用于基因药物开发的集约化实验舱的制作方法

1.本发明涉及无菌洁净室技术，特别是基因工程技术应用领域中的一种用于基因药物开发的集约化实验舱。

背景技术：

2.传统的细胞药物的生产工艺主要步骤是血样准备
→
试剂准备
→
细胞分离
→
基因修饰
→
细胞扩增
→
细胞收集
→
检验放行。其研发生产周期长，批量小(1人1批)，环境要求高(无菌环境)，上市前的临床研究需要符合gmp环境条件的实验室。该工艺主要功能间可按步骤分为：步骤
①
准备间(用于血液和试剂的准备)；步骤
②
细胞分离、基因修饰操作间；步骤
③
细胞培养间，如图6所示。
3.现有实验室的布局都是按工艺流程分别设置不同功能间，产品从前至后依次经过各房间进行操作，实现完整的工艺过程。该布局的优势是工艺步骤清晰，各房间功能单一，各步骤间的物品不容易混淆；但项目布局实施前需对药品生产及开发的工艺过程了解清楚后才能明确分开不同功能间，相对空间面积需求很大，工艺设备数量多，投资成本高，其运用于前期药品研发时房间利用率低。
4.目前基因药物中的细胞药物，是以取病人的血液为基础，进行细胞分离和基因编辑，再进行培养，基本保留了各病人的血液细胞，因各病人的血液中的细胞存在差异，血型不同，必须要杜绝不同病人的血液混用和混淆。因此每一个病人的血液培育出来的药物都是一个独立的批号，即不同人的血液培育出来的药物是不同的批号。所以细胞药物具有产品规模小、批数多等特点。而且细胞培养过程中，还要根据血液过程检测结果调整工艺过程步骤和研发方法的。根据上述特性，以及基因药物(细胞药物)研发时工艺类型和步骤的不确定性，产品规模和批数少等特点，传统现有的实验室存在众多不足，不适应市场发展要求，满足不了市场需要。

