(3S,4R)-类化合物的制备方法和应用与流程

(3s,4r)-类化合物的制备方法和应用
技术领域
1.本技术涉及有机化学技术领域，具体涉及一种(3s,4r)-类化合物的制备方法和应用，特别涉及一种盐酸帕罗西汀的制备方法。

背景技术：

2.盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride)是一种选择性血清再吸收抑制剂(ssri)型的抗抑郁药，在临床上常用于各类忧郁症，包括伴有焦虑的抑郁症、反应性抑郁、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍以及强迫症等，其化学名为(3s,4r)-3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-piperidine hydrochloride hemihydrate，cas号为78246-49-8，分子式为c
19h21
clfno3，分子量为365.83。盐酸帕罗西汀的化学结构式如下式。
[0003][0004]
盐酸帕罗西汀具有两个手性中心(3s,4r)，属于(3s,4r)-类化合物。研究如何高效制备(3s,4r)-类化合物是十分有必要的。目前盐酸帕罗西汀的制备相关报道大多数局限于实验室规模，在实际的生产中，还需要合理设计路线以尽可能节约原料和试剂成本，节省后处理操作工序。

技术实现要素：

[0005]
有鉴于此，本技术的目的包括提供一种(3s,4r)-类化合物的制备方法，可高效构建双手性中心(3s,4r)，路线设计合理，操作简便，具有工业化应用前景。
[0006]
本技术的第一方面提供一种(3s,4r)-类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0007][0008]
将化合物ⅱ进行还原反应，制得化合物ⅲ；
[0009]
将所述化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ；
[0010]
将所述化合物ⅳ进行构型翻转处理，制得(3s,4r)-类化合物ⅰ；
[0011]
其中，
[0012]
r1为卤素；
[0013]
r2为c
1-4
烷基；
[0014]
a选自保护基。
[0015]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法具有如下技术特征中的一种或几
种：
[0016]
(1)所述还原反应的条件包括：在催化剂和第一有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅱ在0～100℃进行反应；
[0017]
(2)所述将化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ的反应条件包括：在第一有机碱和第二有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅲ和保护剂在10℃～25℃进行反应；
[0018]
(3)所述构型翻转处理的条件包括：在第二有机碱和第三有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅳ在-78℃～150℃进行反应。
[0019]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述化合物ⅱ与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.15)，所述化合物ⅱ与所述第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml；
[0020]
所述化合物ⅲ、所述第一有机碱和所述氨基保护剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.5～1.5)；
[0021]
所述化合物ⅳ和所述第二有机碱的摩尔比为1:(1～10)，所述化合物ⅳ与所述第二溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml。
[0022]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述催化剂选自二氧化铂、钯碳和醋酸钯中的一种或几种；
[0023]
所述第一溶剂为醋酸、甲醇和水中的一种或几种；
[0024]
所述第一有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和碳酸钾中的一种或几种；
[0025]
所述第二溶剂选自四氢呋喃、水和二氯甲烷中的一种或者几种；
[0026]
所述第二有机碱选自叔丁醇钾、二异丙基氨基锂和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；
[0027]
所述第三有机溶剂选自四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。
[0028]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述构型翻转处理的条件选自如下任一种：
[0029]
(1)所述第二有机碱为二异丙基氨基锂，所述第三溶剂为四氢呋喃，所述化合物ⅳ在-78℃～-20℃反应；
[0030]
(2)所述第二有机碱选自叔丁醇钾和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；所述第三溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述化合物ⅳ在100℃～150℃反应。
[0031]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0032][0033]
将所述(3s,4r)-类化合物ⅰ进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1。
[0034]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0035][0036]
