用于生产对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法与流程

1.本发明涉及一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括将至少一种具有式(i)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)：
[0002][0003]
其中r1和r2是不同的，并且选自由氢和烯丙基(-ch
2-ch＝ch2)组成的组，其特征在于，步骤(i)是在溶剂或溶剂/水混合物的存在下进行。

背景技术：

[0004]
丁子香酚是许多精油如丁香精油的主要芳香族化合物。丁子香酚常用于香水中，但它也具有防腐、抗菌、止痛和抗氧化特性。丁子香酚和邻丁子香酚也可以用作合成中间体：例如，丁子香酚可以用于制备香草醛。
[0005]
鉴于这种广泛的利用领域，有必要以工业规模生产丁子香酚并且拥有可用的优化的制备方法。
[0006]
丁子香酚常规地是从植物中提取的天然来源。提取可以值得注意地通过水蒸馏、微波辅助提取或者用超临界流体提取来进行。天然来源的丁子香酚通常呈组合物的形式，该组合物包含以99/1(对/邻)比率的对丁子香酚和邻丁子香酚的混合物。
[0007]
丁子香酚还可以通过如fr 2 302 991中描述的化学方法来获得，其中将愈创木酚在烯丙基氯和催化剂的存在下进行烯丙基化。
[0008]
cn 105294409描述了替代合成方法，其使用基于铜和钴的复合催化剂。
[0009]
当使用这些合成方法时，可能发生若干个副反应，值得注意地导致形成o-烯丙基化化合物、值得注意地对应于式(i)的化合物。因此，丁子香酚纯化是复杂的。
[0010]
根据本发明的方法允许从所述o-烯丙基化化合物有效制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚。因此，本发明涉及一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的有效和改进的方法，值得注意地是一种用于在工业规模上有效地将o-烯丙基化化合物转化为对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，值得注意地具有改进的产率。