技术实现要素：

5.本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种用于基因药物开发的集约化实验舱，它具有集约化、模块化，将单一操作间多功能化等特点，可实施全工艺过程的药物研发，并根据药品工艺过程的不同步骤，变更实验室的不同功能，在确保符合药品生产质量管理规范(gmp)前提下，满足产品规模和批数等特征要求。
6.本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是将细胞药物生产工艺的主要功能事件：准备a、细胞分离基因修饰操作b以及细胞培养c集成于单一操作间内，进行全工艺过程药物研发，并根据药品工艺过程在满足药品生产质量管理规范(gmp)条件下实时变更实验舱室内的功能。
7.所述操作间包括生物安全柜(1)、若干台培养箱。
8.所述若干台培养箱为一台培养箱对应一个批号产品。
9.若干台培养箱，在同一时间内按唯一性打开原则通过plc系统互锁。
10.所述生物安全柜配有柜体排风过滤系统。
11.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述操作间在同一时间内只能进行单一批号药品的单一操作。
12.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述集约化实验舱还包括与单一操作间相邻的缓冲间，单一操作间和缓冲间之间物与物通过传递窗、灭菌柜流通；人员从缓冲间进入单一操作间先通过套无菌衣间，然后通过气锁间。
13.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述生物安全柜内所有点位均为负压区，人员所处空间为相对正压区。
14.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，唯一性打开原则是：若干台培养箱中，开启第一台培养箱按钮，第一继电器接通，第一继电器常开接点闭合，同时第一继电器常闭接点断开，使其它培养箱无法打开；反之亦然。
15.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述若干台培养箱中，一个培养箱对应一个批号产品，其产品设有单一条形码。
16.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述单一操作间内设有主动式调整无菌洁净舱气流组织的机构。
17.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述主动式调整无菌洁净舱气流组织的机构包括可变向送风口以及开/关门负压调整系统。
18.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，所述单一操作间内还设有操作台，并配置有显微镜、离心机、细胞计数仪、无菌焊接管、移液器。
19.前述的用于基因药物开发的集约化实验舱中，作为优选，集约化实验舱为可移动式长方体结构，若干台实验舱通过模块化拼接进行功能延伸及组合运行。
20.要实现集约化、模块化，单一操作间多功能化要求，需要在一个操作间内完成产品的所有研发生产过程：准备、操作、培养等步骤，配置所有操作需要的设备和仪器。本技术方案根据小规模、多批数原则，在单一操作间内配置生物安全柜，用于细胞药物研发的试剂准备和细胞分离操作、细胞培养前的准备工作；设置多台培养箱分别用于不同人的血液，即利用培养箱管理和存放不同批号产品，一个培养箱就是一个批号产品。其中多台培养箱，在同一时间内按唯一性打开原则系统互锁进行操作，避免不同产品交叉风险。
21.同时可根据细胞类产品工艺开发的需要，配置如显微镜、离心机、细胞计数仪、无菌焊接管、移液器、封口机、天平等必备器具，主要放置在操作台上或生物安全柜内。
22.本技术方案这种集约化实验舱具备多功能性、通用性强，只需将其内工艺设备更换后即可实现产品的微生物培养或无菌检测功能，完全满足小批量、小规模的系列药品的检测和分析。
23.废物和物品灭菌柜的设置，可将本方案用于阳性细胞和生物类培养的实验室，对其实验结果、需要退出实验室的物品等进行灭菌，经灭菌失去生物活性后再离开实验舱，可以确保实验舱内不污染舱外环境，符合生物二级实验室的要求，增加了本技术方案的适用范围。
24.本方案实验舱设计成一种可移动式长方体结构，一个舱体就是一个模块，根据实际需要，可采用单一模块运用，也可进行多舱任意拼接，组合运行，而且各舱功能完全可独
立运行也可以联合运行，实现可分可合，灵活运用，大大增强了实验舱的功能延展能力。
25.由于细胞类药物产品规模小(量少)、批数多，需要多样品同时运行才能提高设备利用率和研发效率。本方案设计为多样品同时存在和运行，采用对样品智能化管理的方式进行物料和样品控制，实现实验舱的运行研发数据准确、可靠、高效。根据gmp“第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能”。本实验舱模块有效地解决交叉污染和差错问题。