将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1进行磺酰化反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2。
[0037]
在本技术的一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0038][0039]
将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2进行取代反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3。
[0040]
在本技术的一些是方式中，所述的制备方法还包括如下步骤：
[0041][0042]
将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3进行反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4。
[0043]
本技术的第二方面，提供一种(3s,4r)-类化合物在制备盐酸帕罗西汀中的应用，所述(3s,4r)-类化合物包括：
[0044][0045]
中的一种或几种；
[0046]
其中，
[0047]
r1为f，
[0048]
r1如本技术第一方面所述的制备方法所定义，
[0049]
a为叔丁氧羰基。
[0050]
本技术的制备方法路线设计合理，可高效构建双手性中心，该制备路线起始原料易得，试剂价格较低，后处理简单，可有效降低生产成本。
[0051]
本技术的制备方法制得的(3s,4r)-类化合物可用于制备药品盐酸帕罗西汀，具有重要意义。
附图说明
[0052]
为了更清楚地说明本技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0053]
图1为本技术的实施例1中制得的化合物ⅵ的核磁氢谱图；
[0054]
图2为本技术的实施例1中制得的化合物ⅱ的高分辨质谱图；
[0055]
图3为本技术的实施例1中制得的化合物ⅱ的核磁氟谱图；
[0056]
图4为本技术的实施例1中制得的化合物ⅲ的核磁氢谱图；
[0057]
图5为本技术的实施例1中制得的化合物ⅲ的hsqc-dept谱图；
[0058]
图6为本技术的实施例1中制得的化合物ⅳ的高效液相谱图；
[0059]
图7为本技术的实施例1中制得的化合物ⅳ的核磁氢谱图；
[0060]
图8为本技术的实施例1中制得的化合物ⅳ的1h-1h noesy谱图；
[0061]
图9为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物ⅰ的核磁氢谱图；
[0062]
图10为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物ⅰ的1h-1h noesy谱图；
[0063]
图11为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1的高效液相谱图；
[0064]
图12为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1的核磁氢谱图；
[0065]
图13为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2的核磁氢谱图；
[0066]
图14为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2的核磁氟谱图；
[0067]
图15为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3的核磁氢谱图；
[0068]
图16为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3的核磁氟谱图；
[0069]
图17为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4的核磁氢谱图；
[0070]
图18为本技术的实施例1中制得的(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4的1h-1h noesy谱图。
具体实施方式
[0071]
下面结合实施方式、实施例和附图，进一步阐述本技术。应理解，这些实施例仅用于说明本技术而不用于限制本技术的范围。此外应理解，在阅读了本技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书的保护范围。
[0072]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本技术的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本技术。
[0073]
术语
[0074]
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
[0075]
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明书的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接
至少三个项目时，应当理解，在本技术中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“a及/或b”包括a、b和a+b三种并列方案。又比如，“a，及/或，b，及/或，c，及/或，d”的技术方案，包括a、b、c、d中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括a、b、c、d的任意的和所有的组合，也即包括a、b、c、d中任两项或任三项的组合，还包括a、b、c、d的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
[0076]
本文中，“优选”、“较佳”、“更佳”等仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本技术防护范围的限制。
[0077]
本技术中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本技术保护范围的限制。
[0078]