技术实现要素：

[0011]
本发明的第一主题是一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的新颖方法，该方法包括将至少一种具有式(i)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)：
[0012][0013]
其中r1和r2是不同的，并且选自由氢和烯丙基(-ch
2-ch＝ch2)组成的组，其特征在于，步骤(i)是在溶剂或溶剂/水混合物的存在下进行。
具体实施方式
[0014]
在本发明的上下文中，并且除非另有说明，否则表述“在
……
与
……
之间”包括极限值。除非另有说明，否则百分比和ppm是按质量计的百分比和ppm。
[0015]
在本发明的上下文中，并且除非另有说明，否则术语“ppm”意指“百万分率”。该单位表示质量分数：1ppm＝1mg/kg。
[0016]
在本发明的上下文中，并且除非另有说明，否则术语“丁子香酚”是指对丁子香酚或根据式(iia)的4-烯丙基-2-甲氧基苯酚：
[0017][0018]
在本发明的上下文中，邻丁子香酚是指根据式(iib)的2-烯丙基-6-甲氧基苯酚：
[0019][0020]
在本发明的上下文中，术语“脱烯丙基化”是指裂解底物与烯丙基之间的共价键的反应。优选地，在本发明的上下文中，脱烯丙基化反应允许根据以下方案将具有式(i)的化合物转化为具有式(ii)的化合物：
[0021][0022]
其中r1和r2具有与前述的相同的含义。优选地，在本发明的上下文中，脱烯丙基化反应允许裂解碳原子与氧原子之间的共价键。有利地，在本发明的上下文中，在没有通过两个碳原子之间的共价键附接至底物上的烯丙基的脱烯丙基化的情况下，脱烯丙基化反应允许醚键断裂。
[0023]
举例来说，在本发明的上下文中，具有式(ia)的化合物的脱烯丙基化反应允许形成具有式(iia)的化合物，优选在没有形成愈创木酚或愈创木酚烯丙基醚的情况下。
[0024][0025]
步骤(i)：
[0026]
本发明的第一主题是一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法
包括将至少一种具有式(i)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)：
[0027][0028]
其中r1和r2是不同的，并且选自由氢和烯丙基(-ch
2-ch＝ch2)组成的组，其特征在于，步骤(i)是在溶剂或溶剂/水混合物的存在下进行。
[0029]
根据特定的方面，根据本发明的方法包括将具有式(ia)的化合物进行脱烯丙基化的步骤。
[0030][0031]
根据本发明的方法允许形成具有式(iia)的化合物。
[0032][0033]
根据另一个特定的方面，根据本发明的方法包括将具有式(ib)的化合物进行脱烯丙基化的步骤。
[0034][0035]
根据本发明的方法允许形成具有式(iib)的化合物。
[0036][0037]
有利地，根据本发明的方法包括将包含至少一种具有式(ia)的化合物和一种具有式(ib)的化合物的混合物进行脱烯丙基化的步骤。
[0038]
根据本发明的方法允许形成包含至少一种具有式(iia)的化合物和一种具有式(iib)的化合物的混合物。
[0039]
典型地，根据本发明的方法对包含按重量计至少0.1％、优选按重量计至少0.5％、甚至更优选按重量计至少1％、甚至更优选按重量计至少2％的具有式(i)的化合物的组合物进行。通常，根据本发明的方法对包含按重量计高达98％、优选按重量计高达95％、甚至更优选按重量计高达90％的具有式(i)的化合物的组合物进行。脱烯丙基化反应中使用的组合物可以包含按重量计10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的具有式(i)的化合物。
[0040]
根据本发明的方法可以对单独的或作为混合物的具有式(i)的化合物进行。因此，根据本发明的方法可以对包含至少一种具有式(i)的化合物的组合物进行。根据本发明的方法可以对包含至少两种具有式(i)的化合物(特别是具有式(ia)的化合物和具有式(ib)的化合物)的组合物进行。
[0041]
该组合物还可以包含具有式(iii)的化合物。
[0042][0043]
根据本发明的脱烯丙基化方法还允许通过将具有式(iii)的化合物进行脱烯丙基化形成愈创木酚。
[0044]
根据本发明的方法还可以对包含至少两种具有式(i)的化合物(特别是具有式(ia)的化合物和具有式(ib)的化合物)以及具有式(iii)的化合物的组合物进行。根据本发明，该方法可以对还包含对丁子香酚、邻丁子香酚和/或愈创木酚的组合物进行。
[0045]
根据本发明，步骤(i)是在催化剂的存在下进行。优选地，催化剂是基于铂、铑、铱、铜、镍、铝、钛、铁或钯的催化剂；优选地，该催化剂基于铂或钯。优选地，步骤(i)是在pd/c或pt/c的存在下进行。
[0046]
根据本发明，相对于具有式(i)和任选地具有式(iii)的化合物的总量，步骤(i)中使用的催化剂的量是按重量计小于或等于30％、优选按重量计小于或等于25％、非常优选按重量计小于或等于20％。
[0047]
根据本发明，相对于具有式(i)和任选地具有式(iii)的化合物的总量，步骤(i)中使用的催化剂的量是按重量计大于或等于0.1％。优选地，相对于具有式(i)和任选地具有式(iii)的化合物的总量，步骤(i)中使用的催化剂的量是按重量计大于或等于0.5％、优选按重量计大于或等于0.5％、非常优选按重量计大于或等于1％、并且非常优选按重量计大于或等于2％。
[0048]
根据本发明，步骤(i)是在溶剂或水/溶剂混合物的存在下进行。优选地，该溶剂是极性质子溶剂。溶剂可以是醇，优选选自meoh、etoh、i-proh和buoh。
