一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法

一种
α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法。

背景技术：

2.α-取代-β-氧代环胺类化合物是许多天然产物以及抗疟疾药物的主要结构单元，在化学生物学和药物合成等领域具有重要的研究价值。目前，α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法主要有：(1)碱促进β-氧代环胺α位的进一步官能团化；(2)3-羟基取代氮杂芳香类化合物的还原；(3)取代链状胺的多步缩合反应等。这些方法尽管比较可靠，但仍存在反应原料难以制备、反应步骤繁琐、反应条件苛刻、底物适用范围较窄等问题。因此，有必要对目前的合成方法进行改进，即从易得的简单饱和环胺出发直接完成α-取代-β-氧代环胺结构单元的一锅法高效构建，目前尚未见文献报道。有鉴于此，进一步研究并开发从易得的饱和环胺出发直接合成α-取代-β-氧代环胺类化合物的简捷、高效新方法具有重要的意义。

技术实现要素：

3.本发明解决的技术问题是提供了一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，该方法通过氧铵盐促进简便易得的饱和胺类化合物与亲核试剂之间的一锅多步串联反应合成目标产物α-取代-β-氧代环胺类化合物，具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
4.本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，其特征在于具体合成过程为：将饱和胺类化合物1和亲核试剂2溶于溶剂中，再向反应体系中加入氧铵盐t
+
x-和添加剂，在空气气氛下于0-50℃反应制得目标产物α-取代-β-氧代环胺类化合物3，合成过程中的反应方程式为：
[0005][0006]
其中r为苯基、取代苯基或萘基，该取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或苯基；nu-为丙二酸酯、烯丙基三甲基硅烷、苯基三氟硼酸钾或取代苯基三氟硼酸钾，该取代苯基苯环上的取代基为c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；x-为bf
4-、clo
4-、pf
6-或otf-；添加剂为氯化钙、氟化钙、三氯化铁或乙酸。
[0007]
进一步限定，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
[0008]
进一步限定，所述的饱和胺类化合物1、亲核试剂2、氧铵盐t
+
x-与添加剂的投料物质的量之比为1:1-3:2-4:0.5-2。
[0009]
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)本发明通过氧铵盐促进饱和胺类化合物与不同亲核试剂之间的串联反应直接合成α-取代-β-氧代环胺类化合物，该反应直接实
现了环胺α位与β位的同时官能团化，整个过程操作简单，无需任何金属催化剂；(2)原料简单易得，反应条件温和；(3)底物的适用范围广。因此，本发明为α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成提供了一种经济实用的新方法。
具体实施方式
[0010]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0011]
实施例1
[0012][0013]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(37mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(t,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝8.4hz,2h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),4.94(d,j＝7.2hz,1h),4.00(d,j＝7.6hz,1h),3.73(s,3h),3.63(s,3h),3.60-3.54(m,1h),3.47-3.40(m,1h),2.68-2.62(m,1h),2.56-2.48(m,1h),2.27-2.22(m,1h),2.17-2.12(m,1h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ207.8,167.7,167.5,148.1,129.5,120.0,115.9,66.5,52.8,52.7,44.5,37.1,22.6.hrms(esi)m/z:[m+na]
+
calcd for c
16h19
no5na328.1155；found 328.1152。
[0014]
实施例2
[0015]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
clo
4-(102mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(33mg,54％)。
[0016]
实施例3
[0017]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
pf
6-(120mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(23mg,38％)。
[0018]
实施例4
[0019]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
otf-(122mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(27mg,44％)。
[0020]
实施例5
[0021]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氟化钙(8mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(32mg,52％)。
[0022]
实施例6
[0023]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化铁(16mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(19mg,31％)。
[0024]
实施例7
[0025]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和乙酸(6μl,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(20mg,33％)。
[0026]
实施例8
[0027]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(44mg,0.4mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(32mg,52％)。
[0028]
实施例9
[0029]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(146mg,0.6mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(24mg,40％)。
[0030]
实施例10
[0031]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，thf(1ml)，2a(69μl,0.6mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(37mg,60％)。
[0032]
实施例11
[0033]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，乙酸乙酯(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(34mg,56％)。
[0034]
实施例12
[0035]
在反应管中依次加入1a(32mg,0.2mmol)，二氯甲烷(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干
燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3a(20mg,33％)。
[0036]
实施例13
[0037][0038]
在反应管中依次加入1b(0.2mmol,36mg)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3b(47mg,72％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.93-6.84(m,4h),4.69(d,j＝7.6hz,1h),3.86(d,j＝7.2hz,1h),3.66(s,3h),3.56(s,3h),3.37-3.33(m,2h),2.62-2.57(m,1h),2.48-2.40(m,1h),2.14-2.06(m,2h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ207.5,167.55,167.46,157.6(d,1j
c-f
＝238.4hz),144.8(d,4j
c-f
＝2.1hz),119.1(d,3j
c-f
＝7.7hz),115.9(d,2j
c-f
＝21.9hz),67.3,52.8,52.74,52.71,46.6,37.4,23.0.