本技术中，“第一方面”、“第二方面”等中，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
[0079]
本技术中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0080]
本技术中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0081]
本技术中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如
±
5℃、
±
4℃、
±
3℃、
±
2℃、
±
1℃的范围内波动。
[0082]
本技术中，重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
[0083]
本技术的第一方面
[0084]
在本技术的第一方面，提供一种(3s,4r)-类化合物的制备方法。本技术中的(3s,4r)-类化合物，其结构中具有两个连续的手性中心，理论上存在四个不同构型的手性化合物，而目标产物只是其中一种构型，因此获得目标手性的化合物具有较大的难度。现有合成方法一般都是先合成外消旋体然后再进行拆分，也有报道采用较复杂的路线，通过不对称催化来制备。然而，无论是通过不对称催化还是手性拆分，合成都比较困难，目前收率最高为40％左右，已很难再有提升空间。
[0085]
本技术的研究人员经过长期的经验积累和实验探索，在研发过程中意外地发现通过吡啶衍生物氢化还原可以几乎定量的获得顺式的具有2个连续手性中衍生物，进一步通过差向异构化进行单一位置手性翻转，可以定量的获得目标构型的化合物。
[0086]
本技术的制备方法路线设计合理，可高效地构建(3s,4r)双手性中心，而且操作简单，原料易得，可大大降低生产成本和节省后处理工序，有利于工业化生产。
[0087]
相对于传统的工艺路线，本技术的制备方法无需使用手性原料，原料更易获得。在
一些实施方式中，以化合物ⅱ为起始原料制备(3s,4r)-类化合物，化合物ⅱ可以通过购买或者常规的化学手段制得。
[0088]
作为举例地，可采用吡啶甲酸类化合物为反应原料，经本领域已知的酯化方式制得酯化产物，再将酯化产物进行取代反应，制得化合物ⅱ。
[0089]
由吡啶甲酸类化合物(化合物
ⅴ
)制备化合物ⅱ的反应过程如下：
[0090][0091]
其中，r3为卤素，优选为溴，r2为c
1-4
烷基。本技术中，“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“c
1-4
烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)。
[0092]
具体地，化合物ⅱ可以通过包括如下制备步骤制得：
[0093]
以化合物
ⅴ
为原料进行酯化反应，制备化合物ⅵ；
[0094]
将化合物ⅵ与类化合物进行偶联反应；
[0095]
其中，类化合物为
[0096]
r1为卤素。
[0097]
本技术中，由化合物ⅱ制备(3s,4r)-类化合物的反应过程如下：
[0098][0099]
在本技术的一些实施方式中，(3s,4r)-类化合物的制备方法包括如下步骤：
[0100]
步骤s100：将化合物ⅱ进行还原反应，制得化合物ⅲ；
[0101]
步骤s200：将化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ；
[0102]
步骤s300：将化合物ⅳ进行构型翻转处理，制得(3s,4r)-类化合物ⅰ；
[0103]
其中，r1为卤素；r2为c
1-4
烷基；a选自保护基。本技术中的“保护基”是指可与含活泼氢的官能团(比如-nh-、-nh2、-sh、-oh等)中的单个或数个活泼氢发生取代反应，并在酸性碱性条件下发生水解的一类有机试剂，在反应中取代氢原子的基团，举例如二碳酸二叔丁酯、乙酰基、三氟乙酰基、苄基等。
[0104]
作为优选地，a为二碳酸二叔丁酯。
[0105]
在本技术的一些实施方式中，步骤s100中的还原反应的条件包括：在催化剂和第一有机溶剂存在条件下，将化合物ⅱ在0～100℃进行反应。进一步的，反应的温度可以选自40℃～60℃，举例地反应温度如0、20℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、100℃等。
[0106]
在一些实施方式中，步骤s100中的还原反应时间可以选自6～20h，进一步可以为14h～20h，举例地反应时间如6h、10h、14h、15h、16h、18h、20h等。
[0107]
在一些实施方式中，催化剂选自二氧化铂、钯碳和醋酸钯中的一种或几种。进一步可以为二氧化铂。在一些实施方式中，化合物ⅱ与催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.15)。进一步可以为1:(0.09～0.12)。
[0108]
在一些实施方式中，第一溶剂为醋酸、甲醇和水中的一种或几种。进一步可以为醋酸。
[0109]
在一些实施方式中，化合物ⅱ与第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml。进一步可以为1：(7～15)。
[0110]
作为优选地，步骤s100中，催化剂为二氧化铂，第一溶剂为醋酸，化合物ⅱ与催化剂的摩尔比为1:0.1，化合物ⅱ与第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml。
[0111]
在本技术的一些实施方式中，将化合物ⅲ和保护剂进行反应的条件包括：在第一有机碱和第二有机溶剂存在条件下，将化合物ⅲ和保护剂在10℃～25℃进行反应。进一步的，反应的温度可以为15℃～25℃，举例地反应温度如10、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃等。
[0112]
在一些实施方式中，步骤s200中的反应时间可以选自1h～8h，进一步可以为2h～4h，举例地反应时间如1h、1.5h、2h、2.5h、4h等。
[0113]
在一些实施方式中，第一有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和碳酸钾中的一种或几种。进一步可以为三乙胺。
[0114]
