或茚满基，其可以被=O取代；

在Ig中，Het³表示基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们中的每一个是未被取代的，或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代，

在Ih中，X¹表示C或N，

X²表示C或N，

X³表示C或N，

X⁴表示C或N，

X⁵表示C或N，

R¹在X¹ = N时不存在

或者

表示NH(CH₂)_nHet或NH(CH₂)_nAr，

R²在X² = N时不存在

或者

表示H或Het¹，

R³在X³ = N时不存在，

或者

表示H、CN、A、Hal、Cyc、OH或OA，

R⁴在X⁴ = N时不存在

或者

表示H、NH(CH₂)_nHet¹、O(CH₂)_nHet¹、NH(CH₂)_nAr¹、-≡-Ar¹、(CH₂)_nAr¹或NH-Cyc，

R⁵在X⁵ = N时不存在

或者

表示H或Hal，

R⁶表示H、Ar²、A、Het²、COHet³、CONH₂、CONHA、CONA₂或Cyc，

R⁷表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

Het表示吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A或=O单取代，

Ar表示被(CH₂)_nOA和/或Het³单-或二-取代的苯基，

Het¹表示吡啶基、吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A、OH、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代，

Ar¹表示被Hal、(CH₂)_nCN、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONR⁷和/或NR⁷SO₂A单-或二-取代的苯基，

Het²表示吡啶基、噁二唑基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、吲哚啉基或吡唑基，它们中的每一个被A、NR⁷SO₂A、Het³和/或=O单-或二-取代，

Ar²表示被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOA、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、CONHHet³、COHet³、Het³和/或NHCOHet³，

或茚满基，其可以被=O取代，

Het³表示基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们中的每一个是未被取代的，或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代，

A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代，和/或其中1个或2个不相邻的CH和/或CH₂基团可以被O、NH和/或NA'替代，

A'表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，

Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其是未被取代的或者被CON(R⁷)₂或NR⁷SO₂A单取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1或2，

前提条件是，

a) X¹、X²、X³和X⁴中的至少1个表示N，且最多2个同时表示N，

b) 如果X¹ = N，那么X⁴≠N且R⁴≠H，

c) 如果X⁴ = N，那么X¹≠N；

在Ii中，X¹表示N，

X²表示C，

X³表示C，

X⁴表示C，

X⁵表示C，

R¹不存在

R²表示H或Het¹，

R³表示H、CN、A、Hal、Cyc、OH或OA，

R⁴表示H、NH(CH₂)_nHet¹、O(CH₂)_nHet¹、NH(CH₂)_nAr¹、-≡-Ar¹、(CH₂)_nAr¹或NH-Cyc，

R⁵表示H或Hal，

R⁶表示H、Ar²、A、Het²、COHet³、CONH₂、CONHA、CONA₂或Cyc，

R⁷表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，

Het表示吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A或=O单取代，

Ar表示被(CH₂)_nOA和/或Het³单-或二-取代的苯基，

Het¹表示吡啶基、吡唑基或二氢吲哚基，它们中的每一个被A、OH、NR⁷SO₂A和/或=O单-、二-或三-取代，

Ar¹表示被Hal、(CH₂)_nCN、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONR⁷和/或NR⁷SO₂A单-或二-取代的苯基，

Het²表示吡啶基、噁二唑基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、吲哚啉基或吡唑基，它们中的每一个被A、NR⁷SO₂A、Het³和/或=O单-或二-取代，

Ar²表示被以下取代基单-、二-、三-、四-或五-取代的苯基：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOA、NH₂、NHA、NA₂、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONA₂、CONHHet³、COHet³、Het³和/或NHCOHet³，

或茚满基，其可以被=O取代，

Het³表示基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们中的每一个是未被取代的，或者被A、(CH₂)_nN(R⁷)₂和/或=O单-或二-取代，

A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代，和/或其中1个或2个不相邻的CH和/或CH₂基团可以被O、NH和/或NA'替代，

A'表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，

Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其是未被取代的或者被CON(R⁷)₂或NR⁷SO₂A单取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1或2；

及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。

此外，通过本身已知的方法，更确切地说在已知并适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其制备用的原材料，所述方法如文献中（例如在标准著作中，如Houben--Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）所描述。在此也可以使用在本文中没有更具体提及的本身已知的方案。

如果需要的话，还可以原位形成起始原料，由此不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步转化成式I化合物。

式II和式III的化合物通常是公知的。但是，如果它们是新颖的，则可通过本身已知的方法来制备。

优选地通过使式II化合物与式III化合物反应，可以得到式I化合物。

通过本领域技术人员已知的方法进行该反应。

在惰性溶剂中进行该反应。

合适的惰性溶剂为例如，烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。

特别优选的是二噁烷。

根据所用的条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度在约-30°至160°之间、通常在20°至150°之间、特别是在约40°至约140°之间。

所述反应优选地在Buchwald条件下进行，所述条件是本领域技术人员已知的。

此外优选地，通过使式IV化合物与式V化合物反应，可以得到式I化合物。

在惰性溶剂中进行该反应。

合适的惰性溶剂为例如，烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。

特别优选的是正丁醇。

根据所用的条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度在约-30°至140°之间、通常在-10°至90°之间、特别是在约0°至约70°之间。

药用盐和其它形式

所述根据本发明的化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以根据本领域中已知的途径可衍生自各种有机和无机酸和碱的它们的可药用的盐形式使用这些化合物。根据本发明的化合物的可药用的盐形式主要通过常规方法制备。如果根据本发明的化合物含有羧酸基团，则可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环-戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基-苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基-苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（Palmoat）、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并非限制。