26.在现有控制技术的支持下，本方案很容易实现多功能的完全运用，使其价值得到充分体现，既能管理方便，又增强了作业可靠性，还可实现远程操控和维护。
27.与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过功能集约、互锁系统、负压系统等硬件设计，充分利用实验舱有限空间，提高实验舱利用率，大大降低了建设投资成本，同时避免了差错风险，使多功能实验舱运用和操作得到规范化、标准化控制，防止了不同产品批次之间的交叉污染，完全符合药品生产质量管理规范。
附图说明
28.图1是本发明的一种单间多功能实验舱原理示意图。
29.图2是本发明的一种集约化实验舱平面布置和工艺线路示意图。
30.图3是本发明的一种集约化实验舱检测工艺线路示意图。
31.图4是本发明的若干台培养箱逻辑关系示意图。
32.图5是本发明的一种培养箱互锁控制原理图。
33.图6是传统的细胞药物生产工艺实验室布置图。
34.图中：1.生物安全柜，2.培养箱，201.第一培养箱，202.第二培养箱，3.操作台，4.传递窗，5.灭菌柜。
具体实施方式
35.下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
36.本实施例一种用于基因药物开发的集约化实验舱，根据细胞药物产品规模小、批数多等特点进行设计，主要原则是将细胞药物生产工艺的主要功能事件：准备a、细胞分离基因修饰操作b以及细胞培养c集成于单一操作间内，如图1所示，进行全工艺过程药物研发，并根据药品工艺过程的不同步骤，在满足药品生产质量管理规范(gmp)条件下，同一时间内实验室的功能是唯一的，实时变更实验舱室内的不同功能。
37.本实施例实验舱平面布置图呈长方形，如图2所示，整个实验舱以操作间为主要工作区，进行细胞准备a、细胞分离基因修饰操作b、细胞培养c作业，还包括与单一操作间相邻的缓冲间，单一操作间和缓冲间之间设两条交流线，一条为物-物流通，送进的物质通过传递窗4进，送出的物质通过灭菌柜5出，另一条为人员进出，工作人员先从缓冲间进入套无菌衣间，然后通过气锁间再进入单一操作间。
38.由于本集约化实验舱具备多功能性，通用性强，只需将其内工艺设备更换后即可实现产品的微生物或无菌检测功能，其工艺过程是a培养基的准备、b样品加入培养基、c培养、d培养结果鉴别。如图3所示，因此可用于药品的样品检测分析。
39.其中操作间一边布置一台生物安全柜1，生物安全柜1除了负压要求外，还配设柜
体排风高效过滤系统；操作间另一边布置两台培养箱2和一张不锈钢工作台3。另外根据实际需要，配置显微镜、离心机、细胞计数仪、无菌焊接管、移液器、封口机、天平等，主要放置在操作台3上或生物安全柜1内。
40.单一操作间内设有主动式调整无菌洁净舱气流组织的机构，这种调整气流组织的机构包括可变向送风口的设计和开/关门负压调整系统。
41.其中，可变向送风口的设计主要是：由于在布置紧凑、面积受限的洁净舱中，送风口的位置往往不能满足与生物安全柜1、通风柜等对操作面有风速要求的工艺设备相距1.5米距离的要求。本实施例从送风气流及其相关参数出发，对操作间内部的气流运动、气流组织的影响范围进行人为调整。相关参数包括送风口的几何形状、结构特性参数、送风气流参数等等。主要手段是：通过对布置在操作间内的送风口两个要素——气流方向和方向性气流量进行变动式干扰，以达到无菌实验舱所有操作面板的所有风险空间在不同工况下符合无菌洁净环境要求的目的。
42.开/关门负压调整系统主要是针对操作间在开门过程中产生的气压差进行风速风量调整。避免生物安全柜1、通风柜与外部操作台面处产生等压或回流现象。保证人员所处空间特别是每一个操作面板部位均为相对正压区。
43.为实现实验舱多功能性能的完全运用，充分体现其价值，能管理方便，利用智能管理系统即可对实验舱进行全过程计算机管理，如环境参数控制、工艺设备管理、实验室过程和结果数据的记录管理、人员自动监测及管理、样品物料的管理等。计算机系统的运用增强了实验舱功能和产品的多功能性和可靠性，并可实现远程操控和维护。在实验舱高度智能化和数字化条件下，更方便单一实验舱的操作和多实验舱组合的运行控制。
44.本实施例集约化实验舱设计为可移动式长方体结构，多台实验舱可以通过模块化拼接进行功能延伸及组合运行。
45.下面以生物安全柜1、两台培养箱2为例，以解决交叉污染和差错的问题进一步提出或说明解决方案：
46.一、根据生物类药物工艺操作特性，所有的暴露环节操作均在生物安全柜1内进行，根据生物安全等级分类，选择相应的生物安全柜1。生物安全柜1内操作区均是负压，房间环境是相对正压，生物安全柜1内不存在风的死角和涡流，排风设置高效过滤装置，将生物安全柜1内的空气进行有效过滤后排出柜体，满足环保、安全和职业健康排放标准，有效地保护环境和人员安全。当工艺操作完成或不产生污染气体时，生物安全柜1内的空气也就干净了。因此生物安全柜1能很好地避免不同操作间的交叉污染。而实际运用时，生物安全柜1的排风和压差均可以由计算机自动监测和控制，并设置预警系统，充分保证其安全运行。