在一些实施方式中，第二有机溶剂选自四氢呋喃、水和二氯甲烷中的一种或几种。进一步可以为四氢呋喃。
[0115]
在一些实施方式中，保护剂选自二碳酸二叔丁酯、乙酰基、三氟乙酰基、苄基等，可以理解地，保护剂的与a相对应，比如保护剂为二碳酸二叔丁酯保护剂时a为叔丁氧羰基。
[0116]
在一些实施方式中，化合物ⅲ、第一有机碱和保护剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.5～1.5)，进一步可以为1:(1.8～2.2):(0.9～1.2)。
[0117]
作为优选地，步骤s200中，保护剂为二碳酸二叔丁酯，第一有机碱为三乙胺，化合物ⅲ与保护剂的摩尔比为1:1，化合物ⅲ与第一有机碱的摩尔比为1:2。
[0118]
在本技术的一些实施方式中，构型翻转处理的条件包括：在第二有机碱和第三有机溶剂存在条件下，将化合物ⅳ在-78℃～150℃进行反应。
[0119]
在一些实施方式中，第二有机碱选自叔丁醇钾、二异丙基氨基锂和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种。
[0120]
在一些实施方式中，第三有机溶剂选自四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。
[0121]
进一步地，构型翻转处理的条件可以选自如下任一种：
[0122]
(1)第二有机碱为二异丙基氨基锂，第三溶剂为四氢呋喃，化合物ⅳ在-78℃～-20℃反应；
[0123]
(2)第二有机碱选自叔丁醇钾和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种，第三溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，化合物ⅳ在100℃～120℃反应。
[0124]
在一些实施方式中，化合物ⅳ和第二有机碱的摩尔比为1:(1～10)，进一步可以为1：(3～6)，举例地比例关系如1：1、1：4、1：5、1：6、1：10等。
[0125]
在一些实施方式中，化合物ⅳ与第二溶剂的体积比为1：(5～20)。进一步可以为1：
(7～15)。
[0126]
作为优选地，步骤s300中，第二有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，第三有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，化合物ⅵ与第三有机溶剂的体积比为1:10，化合物ⅵ与碱性试剂的摩尔比为1:5。进一步优选地，反应温度为100℃～120℃。
[0127]
在本技术的一些实施方式中，(3s,4r)-类化合物的制备方法包括制备(3s,4r)-类化合物ⅰ的全部技术特征，还包括如下步骤：
[0128]
步骤s400：将(3s,4r)-类化合物ⅰ进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1。
[0129]
由(3s,4r)-类化合物ⅰ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1的反应过程如下：
[0130][0131]
在一些实施方式中，步骤s400的还原反应的条件包括：在还原剂和第四有机溶剂存在条件下，将化合物ⅰ在0～50℃进行反应。
[0132]
在一些实施方式中，步骤s400的还原反应反应时间为2h～16h。
[0133]
在一些实施方式中，还原剂选自四氢铝锂、硼氢化锂和硼氢化钠中的一种或几种。
[0134]
在一些实施方式中，第四有机溶剂为四氢呋喃。
[0135]
在一些实施方式中，化合物ⅰ与还原剂的摩尔比选自1:(1.5～5)。
[0136]
在一些实施方式中，化合物ⅰ与第四有机溶剂的体积比为1:(3～10)。
[0137]
在本技术的一些实施方式中，(3s,4r)-类化合物的制备方法包括制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1的全部技术特征，还包括如下步骤：
[0138]
步骤s500：将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1进行磺酰化反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2。
[0139]
由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2的反应过程如下：
[0140][0141]
在一些实施方式中，步骤s500中，化合物
ⅰ‑
1和磺酰化试剂发生磺酰化反应，进一步地，化合物
ⅰ‑
1与磺酰化试剂的摩尔比选自1:1～1:2。
[0142]
在一些实施方式中，步骤s500中，反应时间为1h～12h,优选3h。
[0143]
在一些实施方式中，步骤s500中，反应温度为0～50℃,优选25℃。
[0144]
在本技术的一些实施方式中，(3s,4r)-类化合物的制备方法包括制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2的全部技术特征，还包括如下步骤：
[0145]
步骤s600：将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2进行取代反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3。
[0146]
由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3的反应过程如下：
[0147][0148]
在一些实施方式中，步骤s600中，在无机碱和第五有机溶剂存在下，化合物
ⅰ‑
2与取代试剂进行取代反应，进一步地，取代试剂为
[0149]
可选地，化合物
ⅰ‑
2与取代试剂的摩尔比选自1:1～1:2，优选1:1.5。
[0150]
在一些实施方式中，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯和叔丁醇钾，优选为叔丁醇钾。
[0151]
在一些实施方式中，化合物
ⅰ‑
2与无机碱碱的摩尔比选自1:1～1:3，优选为1:1.5。
[0152]
在一些实施方式中，第五有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜和二甲苯，优选为n-甲基吡咯烷酮。