此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝-、铵-、钙-、铜-、铁(III)-、铁(II)-、锂-、镁-、锰(III)-、锰(II)-、钾-、钠和锌盐，但这不代表限于此。在上述盐中，优选铵；钠和钾的碱金属盐，以及钙和镁的碱土金属盐。衍生自可药用的有机无毒碱的本发明化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基-乙二胺(苄星青霉素(Benzathin))、二环己基-胺、二乙醇-胺、二乙-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇-胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（Hydrabamin）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇-胺、三乙-胺、三甲胺、三丙-胺和三-(羟基-甲基)--甲基胺（氨丁三醇）的盐，但这不代表限于此。

可以用诸如以下试剂将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这无意代表限制。

通过使游离碱形式与足量的所需酸接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的碱性化合物的酸加成盐。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离碱形式。

如上所述，用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成根据本发明的化合物的可药用碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二-乙醇-胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离酸形式。

如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这样的可药用盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。

根据上文可以看出，术语“可药用的盐”在本文中意指包含以其盐之一的形式的根据本发明化合物的活性成分，特别是，与活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比，如果这种盐形式赋予了该活性成分改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用的盐形式还可首次赋予这种活性成分之前没有的并甚至在其体内效力方面对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。

根据本发明的化合物由于它们的分子结构而可以是手性的并可相应地产生各种对映体形式。它们因此可以以外消旋和旋光活性形式存在。

由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能希望使用对映体。在这些情况下，最终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映体化合物或甚至就这样用于合成。

在外消旋胺的情况下，由该混合物通过与旋光活性拆分剂反应形成非对映体。作为拆分剂合适的例如是旋光活性酸，如下述物质的R-和S-形式：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当保护N的氨基酸（例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸）或各种旋光活性的樟脑磺酸。同样有利的是借助旋光活性拆分剂（例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物）的谱对映体拆分。用于此用途的合适的洗脱剂是水或醇的溶剂混合物，例如比率为82:15:3的己烷/异丙醇/乙腈。

同位素

此外打算，式I化合物包括其同位素标记的形式。除了以下事实以外，式I化合物的同位素标记的形式与所述化合物是等同的：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的原子替换。易于商业购得且可以根据众所周知的方法引入式I化合物中的同位素例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药、或可药用盐确定为本发明的组成部分。同位素标记的式I化合物可以以多种有利的方式使用。例如，同位素标记的式I化合物（其中例如已经引入放射性同位素如³H或¹⁴C）适合用于药物和/或底物组织的分布测定。由于它们易于制备和出的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(³H)和碳-14 (¹⁴C)。在式I化合物中引入较重的同位素，例如氘(²H)，由于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性而具有优点。较高代谢稳定性直接意味着增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常，通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例中和在本说明书的制备部分中公开的操作可以制备同位素标记的式I化合物，其中用易得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物。

为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢，还可以将氘(²H)引入式I化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核的交换而引起的化学反应速率的变化，所述变化又由在该同位素交换后形成共价键所需的基态能的变化所引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能降低，并因此使限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，则可以明显改变产物分布比率。例如，如果氘键合在不可替换位点的碳原子上，k_M/k_D的速率差别典型地为2-7。如果将该速率差异成功地用于易于氧化的式I化合物，则可显著影响所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。

在发现和开发剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持希望的体外性质。有理由推测，很多具有差的药代动力学性质的化合物易于氧化代谢。由目前可得到的体外肝微粒体测定得到关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，由于所述信息又能够合理地设计通过对抗这种氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的式I化合物。由此可显著改善式I化合物的药代动力学性质，并且可以定量地表述为增加的体内半衰期(t_1/2)、最大效果时的浓度(C_max)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F；以及降低的清除率、剂量及材料成本。

以下内容意图解释上述内容：将具有多个氧化代谢的潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子) 的式I化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子替代，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。通过测定半衰期确定能够有利地并精确地确定已经实现的氧化代谢抗性的改善程度。以此方式可以确定，由于这种氘-氢交换，起始化合物的半衰期可延长最多100%。

式I化合物中的氘-氢交换也可用于有利地改变起始化合物的代谢产物谱，以减少或消除不希望的毒性代谢产物。例如，如果由于氧化性碳-氢(C-H)键的断裂而产生毒性代谢产物，那么可以合理地假定，氘化类似物可显著减少或消除不希望的代谢产物，即使各氧化不是限速步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息，给出在例如，Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Bio-chemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 和Jarman等人, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

此外，本发明的主题是所述化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物(药物组合物)的用途，尤其是以非化学方法。在此，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂一起并任选与一种或多种其它活性化合物相组合转化成本文中的合适剂型。

此外，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选的赋形剂和/或佐剂的药物。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。根据的疾病情况、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含例如0.1 mg至3 g、优选1 mg至700 mg、特别优选5 mg至100 mg的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应部分的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这样的药物制剂。

药物制剂可适用于经由任意合适途径施用，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。用药学领域中已知的所有方法，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂混合，可以制备该类制剂。

适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。

因此，例如，在片剂或胶囊形式的口服给药情况下，可以将活性成分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进服用胶囊后药物的利用度。

此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、粒化或干压该混合物，添加润滑剂和崩解剂并将它们整个压制成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆（Aacadia-Schleim）或纤维素-或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒涂上油脂以防止粘着到铸片模具上。然后将经涂脂的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡制光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。

口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的化合物。可以通过将该化合物溶解在含合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、矫味添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。

用于口服给药的剂量单位制剂可任选包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。

根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能的衍生物还可以以脂质体递送系统如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。

根据本发明的化合物及其盐还可以使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联于其上的独立载体输递。该化合物还可与作为靶向药物载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基残基取代。此外，该化合物可偶联到适合实现药物控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的嵌段共聚物水凝胶上。

适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所述。

适合局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。

为了眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成膏剂。

适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。

适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。

适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

适合通过吸入给药的药物制剂包含可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒粉或雾。

适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。

适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得该制剂与被的受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

