用于制备乙酸-D的方法与流程

用于制备乙酸-d的方法
技术领域
1.本公开涉及化工合成技术领域，特别涉及用于制备乙酸-d的方法。

背景技术：

2.乙酸-d(cas:758-12-3)可以用作核磁共振的分析溶剂，可以用于氘标记化合物的制备，并且还可以用作ph调节剂，调节酸度，而不影响体系氘代率。由于其用途广泛，近年来对乙酸-d的需求量日益增加，大规模工业化生产也迫在眉睫。
3.现有技术中，制备乙酸-d的方法主要是使用催化剂，对目标分子进行氢氘交换，不足之处包括：(1)使用催化剂催化反应，氢氘交换效率较低，并且催化剂的使用会导致成本明显增加；(2)在氢氘交换过程中无法准确将氘原子替换至羟基氢位点，导致存在副产物，分离困难且目标产物收率低。
4.此外，专利cn114560763a报道了使用乙酸酐和重水制备氘代乙酸的工艺，但该工艺也需要使用催化剂，并且还需要使用精馏才能获得理想的产物。
5.因此，非常需要提供一种可不使用催化剂、反应速度快且收率高的制备乙酸-d的新方法。

技术实现要素：

6.为了解决上述问题，本公开提供一种制备乙酸-d的新方法，其可兼具不使用催化剂、反应速度快且收率高的优点。
7.具体地，本公开的第一方面提供用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：
8.(a)提供乙酸酐，并使其保持在45-55℃，优选50℃的温度下；
9.(b)在80-100分钟，优选90分钟内，向所述乙酸酐中，分批5-7次，优选6次加入重水，进行反应；和
10.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；
11.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。
12.本公开的第二方面提供用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：
13.(1)提供乙酸酐，并使其保持在25-45℃，优选30℃的温度下；
14.(2)在50-70分钟，优选60分钟内，向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和
15.(3)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；
16.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。
17.在一种实施方案中，根据第一方面或第二方面所述的方法中，所述乙酸酐的纯度
大于98％，优选大于99％。
18.在一种实施方案中，根据第一方面或第二方面所述的方法中，所述重水的纯度大于99.5％，优选大于99.8％。
19.在一种实施方案中，根据第一方面或第二方面所述的方法在氮气和/或氩气保护下进行。
20.在一种实施方案中，根据第一方面所述的方法中，所述步骤(b)中每批次加入的重水量小于所加入的总重水量的30％，优选小于20％。
21.在一种实施方案中，根据第一方面所述的方法中，所述步骤(b)中每批次加入的重水量相等。
22.在一种实施方案中，根据第一方面所述的方法中，所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间不小于8分钟。
23.在一种实施方案中，根据第一方面所述的方法中，所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间相等。
24.在一种实施方案中，根据第二方面所述的方法中的泵入通过蠕动泵进行。
25.参考以下详细说明更易于理解本技术的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
26.除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
27.除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
28.本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
29.当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
30.此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
31.除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
32.以下详细描述本公开。
33.如上所述，现有技术中缺乏可不使用催化剂、反应速度快且收率高的制备乙酸-d的新方法。
34.为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第一示例实施方案提供用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：
35.(a)提供乙酸酐，并使其保持在45-55℃，优选50℃的温度下；
36.(b)在80-100分钟，优选90分钟内，向所述乙酸酐中，分批5-7次，优选6次加入重水，进行反应；和
37.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；
38.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。
39.关于所述步骤(a)的反应温度，应当保持在45-55℃，例如可以在45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55℃或这些温度之间的任何温度。但优选地，保持在50℃。本公开发现当温度高于55℃时，极易导致反应过热、失控，而当温度低于45℃时，即便采用更低的温度，对反应的影响也很小，反而会增加温控成本，特别是对于工业化大生产而言。因此，45-55℃是最佳温度区间。
40.关于所述步骤(a)中乙酸酐的纯度，应当大于98％，优选大于99％。本公开预料不到地发现乙酸酐的纯度对于反应产率、可控性的影响很大，且98％是临界值，当高于该临界值时，反应可以顺利进行。而当小于该临界值时，易导致反应产率降低、产物不纯等问题。
41.关于所述步骤(b)中的反应时间，应当保持在80-100分钟内、例如可以选择80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100分钟或这些数值之间的任何数值。但优选地，应当保持在90分钟内。本公开发现80-100分钟的时间段可以兼顾反应效率并防止反应过热失控。
42.关于所述步骤(b)中的重水的添加批次，应当保持在5-7次的特定范围内，优选6次。本公开预料不到地发现，选择5-7次时可以兼顾反应效率、防止反应失控并获得成本最优化。优选地，为了进一步降低反应失控的风险，所述步骤(b)中每批次加入的重水量小于所加入的总重水量的30％，优选小于20％。更优选地，所述步骤(b)中每批次加入的重水量相等。有利地，所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间不小于8分钟。更有利地，所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间相等。
43.关于所述步骤(b)中重水的纯度，应当大于99.5％，优选大于99.8％。本公开预料不到地发现重水的纯度对于反应产率、可控性的影响很大，且99.5％是临界值，当高于该临界值时，反应可以顺利进行。而当小于该临界值时，易导致反应产率降低、产物不纯等问题。
44.关于所述步骤(c)中的反应温度，应当保持在60-70℃，例如可以在60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70℃或这些温度之间的任何温度。但优选地，保持在65℃。本公开发现当温度高于70℃时，极易导致反应过热、失控，而当温度低于60℃时，反应不充分且时间过长，会增加成本，特别是对于工业化大生产而言。因此，60-70℃是最佳温度区间。
45.关于所述步骤(c)中的反应时间，应当保持在15-40分钟，可以为15、20、25、30、35、40分钟或这些数值之间的任何数值。但优选地，为30分钟。本公开发现应当保持在15-40分钟可以兼具高反应收率和低成本。
46.关于所述乙酸酐与所述重水的摩尔比，应当为1:0.098-1:1.02，优选为1:1。本公开发现所述乙酸酐与所述重水应当尽可能等摩尔比反应，当两者差别较大时，对反应的影
响较大，易造成反应失控和产物收率、纯度下降。
47.优选地，所述步骤(a)、(b)和(c)均在氮气和/或氩气保护下进行。
48.为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第二示例实施方案提供用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：
49.(1)提供乙酸酐，并使其保持在25-45℃，优选30℃的温度下；
50.(2)在50-70分钟，优选60分钟内，向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和
51.(3)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；
52.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。
53.关于所述步骤(1)的温度，应当保持在25-45℃，例如可以在25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45℃或这些温度之间的任何温度。但优选地，保持在30℃。本公开发现当温度高于45℃时，极易导致反应过热、失控，而当温度低于25℃时，即便采用更低的温度，对反应的影响也很小，反而会增加温控成本，特别是对于工业化大生产而言。因此，25-45℃是最佳温度区间。