[0153]
在一些实施方式中，化合物
ⅰ‑
2与第五有机溶剂的体积比选自1:5～1:30，优选1:20。
[0154]
在一些实施方式中，步骤s600中的反应时间为1h～16h，优选2h。
[0155]
在一些实施方式中，步骤s600中的反应温度为20～150℃，优选25℃。
[0156]
在本技术的一些实施方式中，(3s,4r)-类化合物的制备方法包括制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3的全部技术特征，还包括如下步骤：
[0157]
步骤s700：将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3进行反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4。
[0158]
由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4的反应过程如下：
[0159][0160]
在一些实施方式中，步骤s700中，化合物
ⅰ‑
3和酸性试剂反应，在脱除基团a后生成盐酸化合物
ⅰ‑
4。
[0161]
在一些实施方式中，酸性试剂选自盐酸/1,4-二氧六环溶液，三氟乙酸，盐酸/乙酸乙酯溶液，优选为2盐酸/1,4-二氧六环溶液。
[0162]
在一些实施方式中，化合物
ⅰ‑
3与酸性试剂的摩尔比选自1:20～1:100，优选1:85.9。
[0163]
在一些实施方式中，步骤s700中，反应时间为5min～2h，优选10min。
[0164]
在一些实施方式中，步骤s700中，反应温度为0～50℃，优选25℃。
[0165]
本技术的第二方面，提供一种(3s,4r)-类化合物在制备盐酸帕罗西汀中的应用。(3s,4r)-类化合物包括：
[0166][0167]
中的一种或几种；
[0168]
其中，
[0169]
r1为f，
[0170]
r1如本技术的第一方面所定义；
[0171]
a为叔丁氧羰基。
[0172]
具体地，盐酸帕罗西汀可以通过包括如下制备步骤制得：
[0173][0174]
将化合物ⅱ进行还原反应，制得化合物ⅲ；
[0175]
将化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ；
[0176]
将化合物ⅳ进行构型翻转处理，制得(3s,4r)-类化合物ⅰ；
[0177]
将(3s,4r)-类化合物ⅰ进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1；
[0178]
将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2；
[0179]
将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3；
[0180]
将(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3进行还原反应；
[0181]
其中，r2为c
1-4
烷基。
[0182]
以下为一些具体实施例。
[0183]
以下具体实施例中未写明的实验参数，优先参考本技术文件中给出的指引，还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法，或者参考厂商推荐的实验条件。以下具体实施例中涉及的原料和试剂，可以通过市售得到，或者本领域技术人员能够根据已知手段制备。
[0184]
实施例1
[0185]
1.提供起始原料(化合物ⅱ)
[0186]
1.1.由化合物
ⅴ
制备化合物ⅵ[0187][0188]
将化合物
ⅴ
(4.80g,23.76mmol,1.00eq)、二氯甲烷(48ml)和甲醇(9.6ml)混合，在0℃下，向其中滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液(2mol/l,23.76ml,2.00eq)。滴加完毕后在20℃下搅拌反应2h。在0℃下用醋酸(10ml)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调ph值至8～9，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
2)，合并乙酸乙酯有机相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，析出棕固体。表征数据如下：
[0189]
lc-ms:(m+1)
+
:215.8；
[0190]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.47(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝5.6hz,1h),3.97(s,6h)(可参见附图1)。
[0191]
该棕固体干燥称重重量为4.3g(19.90mmol)，计算收率为83.77％。
[0192]
1.2.由化合物ⅵ制备化合物ⅱ[0193][0194]
将化合物ⅵ(4g,18.52mmol,1.00eq)溶于1，4-二氧六环(40ml)，加入类化合物(4.49g,22.22mmol,1.2eq)、碳酸钾(5.12g,37.03mmol,2.00eq)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.35g,1.85mmol,0.1eq)和水(10ml)混合，然后在100℃下搅拌反应4个小时。反应结束后，将反应液冷却，过滤，将滤液浓缩，然后用二氯甲烷萃取(30ml
×
2)，合并二氯甲烷有机相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，然后用柱层析纯化(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝30/1-3/1)，得到白固体。表征数据如下：
[0195]
lc-ms:(m+1)
+
:232.1(可参见附图2)；
[0196]
19
f nmr:(400mhz,cdcl3)δ-112.988(可参见附图3)。
[0213][0214]