19
f{1h}nmr(cdcl3,376mhz):δ-123.1.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
16h19
fno5324.1242；found 324.1238。
[0039]
实施例14
[0040][0041]
在反应管中依次加入1c(0.2mmol,57mg)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3c(52mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55-7.51(m,2h),6.62(dd,j1＝12.0hz,j2＝3.2hz,2h),4.90(d,j＝7.2hz,1h),3.97(d,j＝7.6hz,1h),3.73(s,3h),3.64(s,3h),3.57-3.51(m,1h),3.43-3.37(m,1h),2.68-2.61(m,1h),2.55-2.47(m,1h),2.27-2.22(m,1h),2.17-2.12(m,1h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ207.3,167.5,167.3,147.7,138.1,117.4,81.4,66.0,52.91,52.87,52.7,44.0,36.8,22.4.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
16h19
ino5432.0302；found 432.0306。
[0042]
实施例15
(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3f(48mg,63％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.52(m,4h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),7.03-7.00(m,2h),5.00(d,j＝7.2hz,1h),4.05(d,j＝7.6hz,1h),3.74(s,3h),3.65-3.60(m,4h),3.50-3.44(m,1h),2.69-2.64(m,1h),2.58-2.51(m,1h),2.31-2.25(m,1h),2.20-1.15(m,1h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ207.7,167.7,167.5,147.3,140.6,132.5,128.8,128.1,126.6,126.5,115.7,66.3,52.88,52.86,52.83,44.3,37.0,22.6.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
22h24
no5382.1649；found 382.1644。
[0051]
实施例18
[0052][0053]
在反应管中依次加入1g(0.2mmol,42mg)，thf(1ml)，2a(46μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3g(40mg,56％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76-7.68(m,3h),7.43-7.39(m,1h),7.32-7.20(m,2h),7.19(s,1h),5.08(d,j＝7.6hz,1h),4.08(d,j＝7.6hz,1h),3.75-3.67(m,4h),3.59-3.55(m,4h),2.71-2.65(m,1h),2.60-2.54(m,1h),2.31-2.29(m,1h),2.20-1.18(m,1h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ207.8,167.6,167.4,145.8,134.5,129.3,128.5,127.5,126.7,126.6,123.7,118.4,110.9,66.6,52.85,52.80,52.77,44.9,37.1,22.8.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
20h22
no5356.1492；found 356.1498。
[0054]
实施例19
[0055][0056]
在反应管中依次加入1h(0.2mmol,35mg)，thf(1ml)，2b(μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得黄液体产物3h(44mg,54％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),4.78(d,j＝8.0hz,1h),3.80(d,j＝8.0hz,1h),3.55-3.50(m,1h),3.45-3.42
(m,1h),2.66-2.61(m,1h),2.51-2.45(m,1h),2.26-2.20(m,4h),2.12-2.11(m,1h),1.45(s,9h),1.35(s,9h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ208.4,166.6,166.3,146.4,129.8,129.1,116.4,82.1,66.8,55.3,44.9,37.4,27.9,27.7,23.5,20.4.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
23h34
no5404.2431；found 404.2436。
[0057]
实施例20
[0058][0059]
在反应管中依次加入1a(0.2mmol,32mg)，thf(1ml)，2c(74mg,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)得黄液体产物3i(21mg,42％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.34-7.31(m,4h),7.29-7.20(m,3h),6.79-6.76(m,3h),5.33(s,1h),3.73-3.66(m,2h),2.60-2.54(m,1h),2.48-2.44(m,1h),2.14-2.06(m,2h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ206.3,148.5,136.9,129.4,128.9,127.7,126.2,118.1,113.0,69.2,44.3,36.9,21.2.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
17h18
no 252.1383；found 252.1393。
[0060]
实施例21
[0061][0062]
在反应管中依次加入1a(0.2mmol,32mg)，thf(1ml)，2d(86mg,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)得黄液体产物3j(34mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.25-7.20(m,4h),6.85(dd,j1＝8.8hz,j2＝3.2hz,2h),6.79-6.75(m,3h),5.26(s,1h),3.78(s,3h),3.71-3.63(m,2h),2.61-2.54(m,1h),2.45-2.37(m,1h),2.13-2.06(m,2h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ206.6,159.2,148.6,129.4,128.6,127.4,118.0,114.4,113.1,68.7,55.3,44.2,36.8,21.2.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
18h20
no2282.1489；found 282.1491。
[0063]
实施例22
[0064][0065]
在反应管中依次加入1i(0.2mmol,39mg)，thf(1ml)，2e(64μl,0.4mmol)，t
+
bf
4-(97mg,0.4mmol)和氯化钙(11mg,0.1mmol)，在空气气氛下于25℃搅拌反应0.5h，然后加入10ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1,v/v)得黄液体产物3k(21mg,43％)。该化合物的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.21-7.17(m,2h),6.78-6.75(m,2h),5.75-5.65(m,1h),5.07-5.02(m,2h),4.20(t,j＝7.2hz,1h),3.53-3.37(m,2h),2.56-2.45(m,4h),2.16-2.08(m,2h).
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3):δ208.4,147.5,133.4,129.2,123.7,118.1,116.3,67.1,42.9,36.9,34.0,22.8.hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calcd for c
14h17
clno 250.0993；found 250.0997。
[0066]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