不言而喻的是，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含矫味剂。

根据本发明的化合物的有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和重量、需要的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并最终由主治医生或兽医来决定。然而，用于的根据本发明的化合物的有效量一般在0.1-100 mg/kg受体(哺乳动物)体重/天的范围，并特别通常在1-10 mg/kg体重/天的范围。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常在70-700mg之间，其中该量可以作为每天的单次剂量施用，或者通常在每天的一系列分份剂量(例如，2、3、4、5或6份)中施用，使得总日剂量相同。可以用根据本发明的化合物本身的有效量的比例来确定其盐或溶剂合物的有效量。类似剂量被认为适用于上文提到的其它疾病情况。

此外，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。

其它药物活性成分优选地是化学剂，尤其是抑制血管生成并从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些；在此优选的是VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶（robozyme）和反义物以及血管抑制素和内皮抑制素。

可以与本发明化合物联合使用的抗肿瘤剂的例子通常包括：烷化剂、抗代谢药；替尼泊苷；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤剂优选地选自以下种类：

蒽环类、长春花药物、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒性核苷、埃博霉素、盘皮海绵内酯类 （Discodermolide）、蝶啶类、烯二炔类和鬼臼毒素类。

在所述种类中特别优选的是，例如，洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲喋呤、甲氨喋呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤-、吉西他滨、阿糖胞嘧啶（Cytosinarabinosid）、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物（例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷）、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙（Idatrexate）、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

本发明还涉及由如下的单独包组成的套盒(试剂盒)：

(a) 有效量的根据本发明的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。

该套盒包含适宜的容器，如盒或硬纸盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如分开的安瓿，每个安瓿各自包含有效量的根据本发明的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物，

和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。

用途

本发明的化合物适合在酪氨酸激酶造成的疾病的中作为哺乳动物、尤其是人类的药物活性物质。这些疾病包括：肿瘤细胞的增殖，促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)，眼内新生血管形成(糖尿病视网膜病变、年龄造成的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

本发明包括式I化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于或预防癌症。对而言优选的癌来源于：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是：单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。

也包括根据权利要求1的本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于或预防涉及血管生成的疾病。

这样的涉及血管生成的疾病是眼病，诸如视网膜血管化、糖尿病视网膜病变、年龄造成的黄斑变性等。

式I化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备或预防炎性疾病的药物的用途也落入本发明范围内。这样的炎性疾病的例子包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。

也包括式I化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于或预防哺乳动物的酪氨酸激酶造成的疾病或酪氨酸激酶造成的病症，其中在该方法中，将有效量的根据本发明的化合物施用给需要这种的患病哺乳动物。所述量随具体疾病而变化，且可以由本领域技术人员不经过过度努力来确定。

本发明也包括式I化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物用于制备药物的用途，所述药物用于或预防视网膜血管化。

用于或预防眼病（诸如糖尿病视网膜病变和年龄造成的黄斑变性）的方法同样是本发明的一部分。用于或预防炎性疾病（诸如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应）以及用于或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途，同样落在本发明范围内。

表述“酪氨酸激酶造成的疾病或病症”表示依赖于一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理学状况。酪氨酸激酶直接地或间接地参与多种细胞活动（包括增殖、粘附和迁移以及分化）的信号转导途径。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括：肿瘤细胞的增殖，促进实体瘤生长的病理性新生血管形成，眼新生血管形成(糖尿病视网膜病变、年龄造成的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

可以将式I化合物施用给患者以癌症，尤其是快速生长的肿瘤。

因此，本发明的主题是式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物用于制备药物的用途，所述药物用于激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。

优选的是，式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物用于制备药物的用途，所述药物用于由根据权利要求1的化合物通过抑制酪氨酸激酶而受影响的疾病。

特别优选的是，用于疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。

所述实体瘤优选选自：肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。

此外，所述实体瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。

此外优选用于血液-和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。

可以将所公开的式I化合物与其它已知剂、包括抗癌剂联用。本文所用的术语“抗癌剂”是指施用于癌症患者、旨在癌症的任何试剂。

这里定义的抗癌可以作为单一疗法应用，或除根据本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：

(i) 如用于医学肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如亚德利亚霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇和泰素帝(Taxoter))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱) 和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；

(ii) 细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬（Iodoxyfen)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(Vorazol)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii) 抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；

(iv) 生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/ 苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OS1-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v) 抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子的抗体贝伐单抗[Avastin^TM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(Angiostatin))；

(vi) 血管损伤剂，如康普瑞汀（Combretastatin）A4和披露在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；

(vii) 反义疗法，例如针对上述列举的靶标的那些，如抗-Ras反义物ISIS 2503；

(viii) 基因方案，包括例如替换改变的基因，诸如改变的p53或改变的BRCA1或BRCA2的方案；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)方案，其使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方案，如多药抗药性基因疗法；和

(ix) 免疫疗法方案，包括例如用于增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内-和体内方案，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；用于减少T-细胞无反应性的方案；使用转染的免疫细胞如用细胞因子转染的树突细胞的方案；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方案；和使用抗独特型抗体的方案。

来自下表1的药物优选地、但非排它地与式I化合物联用。

该类联合可以借助于同时、连续或单独分配中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用根据本发明的化合物。

本发明的主题是用于以下病症的式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物：肿瘤、癌症、肿瘤生成、-生长和-扩散、动脉硬化、眼疾病（诸如年龄引起的黄斑变性、脉络膜新生血管化和糖尿病视网膜病变）、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植排斥、代谢病和免疫系统疾病、自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病。

测定

通过下文描述的测定检验在实施例中描述的本发明的化合物，并发现其具有激酶抑制活性。从文献中获知其它测定，并能由本领域技术人员容易地进行(参见，例如，Dhanabal等人, Cancer Res. 59:189-197; Xin等人, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu等人, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk等人, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone等人, J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia等人, In Vitro 18:538- 549)。

FAK激酶测定(自磷酸化)