[0049]
根据本发明，步骤(i)可以在水/溶剂混合物的存在下进行；优选地，溶剂/水重量比是在10/1与1/1之间、优选在8/1与3/1之间并且非常优选在6/1与4/1之间。
[0050]
根据本发明，步骤(i)是在碱的存在下进行；优选地，在水中的pka大于或等于8、优选大于或等于9、非常优选大于或等于10。该碱可以选自由以下组成的组：koh、naoh、k2co3、na2co3、ba(oh)2、ca(oh)2、csoh和lioh或具有式nr3oh的化合物，其中r是包含从1至6个碳原子的直链或支链烷基链。根据特定的方面，步骤(i)是在强碱的存在下进行。通常，步骤(i)是在koh、naoh、ba(oh)2或ca(oh)2的存在下进行。
[0051]
根据本发明，相对于所用溶剂的量，步骤(i)中碱的含量是按重量计大于或等于5％、优选按重量计大于或等于8％。根据本发明，相对于所用溶剂的量，步骤(i)中碱的量是按重量计小于或等于15％、优选按重量计小于或等于10％。
[0052]
根据本发明，步骤(i)可以在大于或等于20℃、优选大于或等于30℃、优选大于或等于40℃、非常优选大于或等于50℃的温度下进行。根据本发明，步骤(i)可以在小于或等
于100℃、优选小于或等于85℃、非常优选小于或等于70℃的温度下进行。典型地，步骤(i)可以在65℃下进行。通常，加热维持范围从2小时至24小时的时间段。
[0053]
根据本发明，步骤(i)通常在大气压下进行。步骤(i)也可以在高压釜中进行；优选地，反应在大于或等于大气压、优选大于或等于2巴、非常优选大于或等于5巴的压力下进行。优选地，反应在小于或等于50巴、优选小于或等于20巴、非常优选小于或等于10巴的压力下进行。
[0054]
典型地，具有式(i)的化合物到具有式(ii)的化合物的转化率大于或等于60％、优选大于或等于75％、非常优选大于或等于85％并且甚至更优选大于或等于95％。
[0055]
根据特定的方面，根据本发明的方法对包含至少一种具有式(i)的化合物的组合物进行，所述化合物由用于在烯丙基卤或烯丙醇的存在下将愈创木酚进行烯丙基化的方法中获得。
[0056]
愈创木酚的烯丙基化
[0057]
用于在烯丙基卤的存在下将愈创木酚进行烯丙基化的方法可以在如fr 2 302 991或在cn 105294409中所描述的条件下进行。根据另一个方面，用于在烯丙醇的存在下将愈创木酚进行烯丙基化的方法可以在如j.mol.cat.a:chemical[分子催化杂志a：化学],2006,244,124-138中所描述的条件下进行。
[0058]
在本发明的特定方面，愈创木酚与烯丙基卤、优选烯丙基氯反应，如fr 2 302 991中所描述。
[0059]
该反应允许形成至少一种具有式(i)的化合物、值得注意地是具有式(ia)、(ib)和(iii)的化合物。该反应还允许形成对丁子香酚或邻丁子香酚。
[0060]
具体地，烷基化反应是在碱金属或碱土金属氢氧化物(如naoh或者koh)的水溶液的存在下进行。此外，该反应可以在催化剂、值得注意地是基于铜的催化剂(如cucl、cucl2·
2h2o、cu(no3)2或cu(oac)2·
2h2o)的存在下进行。该反应还可以在基于铜和钴的复合催化剂的存在下进行，如专利申请cn 105294409中所描述。
[0061]
通常，相对于愈创木酚的量，催化剂的量是按重量计大于或等于0.01％、优选按重量计大于或等于0.02％、更优选按重量计大于或等于0.05％并且非常优选按重量计大于或等于0.1％。通常，相对于愈创木酚的量，催化剂的量是按重量计小于或等于10％、优选按重量计小于或等于5％、更优选按重量计小于或等于2％并且非常优选按重量计大于或等于1％。
[0062]
通常，反应温度大于或等于5℃、优选大于或等于10℃、更优选大于或等于15℃并且非常优选大于或等于25℃。通常，反应温度小于或等于95℃、优选小于或等于80℃、更优选小于或等于65℃并且非常优选小于或等于50℃。
[0063]
反应通常在铵盐或者氨的存在下进行，如fr 2 302 991中所描述。氨可以与催化剂形成铜-胺型络合物。
[0064]
通常，在第一阶段，在水溶液中形成愈创木酚盐。将催化剂添加到反应混合物中，随后添加氨水溶液，并且最后将烯丙基卤添加到反应混合物中。
[0065]
根据本发明，烯丙基化反应可以是步骤(i)之前的步骤。有利地，当根据本发明的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法(并且包括如前所述的步骤(i))对由愈创木酚烯丙基化反应获得的组合物进行时，只有具有式(i)和/或(iii)的化合物分别转化为具
有式(ii)的化合物和/或愈创木酚。因此，在根据本发明的方法结束时，混合物的组成包含对丁子香酚和/或邻丁子香酚和/或愈创木酚。因此，有利于纯化。愈创木酚也可以被再循环。
[0066]
通常，在烯丙基化反应结束时，获得两相混合物：水相和有机相。有利地，可以调节由愈创木酚烯丙基化反应获得的组合物的ph；优选地，ph小于或等于8.5、优选小于或等于8。
[0067]
根据特定的方面，由愈创木酚烯丙基化反应获得的组合物可以是在烯丙基化反应结束时获得的有机相，具有任选调节的ph。典型地，组合物包含至少一种选自具有式(ia)的化合物、具有式(ib)的化合物、具有式(iii)的化合物、愈创木酚、对丁子香酚和邻丁子香酚的化合物。对所述组合物进行如前所述的步骤(i)。
[0068]
在步骤(i)结束时，获得的组合物包含至少一种选自对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚的化合物。
[0069]