47.二、同一时间内，实验舱内、生物安全柜1内的操作是单一的，也就是操作间在同一时间内只能进行单一批号药品的单一操作。除了本方案的硬件设计，也从操作规程上进行规范。当需要进行下一步或另外批号药品操作时，对实验室房间进行清场，并对生物安全柜1进行清洁；并根据《操作手册》要求对房间内的无关样品和工器具进行整理包装后外送；工作台和地面将用干净水进行擦拭；用消毒水对工艺设备、各台面和地面进行擦拭消毒。完成后根据电脑预设时间让空调运行一定时间后再进行下一操作任务。完整的清洁程序和指令由计算机管理并控制，再由管理员进行确认，确保清洁的彻底性和有效性，彻底避免污染和
混淆的可能。
48.三、利用培养箱2存放并管理不同批号，两台培养箱2是每一台培养箱对应一个批号产品，在同一时间内只允许需操作的唯一培养箱可以打开，即在同一时间内按唯一性打开原则通过plc系统互锁。可利用计算机进行智能管理，对可操作批号以外的样品锁定在培养箱内，避免了不同批号样品出现在同一操作空间内，杜绝差错。且两台培养箱2中，一个培养箱2对应一个批号的产品还贴有单一条形码。台培养箱2逻辑关系如图4，互锁控制图如图5所示，工作过程如下：按下第一培养箱201的启动按钮，k1继电器接通，k1常开接点闭合，可打开第一培养箱201；同时，k1常闭接点断开，第二培养箱202无法打开。反之亦然。注：样品从培养箱2中取出时，需要利用条形码扫描再次确认准确性。
49.上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，在不脱离本技术方案原则的移动式无菌洁净舱领域中，任何对本发明的简单变换后的结构、方法、工艺等均属于本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是将细胞药物生产工艺的主要功能事件：准备(a)、细胞分离基因修饰操作(b)以及细胞培养(c)集成于单一操作间内，进行全工艺过程药物研发，并根据药品工艺过程在满足药品生产质量管理规范(gmp)条件下实时变更实验舱室内的功能；所述操作间包括生物安全柜(1)、若干台培养箱(2)；所述若干台培养箱(2)为一台培养箱对应一个批号产品；若干台培养箱，在同一时间内按唯一性打开原则通过plc系统互锁；所述生物安全柜配有柜体排风过滤系统。2.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是，所述操作间在同一时间内只能进行单一批号药品的单一操作。3.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是，所述集约化实验舱还包括与单一操作间相邻的缓冲间，单一操作间和缓冲间之间物与物通过传递窗(4)、灭菌柜(5)流通；人员从缓冲间进入单一操作间先通过套无菌衣间，然后通过气锁间。4.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是，所述生物安全柜(1)内所有点位均为负压区，人员所处空间为相对正压区。5.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征在于，唯一性打开原则是：若干台培养箱(2)中，开启第一台培养箱按钮，第一继电器接通，第一继电器常开接点闭合，同时第一继电器常闭接点断开，使其它培养箱无法打开；反之亦然。6.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是，所述若干台培养箱(2)中，一个培养箱对应一个批号产品，其产品设有单一条形码。7.根据权利要求1或4所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是，所述单一操作间内设有主动式调整无菌洁净舱气流组织的机构。8.根据权利要求7所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征在于，所述主动式调整无菌洁净舱气流组织的机构包括可变向送风口以及开/关门负压调整系统。9.根据权利要求1所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征在于，所述单一操作间内还设有操作台(3)，并配置有显微镜、离心机、细胞计数仪、无菌焊接管、移液器。10.根据权利要求1或3所述的用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征在于，集约化实验舱为可移动式长方体结构，若干台实验舱通过模块化拼接进行功能延伸及组合运行。

技术总结

本发明公开用于基因药物开发的集约化实验舱，其特征是将细胞药物生产工艺的主要功能事件准备、细胞分离基因修饰操作以及细胞培养集成于单一操作间内，进行全工艺过程药物研发，操作间包括生物安全柜、培养箱；一个培养箱对应一个批号产品，多台培养箱在同一时间内按唯一性打开原则通过PLC系统互锁；生物安全柜配有柜体排风过滤系统。通过功能集约、互锁系统、负压系统等硬件设计，充分利用实验舱有限空间，提高实验舱利用率，大大降低了建设投资成本，同时避免了差错风险，使多功能实验舱运用和操作得到规范化、标准化控制，防止了不同产品批次之间的交叉污染，完全符合药品生产质量管理规范。生产质量管理规范。生产质量管理规范。