以384-孔闪板测定 (例如用于Topcount测量)形式或以384-孔图像闪板测定(用于LEADseeker测量)形式，进行粘着斑激酶(FAK) 测定。在50 μl总体积(60 mM Hepes、10 mM MgCl₂、1.2 mM二硫苏糖醇、0.02%的Brij35、0.1% 的BSA, pH 7.5)中，在30℃，将2 nM FAK、400 nM生物素化的底物(His-TEV-hsFAK (31  686)(K454R) x生物素)和1 μM ATP (已经掺有0.25 Ci的33P-ATP/孔)带有或没有试验化合物温育2小时。使用25 μl 200 mM EDTA停止该反应。在30℃ 30 min以后，将液体除去，并使用100μl 0.9%氯化钠溶液将每个孔洗涤三次。在1μM EMD 1076893/0(PF--562271)存在下，确定非特异性反应。使用Topcount (在使用闪板的情况下)或使用LEADseeker (在使用图像闪板的情况下)测量放射活性。使用例如Symyx Assay Explorer计算结果(例如IC50值)。

用于FAK激酶抑制剂的细胞试验的方法

为了分析FAK的细胞活性，借助于基于Luminex的测定以96-孔形式确定FAK在酪氨酸397处的自磷酸化程度。以30,000个细胞/孔，将HT29细胞接种在100 μl培养基(90%的DMEM/10%的FCS)中，并在第二天在不含血清条件下与试验物质的系列稀释(7种浓度)一起温育30分钟。随后使用每孔90 μl的裂解缓冲液(20mM tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%的NP40、10%的甘油、1%的磷酸酶抑制剂II、20mMβ-甘油磷酸酯、0.1%的蛋白酶抑制剂混合液III、0.01%的核酸酶)裂解细胞，并借助于穿过96-孔滤板(0.65μm)离心，使裂解物与不溶性的细胞组分分离。将裂解物与偶联有抗-总FAK抗体的Luminex珠子一起，在4℃振摇温育过夜。在第二天，通过添加P-Y397-FAK抗体和物质特异性的PE-标记的第二抗体，进行检测。通过在Luminex100仪器中的测量通过测定在60秒的测量时间内每个腔的100个事件来检测P-Y397-FAK。从所有其它批次中减去作为药理学空白的从用30 μM的FAK参照抑制剂处理的细胞获得的信号。使用仅用溶剂(0.3%的DMSO)处理的细胞的信号作为Y397处的FAK最大磷酸化的对照值。使用试验物质处理的批次的值从其计算为对照的百分比，并借助于Assay Explorer确定IC50值。

PDK1抑制的测试

以384孔/微滴定板，在闪板系统中进行实验批次。

在每种情况下，将PDK1样品His₆-PDK1(Δ1-50)(3.4 nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM)、4μM ATP (含有0.2μCi的³³P-ATP/孔)和受试物质在50 μl常规实验溶液/孔中在30℃温育60分钟。以相应浓度(任选以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质存在下，进行对照。采用常用的方法终止反应，并洗涤。以顶部计数掺入的放射性来测量激酶的活性。为了确定非特异性的激酶反应(空白值)，在100 nM星形孢菌素存在下进行实验批次。

评价

从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素存在下，未使用受试物质)的放射性(分解/分钟)。将对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地表示(例如为对照的百分比)：

计算：

借助统计程序如RS1测定IC₅₀值(50％抑制)。根据本发明的化合物的IC₅₀数据示于表2中。

APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)⁺。

在表1中显示了根据本发明的化合物的IC₅₀数据。

IKKε- 激酶试验(IKKε)

激酶测定作为384-孔闪板测定进行。

在50 μl总体积(10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM二硫苏糖醇、0.02%的Brij35、0.1%的BSA、0.1%的BioStab，pH 7.5)中，在30℃，将1 nM IKKε, 800 nM生物素化的IκBα(19-42)-肽(生物素-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)和10μM ATP (含有0.3μCi的³³P-ATP/孔)带有或没有试验化合物温育120 min。使用25μl 200 mM EDTA溶液停止反应，在室温30 min以后抽滤出，并用100μl 0.9%的 NaCl溶液将孔洗涤3次。使用3μM EMD 1126352 (BX-795)，确定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中测量放射性。使用RS1计算IC₅₀值。

TBK1 - 激酶试验

以384-孔闪板测定的形式进行激酶测定。

在50 μl总体积(10 mM MOPS、10 mM醋酸镁、0.1 mM EGTA、1 mM DTT、0.02%的Brij35、0.1%的BSA，pH 7.5)中，在30℃，将0.6 nM TANK结合激酶(TBK1)、800 nM生物素化的MELK-衍生的肽(生物素-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)和10μM ATP (含有0.25μCi的³³P-ATP/孔)带有或没有试验化合物温育120 min。使用25μl 200 mM EDTA溶液停止反应，在室温30 min以后抽滤出，并用100μl 0.9%的 NaCl溶液将孔洗涤3次。使用100 nM星形孢菌素，确定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中测量放射活性。使用RS1计算IC₅₀值。

在上下文中，所有温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，根据终产物的构成，将pH值调至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶谱法和/或通过结晶进行纯化。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/ 甲醇9:1。

质谱法(MS)：EI(电子碰撞离子化)M⁺

FAB(快速原子轰击) (M+H)⁺

ESI (电喷射离子化) (M+H)⁺ (除非另外指出)。

实施例1

路线图1显示了可以如何制备根据本发明的7-氮杂吲哚的概要，但是吡咯并嘧啶诸如“A14”也可通过该途径得到。  

路线图1

在标准条件下碘化商购可得的5-三氟甲基-2-氨基吡啶1，得到2。使其与1-乙炔-4-氟苯在Sonogashira-反应中转化成3。在碱性条件下形成吡咯并吡啶4，并用过酸氧化成5。借助于磷酰氯在还原性氯化条件下产生6。在转卤化以后得到7，保护NH官能团，得到8。最后，在Buchwald条件下得到“A32”。