将化合物ⅳ(1.60g,6.74mmol,1.00eq)和n，n-二甲基甲酰胺(6ml)混合，加入第二有机碱(1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯，1.35g,8.89mmol,1.34ml,5.00eq)混合，然后在100℃下搅拌反应16个小时。反应结束后向反应液中加入水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(10ml
×
2)，合并乙酸乙酯有机相，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液进行浓缩，再用高效制备谱进行纯化(碳酸氢铵的水溶液(质量浓度0.08％)乙腈＝46-76/100)，纯化液经浓缩，得到无油状物。表征数据如下：
[0215]1h nmr:(400mhz,meod)δ7.34-7.21(m,2h),7.06-6.93(m,2h),4.45-4.20(m,2h),3.50-3.40(m,3h),3.29-3.14(m,1h),3.10-3.02(m,1h),2.98-2.82(m,2h),2.69-2.52(m,1h),1.70-1.55(m,1h)1.53-1.37(m,9h)(参见附图9)。
[0216]
special nmr:确定结构为反式(参见附图10)。
[0217]
该油状物真空干燥后，称重重量为550mg(1.63mmol)，计算收率为91.67％。
[0218]
2.2.由化合物ⅱ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑1[0219]
采用与步骤2.1基本相同的制备方法制得(3s,4r)-类化合物ⅰ，然后根据如下方法由(3s,4r)-类化合物ⅰ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1。
[0220][0221]
将化合物ⅰ(500mg,1.48mmol,1.00eq)和四氢呋喃(6ml)混合，在0℃下加入硼氢化锂de四氢呋喃溶液(2mol/l,2.5ml,3.37eq)，添加完毕后，升温至20℃搅拌反应12个小时，然后将反应液用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(5ml*2)，合并乙酸乙酯有机相，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液进行浓缩，得到无油状物。用hplc检测纯度为77％(220nm,rt＝2.131min,可参见附图11)。表征数据如下：
[0222]
lc-ms:(m+23)
+
:332.1
[0223]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.21-7.11(m,2h),7.04-6.96(m,2h),4.45-4.30(m,1h),4.28-4.17(m,1h),3.53-3.40(m,1h),3.34-3.17(m,1h),2.88-2.66(m,2h),2.60-2.48(m,1h),
[0224]
1.89-1.61(m,4h)1.50(m,9h)(参见附图12)。
[0225]
该油状物真空干燥后，称重重量为450mg(1.12mmol)，计算收率为75.57％。
[0226]
2.3.由化合物ⅱ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑2[0227]
采用与步骤2.2基本相同的制备方法制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1，然后根据如下方法由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2。
[0228][0229]
将化合物
ⅰ‑
1(200mg,497.78umol,77％purity,1.00eq)、三乙胺(75.55mg,746.67umol,103.93ul,1.50eq)和二氯甲烷(3ml)混合，加入对甲苯磺酰氯(113.88mg,597.33umol,1.20eq)和4-二甲氨基吡啶(12.16mg,99.56umol,0.20eq)混合，在25℃下搅拌反应3个小时混合。反应结束后向反应液中加水(5ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(5ml
×
2)，合并二氯甲烷有机相，将合并的有机相进行，经制备薄层谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到纯化液，纯化液经浓缩，得到类白固体。表征数据如下：
[0230]
lc-ms:(m+23)
+
:486.1
[0231]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.60(m,2h),7.33-7.24(m,2h),7.08-6.81(m,4h),4.33-4.14(m,2h),3.86-3.70(m,1h),3.67-3.48(m,1h),2.84-2.62(m,2h),2.60-2.52(m,1h),2.44(m,3h),1.96-1.82(m,1h),1.81-1.67(m,1h),1.65-1.53(m,2h),1.47(m,9h)。
[0232]
(参见附图13)；
[0233]
19
f nmr:(400mhz,cdcl3)δ-115.756(参见附图14)
[0234]
该白固体干燥称重重量为120mg(254.98umol,)，计算收率为51.22％。
[0235]
2.4.由化合物ⅱ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑3[0236]
采用与步骤2.3基本相同的制备方法制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2，然后根据如下方法由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3。
[0237][0238]
将化合物
ⅰ‑