根据一个实施例，愈创木酚被蒸馏掉。愈创木酚可以再循环到愈创木酚烯丙基化反应中。然后可以通过蒸馏将邻丁子香酚和对丁子香酚化合物进行分离。任选地，蒸馏可以在至少一种抗氧化剂如维生素e、bha、bht、tbhq或tbc的存在下进行。
[0070]
根据特定的方面，由愈创木酚烯丙基化反应获得的组合物可以是在烯丙基化反应结束时获得的有机相，具有任选调节的ph。典型地，组合物包含至少一种选自具有式(ia)的化合物、具有式(ib)的化合物、具有式(iii)的化合物、愈创木酚、对丁子香酚和邻丁子香酚的化合物。对所述组合物进行如前所述的步骤(i)。
[0071]
在步骤(i)结束时，获得的组合物包含至少一种选自对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚的化合物。
[0072]
根据另一个实施例，愈创木酚被蒸馏出来。愈创木酚可以再循环到愈创木酚烯丙基化反应中。然后可以通过选择性成盐对邻丁子香酚和对丁子香酚化合物进行分离。将邻丁子香酚和对丁子香酚化合物稀释在不具有酸性性质的溶剂中，该溶剂能够与k2co3反应；优选地，该溶剂在水中具有小于或等于8.5、优选小于或等于8的pka。优选地，该溶剂是环状或非环状烷烃家族的烃溶剂。优选地，该烷烃家族的烃溶剂是包含从5至15个碳原子的烷烃；优选地，该烷烃家族的烃溶剂选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和环己烷组成的组。将k2co3添加到该溶液中。然后将混合物过滤。从滤液中优选通过蒸发掉溶剂来回收邻丁子香酚。在滤饼中获得呈成盐形式的对丁子香酚，并且可以通过酸化回收。
[0073]
根据特定的方面，由愈创木酚烯丙基化反应获得的组合物可以是在烯丙基化反应结束时获得的有机相，具有任选调节的ph。典型地，该组合物包含至少一种选自具有式(ia)的化合物、具有式(ib)的化合物、具有式(iii)的化合物、愈创木酚、对丁子香酚和邻丁子香酚的化合物。对所述组合物进行如前所述的步骤(i)。
[0074]
在步骤(i)结束时，获得的组合物包含至少一种选自对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚的化合物。
[0075]
然后可以通过选择性成盐对邻丁子香酚和对丁子香酚化合物进行分离。任选地，脱烯丙基化溶剂可以预先蒸发掉。将邻丁子香酚和对丁子香酚化合物稀释在不具有酸性性质的溶剂中，该溶剂能够与k2co3反应；优选地，该溶剂在水中具有小于或等于8.5、优选小于或等于8的pka。优选地，该溶剂是环状或非环状烷烃家族的烃溶剂。优选地，该烷烃家族的
烃溶剂是包含从5至15个碳原子的烷烃；优选地，该烷烃家族的烃溶剂选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和环己烷组成的组。将k2co3添加到该溶液中。然后将混合物过滤。从滤液中优选通过蒸发掉溶剂来回收邻丁子香酚。滤饼包含呈成盐形式的至少一种选自对丁子香酚和愈创木酚的化合物，并且可以通过酸化回收。酸化后，愈创木酚和对丁子香酚可以通过蒸馏分离。
[0076]
根据另一个特定方面，烯丙基化反应结束时获得的有机相可以进行选择性成盐预处理。特别地，将有机相稀释在不具有酸性性质的溶剂中，该溶剂能够与k2co3反应；优选地，该溶剂在水中具有小于或等于8.5、优选小于或等于8的pka。优选地，该溶剂是环状或非环状烷烃家族的烃溶剂。优选地，该烷烃家族的烃溶剂是包含从5至15个碳原子的烷烃；优选地，该烷烃家族的烃溶剂选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和环己烷组成的组。将k2co3添加到该溶液中。然后过滤混合物，并且步骤(i)可以对滤液进行。溶剂通常预先被蒸馏掉。滤液包含至少一种选自具有式(ia)的化合物、具有式(ib)的化合物、具有式(iii)的化合物和邻丁子香酚的化合物。通常，在将溶剂蒸馏掉之后，滤液中对丁子香酚和愈创木酚的含量相对于滤液的总重量是按重量计小于或等于1％。
[0077]
在步骤(i)结束时，组合物包含至少一种选自对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚的化合物。愈创木酚可以被蒸馏掉并且可以再循环到愈创木酚烯丙基化反应中。然后可以通过蒸馏将邻丁子香酚和对丁子香酚化合物进行分离。任选地，蒸馏可以在至少一种抗氧化剂如维生素e、bha、bht、tbhq或tbc的存在下进行。
[0078]
因此，根据本发明，合成对丁子香酚和/或邻丁子香酚的总产率包括：
[0079]-愈创木酚的烯丙基化的步骤，
[0080]-根据本发明的脱烯丙基化的步骤(i)可以通过再循环愈创木酚来改进。
[0081]
实例
[0082]
实例1：将具有式(ia)的化合物(250mg，1.22mmol)溶解在koh(在甲醇中按重量计10％，25ml)中。添加pd/c(按重量计10％，50mg)。将混合物在65℃下加热3小时。
[0083]
具有式(ia)的化合物到对丁子香酚的转化率为95％。
[0084]
没有观察到愈创木酚的形成。
[0085]
实例2：将由根据专利申请fr 2 302 991所描述的烯丙基化反应获得的反应混合物(253mg)溶解在koh(在甲醇中按重量计10％，25ml)中，该反应混合物包含具有式(ia)的化合物、具有式(ib)的化合物、具有式(iii)的化合物、对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚。添加pd/c(按重量计10％，13mg)。在65℃下反应3小时后，分析反应混合物，并且其包含对丁子香酚、邻丁子香酚和愈创木酚。