54.关于所述步骤(1)中乙酸酐的纯度，应当大于98％，优选大于99％。本公开预料不到地发现乙酸酐的纯度对于反应产率、可控性的影响很大，且98％是临界值，当高于该临界值时，反应可以顺利进行。而当小于该临界值时，易导致反应产率降低、产物不纯等问题。
55.关于所述步骤(2)中的反应时间，应当保持在50-70分钟内、例如可以选择50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70分钟或这些数值之间的任何数值。但优选地，应当保持在60分钟内。本公开发现50-70分钟的时间段可以兼顾反应效率并防止反应过热失控。
56.关于所述步骤(2)中的泵入方式，优选通过蠕动泵进行。
57.关于所述步骤(3)中的反应时间，应当保持在15-40分钟，可以为15、20、25、30、35、40分钟或这些数值之间的任何数值。但优选地，为30分钟。本公开发现应当保持在15-40分钟可以兼具高反应收率和低成本。
58.关于所述乙酸酐与所述重水的摩尔比，应当为1:0.098-1:1.02，优选为1:1。本公开发现所述乙酸酐与所述重水应当尽可能等摩尔比反应，当两者差别较大时，对反应的影响较大，易造成反应失控和产物收率、纯度下降。
59.优选地，所述步骤(1)、(2)和(3)均在氮气和/或氩气保护下进行。
60.本公开的有益效果是：
61.提供的一种可不使用催化剂的制备乙酸-d的新方法，其中通过工艺条件的优化，使得反应速度快且收率高，完全符合工业化大生产的要求。
62.实施例
63.下面通过实施例进一步对本公开的具体实施方案进行详细描述，以下的描述为示例性的，并非对本公开的限制，任何的其他类似情形也都落入本公开的保护范围之中。
64.原料：
65.重水自制，其它原料均购自国药集团化学试剂有限公司。
66.实施例1
67.制备乙酸-d，方法如下：
68.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在50℃的温度下；
69.(b)在90分钟内，向所述乙酸酐中，分批6次等量加入重水，每次间隔时间相等，进行反应；和
70.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至65℃，继续反应30分钟，以得到所述乙酸-d；
71.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
72.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
73.所述重水的纯度为99.9％。
74.实施例2
75.制备乙酸-d，方法如下：
76.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在45℃的温度下；
77.(b)在80分钟内，向所述乙酸酐中，分批5次等量加入重水，每次间隔时间相等，进行反应；和
78.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60℃，继续反应15分钟，以得到所述乙酸-d；
79.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
80.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
81.所述重水的纯度为99.9％。
82.实施例3
83.制备乙酸-d，方法如下：
84.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在55℃的温度下；
85.(b)在100分钟内，向所述乙酸酐中，分批7次等量加入重水，每次间隔时间相等，进行反应；和
86.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至70℃，继续反应40分钟，以得到所述乙酸-d；
87.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
88.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
89.所述重水的纯度为99.9％。
90.实施例4
91.制备乙酸-d，方法如下：
92.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在50℃的温度下；
93.(b)在90分钟内，向所述乙酸酐中，分批6次等量加入重水，每次间隔时间相等，进行反应；和
94.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至65℃，继续反应30分钟，以得到所述乙酸-d；
95.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
96.所述乙酸酐的纯度为98.1％；
97.所述重水的纯度为99.6％。
98.实施例5
99.制备乙酸-d，方法如下：
100.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在30℃的温度下；
101.(b)在60分钟内，通过蠕动泵向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和
102.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至65℃，继续反应30分钟，以得到所述乙酸-d；
103.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
104.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
105.所述重水的纯度为99.9％。
106.实施例6
107.制备乙酸-d，方法如下：
108.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在25℃的温度下；
109.(b)在50分钟内，通过蠕动泵向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和
110.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60℃，继续反应15分钟，以得到所述乙酸-d；
111.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
112.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
113.所述重水的纯度为99.9％。
114.实施例7
115.制备乙酸-d，方法如下：
116.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在45℃的温度下；
117.(b)在70分钟内，通过蠕动泵向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和
118.(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至70℃，继续反应40分钟，以得到所述乙酸-d；
119.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
120.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
121.所述重水的纯度为99.9％。
122.对比例1
123.制备乙酸-d，方法如下：
124.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在50℃的温度下；
125.(b)在90分钟内，向所述乙酸酐中，分批4次等量加入重水，每次间隔时间相等，进行反应；
126.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
127.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
128.所述重水的纯度为99.9％。
129.对比例2
130.制备乙酸-d，方法如下：
131.(a)在氮气保护下，将乙酸酐加入反应器中，并使其保持在30℃的温度下；
132.(b)在45分钟内，通过蠕动泵向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；
133.其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:1；
134.所述乙酸酐的纯度为99.5％；
135.所述重水的纯度为99.9％。
136.对上述实施例1-7以及对比例1-3进行测定，结果如下表1所示：
137.表1
[0138][0139]
从上表1可以看出，本公开以乙酸酐和重水为原料，通过工艺参数的特定选择和调整，不使用催化剂，得到了收率高、纯度高的乙酸-d，取得了显著的技术进步。
[0140]
虽然以上描述了本公开的具体实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，本公开的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方案做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本公开的保护范围。