所述顺序还可以绕过中间体8进行，但是收率将变差。

实施例2

下述实施例描述了用CN替代CF₃的顺序，并忽略中间体7和8，因为6的直接Buchwald-偶联以得到终产物也是可能的。

HPLC方法：1_100_2 (仪器：LaChrom)

柱：Chromolith Performance RP18e 100-3mm

流速：2 ml/min (泵：L-7100)

溶剂A：水+ 0.05%的HCOOH

溶剂B：乙腈+ 0.04%的HCOOH

波长：220 nm (检测器：L-7455)

梯度：0 - 0.2 min：99%的A，0.2 - 3.8 min：99%的A --> 100%的B，3.8 - 4.4 min：100%的B，4.4 - 4.5 min：100%的B --> 99%的A，4.5 - 5.1 min：99%的A

LC-MS方法：polar.M (仪器：Agilent 1100/1200系列)

柱：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6

流速：2.4ml/min

溶剂A：水+ 0.05%的HCOOH

溶剂B：乙腈+ 0.04%的HCOOH

WL：220 nm

梯度：0-2.8min：4%的B至100%的B，2.8-3.3min：100%的B。

N-(3-{[5-氰基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(“A9”)的制备

a) 6-氨基-5-碘烟腈的合成

在烧瓶中合并6-氨基-3-吡啶甲腈(10.0 g, 0.081 mol)、三氟乙酸银(25.5 g, 0.115 mol)和160 ml 1,2-二氯乙烷，并在回流下加热5 h。加入碘(29.5 g, 0.116 mol)，并将混合物加热另外18 h。冷却后，将混合物过滤，并在水和二氯乙烷之间分配。用硅藻土（Celite）过滤有机相和水相。将水相完全萃取，并将合并的有机相合并、干燥和蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用硫代硫酸钠溶液洗涤。除去溶剂后，得到6.6 g微黄晶体产物。将其不经进一步纯化进一步反应；HPLC：2.57 min；LCMS：246 [M+H]⁺。

b) 6-氨基-5-(4-氟苯基乙炔基)烟腈的合成

在三颈烧瓶中合并上面制备的碘化合物(300 mg)、碘化亚铜(I) (20 mg)和碳酸铯(1.7 g)，并在100℃在真空中干燥1 h。随后在氮气下加入THF (50 ml)、1-乙炔-4-氟苯(250 mg)和Pd(dppf)₂Cl₂ x CH₂Cl₂ (78 mg)。

将该批料在100℃搅拌，在这期间，产生黑混悬液。为进行后处理，将冷却的反应混合物加入水中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥和蒸发。通过谱法纯化残余物，得到220 mg标题化合物。HPLC [保留时间] 3.31 min; [M+H]⁺  238。

c) 2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的合成

在氮气下将NaH (150 mg)预先引入到5 ml NMP中。在搅拌下加入上面制备的炔烃(220 mg；溶解在5 ml NMP中)，并在60℃搅拌12 h。产生成暗褐溶液。在搅拌下将该批料加入水中。形成非常细的结晶性沉淀物，通过加入乙酸乙酯将其溶解。相分离以后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，抽滤出，并在真空中蒸发，得到残余物。以此方式得到的标题化合物不经进一步纯化进一步反应；

LC-MS: 238 [M+H]⁺; HPLC: 3.26 (Rt/min)。

d) 2-(4-氟苯基)-7-氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的合成

在超声浴中将上面制备的二环化合物(260 mg)溶解在20 ml乙二醇二甲基醚中。加入270 mg间氯过苯甲酸，并将混合物在室温搅拌4 h。为了使反应完全，加入另外135 mg酸，并将混合物在室温搅拌另外12 h。将反应混合物在真空中蒸发得到残余物，加入水(稍微混浊)，然后使用饱和K₂CO₃溶液将混合物调节至pH12(可见沉淀物)。将该批料在室温搅拌另外2 h，然后抽滤出。在真空中干燥沉淀物；

收率：250 mg；LC-MS：254 [M+H]⁺；HPLC：2.77 (Rt/min)。

e) 4-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的合成

将250 mg上面制备的N-氧化物加入到5 ml磷酰氯中，并在80℃搅拌2 h。将冷却的批料小心地加入水中，并在POCl₃完全反应后，用NaOH调节至pH 13。然后用乙酸乙酯萃取该相。有机相经Na₂SO₄干燥，抽滤出，并在真空中蒸发得到残余物。得到210 mg粗产物，将其通过谱法进行纯化。得到39 mg；HPLC：3.57 (Rt/min)；LC-MS：272 [M+H]⁺。

f) “A9”的合成

将4-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(30 mg, 0.11 mmol)、N-(3-氨基甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(159 mg, 0.552 mmol)和N-乙基二异丙胺(0.282 ml, 1.656 mmol)悬浮于0.4 ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，并在微波中在170℃加热40 min。在另外40 min以后，该反应也仍然没有完全，所以加入另一当量的N-(3-氨基甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(31.8 mg, 0.110 mmol)，并将该批料在170℃加热另外60 min。为进行后处理，将该批料在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相干燥(Na₂SO₄)并蒸发，得到褐油，将其通过谱法进行纯化；收率：17 mg (34%)；LC-MS：451 [M+H]⁺；HPLC：3.07 (保留时间/min)。

实施例3

下面显示了替代合成：

路线图2

路线图2中的2的合成

在搅拌下在0℃历时10分钟将144 g m-CPBA (间氯过苯甲酸) 分份加入50 g 7-氮杂吲哚在1.5 L乙酸乙酯中的溶液中。加入结束后，将混合物在室温搅拌另外1 h。反应结束后，将固体滤出，并溶解于氯仿/甲醇= 9:1中，并用饱和碳酸钠溶液中和。相分离以后，将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。以60%收率(34 g)得到作为无固体的N-氧化物；