2(90mg,191.24umol,98.5％purity,1.00eq)和n-甲基吡咯烷酮(2ml)混合，加入叔丁醇钾(32.19mg,286.86umol,1.5eq)和取代化合物(40mg,289.60umol,1.51eq)混合，在25℃下搅拌反应2个小时，加水(6ml)和乙酸乙酯(2ml)搅拌3分钟，分离水相并用乙酸乙酯(2ml
×
2)萃取，合并乙酸乙酯有机相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液进行浓缩，经制备薄层谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到纯化液，纯化液经浓缩得到类白固体。表征数据如下：
[0239]
lc-ms:(m-55)
+
:374.2；
[0240]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.17-7.08(m,2h),7.04-6.91(m,2h),6.72-6.55(m,1h),6.40-6.30(m,1h),6.18-6.08(m,1h),5.88(s,2h),4.65-4.17(m,2h),3.69-3.55(m,1h),3.53-3.34(m,1h),2.95-2.55(m,3h),2.04-1.93(m,1h),1.87-1.64(m,2h),1.47(m,9h)(参见附图15)；
[0241]
f nmr:(400mhz,cdcl3)δ-116.208(参见附图16)
[0242]
该类白固体干燥称重重量为55mg(121.90umol,)，计算收率为63.74％。
[0243]
2.5.由化合物ⅱ制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4(盐酸帕罗西汀)
[0244]
采用与步骤2.4基本相同的制备方法制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3，然后根据如下方法由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4。
[0245][0246]
将化合物
ⅰ‑
3(20.00mg,46.57umol,100％purity,1.00eq)溶于二氯甲烷溶液，加入盐酸的二氧六环溶液(4m,1.00ml,85.90eq)混合，然后在25℃下搅拌反应10分钟，将反应液浓缩得到类白固体。表征数据如下：
[0247]
lc-ms:(m+1)
+
:238.0
[0248]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ9.32-9.07(m,2h),7.34-7.06(m,4h),6.79-6.66(m,1h),6.58-6.39(m,1h),6.29-6.13(m,1h),5.31(s,2h),3.65-3.60(m,1h),3.48-3.43(m,2h),3.32-3.28(m,1h),3.03-2.82(m,3h),2.23-2.13(m,1h),2.08-1.97(m,1h),1.89-1.83(m,1h)(可参见附图17)；
[0249]
special nmr:确定结构为反式(可参见附图18)。
[0250]
该类白固体干燥称重重量为15mg(41.00umol,)，计算收率为88.05％。
[0251]
实施例2
[0252]
采用与实施例1基本相同的方式制备(3s,4r)-类化合物，区别在于，采用如下方式由化合物ⅱ制备化合物ⅲ。
[0253]
将化合物ⅱ(100mg,432.48umol,1.0eq.)溶于甲醇(5ml)中，在氮气保护下，加入醋酸(25.97mg,432.48umol,24.73ul,1.00eq.)和二氧化铂(9.82mg,43.25umol,0.1eq.)混合，然后抽真空置换氢气，于50psi氢气氛围、25℃搅拌反应12个小时。lcms监测反应显示有36.4％的化合物ⅲ生成。补加醋酸(1.05g,17.48mmol,1ml,40.43eq.)，然后于50psi氢气氛围、50℃搅拌反应12个小时。反应液冷却后过滤，滤液浓缩加入2毫升水，乙酸乙酯萃取(2ml
×
2)，水相用饱和碳酸钠调ph值到9，乙酸乙酯萃取(2ml*2)，合并有机相浓缩得到灰固体(53mg,223.37umol,51.65％yield)。
[0254]
对比例1
[0255]
采用与实施例1基本相同的方式制备(3s,4r)-类化合物，区别在于，采用如下方式由化合物ⅵ制备(3s,4r)-类化合物ⅰ[0256]-78℃下，往化合物ⅵ(50mg,148.20umol,1eq)的n，n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(2m,111.15ul,1.50eq)，然后在20℃下搅拌反应1个小时。lcms监测反应显示12.1％化合物ⅵ未反应完，没有化合物ⅰ生成。
[0257]
对比例2
[0258]
采用与实施例1基本相同的方式制备(3s,4r)-类化合物，区别在于，采用如下方式由化合物ⅵ制备(3s,4r)-类化合物ⅰ[0259]
将化合物ⅵ(20mg,59.28umol,1.00eq.)溶于n，n-二甲基甲酰胺(1ml)，加入叔丁醇钾(33.28mg,296.40umol,5.00eq.)混合，然后升温至100℃搅拌反应24个小时。lcms监测反应显示化合物ⅵ反应完全，没有化合物ⅰ生成。
[0260]
对比例3
[0261]
采用与实施例1基本相同的方式制备(3s,4r)-类化合物，区别在于，采用如下方式由(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2制备(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑3[0262]
将化合物
ⅰ‑
2(25mg,53.93umol,1.00eq)溶于二甲苯(1ml，加入碳酸铯(28.11mg,86.29umol,1.6eq)和取代试剂(11.17mg,80.90umol,1.50eq)混合，然后升温至130℃搅拌反应12个小时。lcms监测反应显示化合物
ⅰ‑
2大量剩余(90％)仅有4.29％化合物化合物
ⅰ‑
3生成。
[0263]