技术特征：

1.一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括将至少一种具有式(i)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)：其中r1和r2是不同的，并且选自由氢和烯丙基(-ch
2-ch＝ch2)组成的组，其特征在于，步骤(i)是在溶剂或溶剂/水混合物的存在下进行。2.如权利要求1所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括：将包含至少一种具有式(ia)的化合物和一种具有式(ib)的化合物的混合物进行脱烯丙基化的步骤。的步骤。3.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其
中，步骤(i)还包括通过将具有式(iii)的化合物进行脱烯丙基化形成愈创木酚：4.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，步骤(i)是在催化剂的存在下进行，优选基于铂、铑、镍、铝、钛、铁或钯的催化剂；优选地，该催化剂基于铂或钯。5.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，步骤(i)是在pd/c或pt/c的存在下进行。6.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，相对于具有式(i)的化合物和任选地具有式(ii)的化合物的总量，在步骤(i)过程中催化剂的含量是在按重量计0.1％与30％之间。7.用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，步骤(i)可以在水/溶剂混合物的存在下进行；优选地，溶剂/水重量比是在10/1与1/1之间、优选在8/1与3/1之间并且非常优选在6/1与4/1之间。8.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，步骤(i)是在碱的存在下进行，该碱在水中优选地具有大于或等于8、优选大于或等于9、非常优选大于或等于10的pka。9.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，该碱选自由以下组成的组：koh、naoh、k2co3、na2co3、ba(oh)2、ca(oh)2、csoh和lioh或具有式nr3oh的化合物，其中r是包含从1至6个碳原子的直链或支链烷基链。10.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，步骤(i)可以在大于或等于20℃、优选大于或等于30℃、优选大于或等于40℃、非常优选大于或等于50℃的温度下进行。11.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，其特征在于，该具有式(i)的化合物衍生自用于在烯丙基卤或烯丙醇的存在下将愈创木酚进行烯丙基化的方法。12.如前述权利要求中任一项所述的用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括：在步骤(i)之后，至少一个分离该愈创木酚、对丁子香酚和/或邻丁子香酚的步骤。13.一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括：-在烯丙基卤的存在下将愈创木酚进行烯丙基化的步骤，
‑
将如权利要求1至10中所定义的至少一种具有式(i)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)，-分离该愈创木酚、对丁子香酚和/或邻丁子香酚的步骤。

技术总结

本发明涉及一种用于制备对丁子香酚和/或邻丁子香酚的方法，该方法包括将至少一种具有式(I)的化合物进行脱烯丙基化的步骤(i)：其中R1和R2是不同的，并且选自由氢和烯丙基(-CH

技术研发人员：

达姆布林

受保护的技术使用者：

罗地亚经营管理公司

技术研发日：

2021.03.22

技术公布日：

2023/2/3