。

3的合成

在52℃将32 ml甲磺酰氯逐滴加入到18.5 g中间体2在1 L DMF中的溶液中。加入结束后，将该批料在72℃搅拌另外2 h。为进行后处理，将该批料倒在碎冰上，并用5N NaOH中和。将沉淀物滤出并干燥。以75%收率(16 g)得到作为无固体的4-Cl-7-氮杂吲哚；

LCMS: (方法A) 153.0 (M+H)，保留时间2.10 min, 93.4% (最大), 93.6% (254 nm)。(方法A-0.1%的TFA在H₂O中，B-0.1%的TFA在ACN中：流速- 2.0 ml/min。柱: X Bridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5 μm+ve模式)；

。

4的合成

在0℃将5 g NaH (60%在矿物油上) 分份加入到16 g中间体3在500 ml THF中的溶液中。加入结束后，将混合物在给定的温度下搅拌另外20 min，并在该温度逐滴加入22.3 g三异丙基甲硅烷基氯。反应结束后，用饱和氯化铵溶液后处理，用水稀释，并用石油醚萃取。将得到的粗产物在硅胶上用石油醚谱分离。以92% (30g)收率得到作为无液体的产物4；

LCMS：(方法A) 309.2 (M+H)，保留时间7.56 min，93.4% (最大)；

。

5的合成

在-78℃历时30 min将53 ml 仲-BuLi逐滴加入到11 g中间体4在250 ml THF中的溶液中。1 h以后，历时30 min逐滴加入18 g碘。在将该批料温热至0℃的同时，形成混悬液。用饱和氯化铵溶液后处理，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和饱和NaCL溶液洗涤并用硫酸钠干燥。得到5.25 g (53%)作为无固体的产物4-氯-5-碘-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；LCMS：(方法A) 435.0 (M+H)，保留时间7.98 min，96.9% (最大)。

6的合成

在0℃将27 ml TBAF (四正丁基氟化铵；1M在THF中的溶液)加入到11 g中间体5在250 ml THF中的溶液中，并将混合物搅拌另外30 min。随后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和饱和NaCl溶液洗涤，并将有机相用硫酸钠干燥。蒸发后以99%收率(7 g)得到作为浅黄固体的产物6；

LCMS: (方法A) 279.0 (M+H)，保留时间3.97 min, 63.5% (最大)。

实施例4

从路线图2可以看出，从8到9的官能化没有成功。因此，在下面描述了如何使用替代保护基策略得到终产物。

路线图3总结了如何得到目标分子。

在中间体2的反应过程中引入5位的取代基，在这里明确地显示为CF₃。

在中间体4的反应过程中引入2位的取代基R，并在中间体6的反应过程中引入4位的R’。  

路线图3

实施例5

N-甲基-2-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基]苯甲酰胺(“A33”)的制备

LCMS方法：A-0.1%的TFA在H₂O中，B-0.1%的TFA在ACN中：流速- 2.0 ml/min。

柱：X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm) +ve模式。

HPLC方法: A-0.1%的TFA在H2O中，B-0.1%的TFA在ACN中：流速- 2.0 ml/min。

柱：Xbridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm)。

a) 4-氯-5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将7 g上面制备的得自路线图2的氮杂吲哚6溶解在75 ml THF中，并冷却至0℃。在该温度分份加入1.2 g NaH (60%在矿物油上)，并在30 min以后，历时15 min逐滴加入化学计量量的SEMCl。反应结束后，用氯化铵水溶液后处理，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl溶液洗涤，以88% (9g)收率得到作为黄油的产物；

LCMS: (方法A) 409.0 (M+H)，保留时间6.51 min, 57.4% (最大)。

b) 4-氯-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基) -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将9 g上面制备的起始原料与4.2 g碘化亚铜和8.5 ml 2-氟磺酰基二一起悬浮于45 ml DMF中，并在100℃温热2h。反应结束后，将铜盐滤出，并将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。用硅胶谱纯化蒸发以后得到的残余物。得到4.6 g (59%) 无固体；LCMS：(方法A) 351.0 (M+H)，保留时间6.75 min，43.3% (最大)；

。

c) 4-氯-2-碘-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基) -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将4.6 g上面制备的结构单元溶解在50 ml THF中，并在-45℃逐滴加入化学计量量的nBuLi。30 min以后，在给定的温度下逐滴加入8.32 g碘在25 ml THF中的溶液。缓慢温热至室温以后，用饱和氯化铵溶液后处理，并如上所述分离产物，得到4 g (64%)淡褐固体；LCMS：(方法A) 477.0 (M+H)，保留时间7.1 min，74.6% (最大)；

。

d) 4-氯-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成

将290 mg 6-(吗啉-4-基) 吡啶-3-硼酸频哪醇酯、19 mg乙酸钯、34 mg S-Phos和800 mg碳酸铯加入400 mg上面制备的中间体在2.7 ml二噁烷和0.3 ml水中的溶液中。将混合物在60℃温热12 h，然后用水和乙酸乙酯在室温下后处理。得到250 mg (58%)作为淡褐油的标题化合物。

e) N-甲基-2-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基]苯甲酰胺的合成

将80 mg上面制备的中间体、23 mg N-甲基邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)、148 mg碳酸铯和18 mg 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xanthphos）悬浮于2 ml脱气的二噁烷中，并加入7 mg乙酸钯。将混合物在100℃温热12 h，然后在室温进行常规后处理并纯化。以46%收率(45 mg)得到作为黄油的标题化合物。

LCMS: (方法A) 626.8 (M+H)，保留时间5.24 min, 74.7%。

f) 标题化合物“A33”的合成

将30 mg起始原料溶解在5 ml THF中，并加入0.25 ml 4N HCl溶液。将混合物在回流下煮沸5 h，并在反应结束后蒸发。将残余物用乙酸乙酯溶解，并用碳酸钠溶液中和。常规操作后得到12 mg (65%)白固体。