在本技术提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本技术的申请目的和/或技术方案相冲突，否则，本技术涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本技术中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本技术中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本技术中，但以能够实施本技术为限。应当理解，当引用内容与本技术中的描述相冲突时，以本技术为准或者适应性地根据本技术的描述进行修正。
[0264]
以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
[0265]
以上所述实施例仅表达了本技术的几种实施方式，但并不能因此理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本技术的保护范围。此外应理解，在阅读了本技术的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本技术作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本技术的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本技术提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本技术所附权利要求的保护范围内。因此，本技术专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书和附图可用于解释权利要求的内容。

技术特征：

1.一种(3s,4r)-类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物ⅱ进行还原反应，制得化合物ⅲ；将所述化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ；将所述化合物ⅳ进行构型翻转处理，制得(3s,4r)-类化合物ⅰ；其中，r1为卤素；r2为c
1-4
烷基；a选自保护基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具有如下技术特征中的一种或几种：(1)所述还原反应的条件包括：在催化剂和第一有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅱ在0～100℃进行反应；(2)所述将化合物ⅲ进行反应，制得化合物ⅳ的反应条件包括：在第一有机碱和第二有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅲ和保护剂在10℃～25℃进行反应；(3)所述构型翻转处理的条件包括：在第二有机碱和第三有机溶剂存在条件下，将所述化合物ⅳ在-78℃～150℃进行反应。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅱ与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.15)，所述化合物ⅱ与所述第一溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml；所述化合物ⅲ、所述第一有机碱和所述氨基保护剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.5～1.5)；所述化合物ⅳ和所述第二有机碱的摩尔比为1:(1～10)，所述化合物ⅳ与所述第二溶剂的质量体积比为1：(5～20)g/ml。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自二氧化铂、钯碳和醋酸钯中的一种或几种；所述第一溶剂为醋酸、甲醇和水中的一种或几种；所述第一有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺和碳酸钾中的一种或几种；所述第二溶剂选自四氢呋喃、水和二氯甲烷中的一种或者几种；所述第二有机碱选自叔丁醇钾、二异丙基氨基锂和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；所述第三有机溶剂选自四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述构型翻转处理的条件选自如下任一种：(1)所述第二有机碱为二异丙基氨基锂，所述第三溶剂为四氢呋喃，所述化合物ⅳ在-78℃～-20℃反应；(2)所述第二有机碱选自叔丁醇钾和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或
几种；所述第三溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述化合物ⅳ在100℃～150℃反应。6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(3s,4r)-类化合物ⅰ进行还原反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
1进行磺酰化反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
2进行取代反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
3进行反应，制得(3s,4r)-类化合物
ⅰ‑
4。10.一种(3s,4r)-类化合物在制备盐酸帕罗西汀中的应用，其特征在于，所述(3s,4r)-类化合物包括：类化合物包括：中的一种或多种；其中，
r1为f，r2如权利要求1～9中任一项所述的制备方法所定义，a为叔丁氧羰基。

技术总结

本申请涉及有机化学技术领域，具体涉及一种(3S,4R)-类化合物的制备方法和应用，特别涉及一种盐酸帕罗西汀的制备方法。本申请的制备方法可高效快速地构建双手性中心，制得的(3S,4R)-类化合物可用于制备盐酸帕罗西汀，该制备方法原料易得，操作简单，可用于工业化规模生产。制备步骤如下：将化合物Ⅱ进行还原反应，制得化合物Ⅲ，然后将化合物Ⅲ和氨基保护剂进行反应，制得化合物Ⅳ，然后将化合物Ⅳ进行构型翻转，制得(3S,4R)-类化合物Ⅰ。。。。