技术特征：

1.用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：(a)提供乙酸酐，并使其保持在45-55℃，优选50℃的温度下；(b)在80-100分钟，优选90分钟内，向所述乙酸酐中，分批5-7次，优选6次加入重水，进行反应；和(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。2.用于制备乙酸-d的方法，其包括以下步骤：(1)提供乙酸酐，并使其保持在25-45℃，优选30℃的温度下；(2)在50-70分钟，优选60分钟内，向所述乙酸酐中连续匀速泵入重水，进行反应；和(3)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，优选65℃，继续反应15-40分钟，优选30分钟，以得到所述乙酸-d；其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，优选为1:1，并且所述方法不使用催化剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述乙酸酐的纯度大于98％，优选大于99％。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述重水的纯度大于99.5％，优选大于99.8％。5.根据权利要求1或2所述的方法，其在氮气和/或氩气保护下进行。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)中每批次加入的重水量小于所加入的总重水量的30％，优选小于20％。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)中每批次加入的重水量相等。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间不小于8分钟。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)中每批次加入重水的间隔时间相等。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述步骤(2)中的泵入通过蠕动泵进行。

技术总结

本公开提供了一种用于制备乙酸-D的方法，其包括以下步骤：(a)提供乙酸酐，并使其保持在45-55℃的温度下；(b)在80-100分钟内，向所述乙酸酐中，分批5-7次加入重水，进行反应；和(c)待重水添加完毕后，将反应温度升至60-70℃，继续反应15-40分钟，以得到所述乙酸-D；其中，所述乙酸酐与所述重水的摩尔比为1:0.098-1:1.02，并且所述方法不使用催化剂。本公开的方法反应过程操作简单、反应收率和纯度高，非常利于工业化生产。利于工业化生产。