技术特征：

1.一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，其特征在于具体合成过程为：将饱和胺类化合物1和亲核试剂2溶于溶剂中，再向反应体系中加入氧铵盐t
+
x-和添加剂，在空气气氛下于0-50℃反应制得目标产物α-取代-β-氧代环胺类化合物3，合成过程中的反应方程式为：其中r为苯基、取代苯基或萘基，该取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或苯基；nu-为丙二酸酯、烯丙基三甲基硅烷、苯基三氟硼酸钾或取代苯基三氟硼酸钾，该取代苯基苯环上的取代基为c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；x-为bf
4-、clo
4-、pf
6-或otf-；添加剂为氯化钙、氟化钙、三氯化铁或乙酸。2.根据权利要求1所述的α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。3.根据权利要求1所述的α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述的饱和胺类化合物1、亲核试剂2、氧铵盐t
+
x-与添加剂的投料物质的量之比为1:1-3:2-4:0.5-2。

技术总结

本发明公开了一种α-取代-β-氧代环胺类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明通过氧铵盐促进饱和胺类化合物与不同亲核试剂之间的串联反应直接合成α-取代-β-氧代环胺类化合物，该反应直接实现了环胺α位与β位的同时官能团化，整个过程操作简单，无需任何金属催化剂；原料简单易得，反应条件温和；底物的适用范围广，适合于工业化生产。适合于工业化生产。