(分析参见实施例表格)。

实施例6

可以根据下述路线图制备5-氮杂吲哚，例如，得自实施例表格的“A1 - “A3”：

路线图4

a) 在氩气下将起始原料2 (1.8 g)溶解在150 ml脱气的乙腈中，并加入7.8 ml TBAF (1M在THF中的溶液)保持10 min。随后加入起始原料1 (1.5 g)、1.2 ml DABCO、34 mg碘化亚铜(I)和340 mg四(三苯基膦)钯(0)。将该混合物在90℃搅拌2 h。冷却后，在真空中除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并在硅胶上谱纯化最后得到的有机粗产物-级分。得到970 mg微黄粘性固体3; LCMS: 337.0 (M+H)，保留时间1.797 min。

b) 将920 mg上面制备的固体3溶解在在20 ml THF中的四氯金酸钠二水合物(54 mg)，并在75℃搅拌48h。将冷却至室温的反应溶液在真空中蒸发，并用二氯甲烷/甲醇= 95.5在硅胶上谱分离。得到930 mg微黄油；LCMS：337.0 (M+H)，保留时间1.699 min。

c) 将中间体4 (125 mg)和4-氨基羟吲哚(60 mg) 溶解在5 ml乙醇中，并在加入几滴4N HCl在二噁烷中的溶液以后，在微波中在120℃加热1h。过滤后得到70 mg标题化合物“A1”(分析见实施例表格)。

实施例7

嘌呤衍生物(咪唑并嘧啶)，诸如“A4”- “A6”，但是也包括咪唑并吡啶衍生物，诸如得自实施例表格的“A17”，可经由路线图5所示的顺序得到。  

路线图5

a) 将2-氯烟酸甲酯2 (8.8 g)和甲基磺酰基甲胺1 (6.3 g) 溶解在180 ml干燥的二噁烷中，并用氩气脱气。将2.4 g碳酸铯、1.1 g乙酸钯和4.3 g 4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨加入该溶液中。在100℃2 h以后，反应结束。常规后处理以后，用乙酸乙酯/庚烷= 2:1在硅胶上谱分离混合物，得到9.7 g黄油，其在贮存后固化；LCMS: 245.0 (M+H)，保留时间1.315 min。

b) 将7.9 g该中间体溶解在70 ml THF和70 ml水中，并加入2.7 g氢氧化锂。在室温搅拌2 h以后，反应完全，并用2N HCl溶液后处理。将混合物用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥后，得到黄固体，其立即进一步反应；LCMS：231.0 (M+H)，保留时间1.027 min。

c) 将1.6 g以此方式得到的2-(N-甲基甲基磺酰胺)烟酸悬浮于10 ml二氯甲烷中，并逐滴加入0.6 ml亚硫酰氯。将该混悬液在40℃搅拌3h，并在加入几滴DMF以后，使3立即进一步与1 g 6-氯嘧啶-4,5-二胺在室温反应16 h。除去溶剂得到2.3 g位置异构体4的1:3混合物，将其立即进一步在30 ml POCl3中在50℃反应48 h，得到5。在二氯甲烷/甲醇= 100:0 -> 90:10的谱法后，得到810 mg无固体；LCMS：339.0 (M+H)，保留时间1.341 min。

d) 将100 mg中间体5与70 mg 2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺一起溶解在5 ml乙醇中，并在加入几滴4N HCl以后，在微波中在120℃加热2h。制备型HPLC纯化以后，以32%收率(49 mg)得到产物“A17”(分析参见实施例表格)。

实施例8

4-(4-氟苯基)-2-(-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(“A91”)的合成

a) 在烧瓶中合并4-氯-2-碘-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(476 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(311 mg)、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (14 mg)和碳酸铯(954 mg)，并悬浮于4.5 ml二噁烷和0.5 ml水中。将该混合物在60℃温热12 h。冷却至室温后，将混合物用10 ml水稀释，并用乙酸乙酯完全萃取。对混合物进行常规后处理，得到325 mg (61%) 作为微黄泡沫的4-(4-氯-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；

。

b) 将上面制备的中间体(265 mg)、(4-氟苯基)硼酸(84 mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (7 mg)和碳酸铯(477 mg)悬浮于二噁烷(2.7 ml)/水(0.3 ml)中，并在60℃搅拌12 h。对混合物进行常规后处理，得到165 mg (56%) 作为微黄泡沫的4-(4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。

LCMS: (方法A) 594.2 (M+H)，保留时间7.722 min, 65.9% (最大), 72.6% (254 nm)。

c) 将上面制备的中间体(160 mg)溶解在干燥的甲醇(10 ml)中，并加入10%活性炭载钯(40 mg)。用氢气球封闭烧瓶，并搅拌1 h。随后滤出不溶性的组分，并在蒸发后，将粗制的4-(4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-甲酸叔丁酯立即进一步反应。为此目的，将80 mg溶解于2 ml 4N HCl在二噁烷中的溶液中，并在60℃温热5 h。常规后处理和小心纯化后得到作为无固体的标题化合物“A91”。

实施例9

2-(3-甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(“A88”)的合成

a) 如在实施例8a)下所述，使用4-氯-2-碘-5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(476 mg)、3-甲氧基苯基硼酸(152 mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (14 mg)和碳酸铯(954 mg)。得到275 mg (60%)作为无固体的4-氯-2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

LCMS：(方法A) 457.0 (M+H)，保留时间7.94 min，94.8% (最大)，96.2% (254 nm)。

b) 如在实施例8b)下所述，使用4-氯-2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(228 mg)、1-甲基吡唑-4-硼酸(75 mg)、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (7 mg)和碳酸铯(477 mg)。以9%收率(48 mg)得到作为浅黄固体的2-(3-甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

LCMS: (方法A) 503.0 (M+H)，保留时间6.733 min, 86.5% (最大), 90.4% (254 nm)。

c) 如在实施例8c)的第二部分中所述，在这里使用90 mg在实施例9b)下制备的中间体。以9.8% (6.4 mg)收率得到作为无固体的标题化合物“A88”。

实施例10

2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苄腈(“A93”)的合成

a) 将2-羟基苄腈(179 mg)和碳酸钾(415 mg)在5 ml DMSO中的溶液在100℃加热15 min，然后加入4-氯-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(444 mg)。将混合物在给定的温度搅拌另外12 h，并加入20 ml水进行后处理。将混合物用乙酸乙酯萃取，并使用饱和NaCl溶液和硫酸钠干燥。在硅胶上的谱法后得到57 mg (11%) 作为淡褐固体的2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苄腈；

LCMS: (方法A) 528.3 (M+H)，保留时间7.124 min, 93.2% (最大), 76.6% (254 nm)。

b) 如在实施例8c)的第二部分中所述，在这里使用52 mg在实施例10a)下制备的中间体。得到作为无固体的标题化合物“A93”。

实施例11

N-(2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(“A27”)的合成

将CuI (19 mg)、Pd(OAc)₂ (22 mg)和Cs₂CO₃ (1.27g) 加入到4-氯-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(628 mg)、N-(2-乙炔基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(450 mg)在1,4-二噁烷(10 ml)中的脱气溶液中，并将混合物在100℃搅拌5 h。常规后处理和纯化后以70%收率(663 mg)得到标题化合物。

实施例12

N-(2-(2-(2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(“A28”)的合成

用20 ml干燥的甲醇，在40 kg的压力下，使根据实施例11制备的化合物(50 mg)以20 ml/h的流速穿过在H-Cube中的钯筒。纯化后以65%收率(37 mg)得到标题化合物。

与说明的实施例类似地得到下述化合物。  

$)

HPLC

柱：Xbridge C8(50x4.6) mm, 3.5μm

流动相：

A: 0.1%的TFA在H₂O中

B: 0.1%的TFA在ACN中

流速: 2.0 ml/min

梯度：

时间      B的%

0     5

8.0  100

8.1  100

8.5  5

10.0       5

2) LC-MS

柱：Xbridge C8, 3.5μm, 4.6 x 50 mm; + ve模式

溶剂A: 水+ 0.1%的TFA；

溶剂B: ACN + 0.1%的TFA；

流速：2 ml/min；

梯度：

Min B的%

0     05

8.0  100

8.1  100

8.5  05

10.0       05

%

仅2 min运行时间

%6

仅6 min运行时间

&

柱：Waters Xbridge (C18, 50x2.1mm, 3.5 micron)

流速：0.8 ml/min柱温：25℃

洗脱剂A: 乙腈95% + 10mM碳酸氢铵5%

洗脱剂B: 10 mM碳酸氢铵水溶液

线性梯度：t=0 min 2%的A，t=3.5 min 98% 的A，t=6 min 98%的A

检测: DAD (220 - 320 nm)

检测: MSD (ESI pos/neg) 质量范围: 100 – 800。

药理学试验结果

表1      根据本发明的一些式I化合物的FAK抑制

IC₅₀：    < 0.3 μM = A      0.3 - 3 μM = B     > 3-50 μM  = C。

表2       根据本发明的一些式I化合物的IKKε-、PDK1-和TBK1-抑制

IC₅₀:       < 0.3 μM = A      0.3 - 3 μM = B     > 3-50 μM  = C。

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射小瓶

使用2 N盐酸将100克式I的活性成分和5克磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，灌入注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5毫克活性成分。

实施例B：栓剂

将20克式I的活性成分与100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性成分。

实施例C：溶液剂

在940毫升重蒸馏水中由1克式I的活性成分、9.38克NaH₂PO₄ ? 2 H₂O、28.48克Na₂HPO₄ ? 12 H₂O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，将该溶液配至1升并通过辐射消毒。这种溶液可以以滴眼液形式使用。

实施例D：软膏剂

将500毫克式I的活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1千克式I的活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式如此压成片剂，以使每个片剂含有10毫克活性成分。

实施例F：糖锭剂

与实施例E类似地压制片剂并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。

实施例G：胶囊剂

将2千克式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中以使每个胶囊含有20毫克该活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1千克式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，灌入安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10毫克活性成分。

                         序列表

<110>  Merck Patent GmbH

<120>  二环杂芳族化合物

<130>  P 11/138-ve/ms

<150>  DE102011111400.2

<151>  2011-08-23

<160>  3    

<170>  PatentIn version 3.5

<210>  1

<211>  39

<212>  PRT

<213>  人工序列

<220>

<223>  PDK1

<220>

<221>  MISC_FEATURE

<222>  (1)..(1)

<223>  生物素-bA-bA

<400>  1

Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val Arg Arg

1               5                   10                  15     

Glu Pro Arg Ile Leu Ser Glu Glu Glu Gln Glu Met Phe Arg Asp Phe

            20                  25                  30         

Asp Tyr Ile Ala Asp Trp Cys

        35                 

<210>  2

<211>  23

<212>  PRT

<213>  人工序列

<220>

<223>  IKKε

<220>

<221>  MISC_FEATURE

<222>  (1)..(1)

<223>  生物素-C6-C6

<400>  2

Gly Leu Lys Lys Glu Arg Leu Leu Asp Asp Arg His Asp Ser Gly Leu

1               5                   10                  15     

Asp Ser Met Lys Asp Glu Glu

            20             

<210>  3

<211>  23

<212>  PRT

<213>  人工序列

<220>

<223>  TBK1

<220>

<221>  MISC_FEATURE

<222>  (1)..(1)

<223>  生物素-Ah-Ah

<400>  3

Ala Lys Pro Lys Gly Asn Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly

1               5                   10                  15     

Ser Leu Ala Tyr Arg Arg Arg

            20