一种3-芳基喹啉酮衍生物制备方法

1.本专利申请涉及医药化学合成技术领域，更具体地，涉及一种3-芳基喹啉酮衍生物制备方法。

背景技术：

2.3-芳基喹啉酮衍生物是一类具有生物活性的含氮杂环衍生物，广泛存在于天然生物碱、生物活性衍生物和药物之中；如：3-苯基喹啉酮(kgfr抑制剂)、4-羟基-3-苯基喹啉酮(抗结核剂)等。此外，3-芳基喹啉酮也是重要有机合成中间体。传统的合成方法通常以内酰胺为原料，通过friedlander、knorr等人名反应合成3-芳基喹啉酮；存在原料复杂难以获得、原子经济差、条件苛刻等问题。
3.2010年，华中师范大学肖文精教授通过邻碘苯胺与苯乙炔反应得到3-芳基喹啉酮(can.j.chem.88:331-337(2010))，该反应过程中需要用到醋酸钯催化剂，六羰基钼作为羰基源价格较贵，采用微波辐射的方式，温度高达160℃，反应条件苛刻且产率较低(39％)，适用性有限。
4.2015-2016年，河南大学袁金伟教授通过2-喹啉酮与苯肼(或苯硼酸)合成3-苯基喹啉酮，该方法采用高锰酸钾作氧化剂，苯肼(或苯硼酸)作为芳基源，通过高锰酸钾氧化喹啉酮c-3位发生芳基化从而得到目标产物(rscadvances，2016，6:35936)，该方法原料存在一定的危险性。
5.2019年，喜马拉雅生物资源技术研究所pralay das通过邻碘苯胺、苯乙炔与草酸二水合物合成3-芳基喹啉酮(adv.synth.catal.2019,361,426
–
431)，该反应通过钯催化剂下，草酸二水合物提供羰基源，微波加热135℃，发生三组分串联环化反应合成目标物质，该反应温度高、需要制备催化剂pd@ps，且底物产率最高只能达到74％，大部分底物产率在50％左右，原子经济效益差，不利于绿化学。
6.2021年，浙江理工大学吴小峰教授发展了氨茴内酐与苄氯合成3-芳基喹啉酮(org.biomol.chem.,2021,19,3584
–
3588)。先通过钯催化下，氯化苄通过氧化反应生成苄基钯配合物，进而配位插入六羰基钼中的碳基合成酰基钯配合物，同时，六羰基钼将邻硝基苯甲醛还原为邻氨基苯甲醛。在100℃下，通过六羰基钼将氨茴内酐还原成为邻氨基苯甲醛，进而酰基钯配合物与邻氨基苯甲醛反应生成的中间体经过还原消除得到内酰胺，最后通过三乙胺做碱使内酰胺发生分子内缩合得到目标产物。该反应钯催化剂昂贵，且提供的羰基源及还原剂均为六羰基钼较贵，反应时间26h，但此类方法温度较高100℃，采用过渡金属钯催化剂与六羰基钼价格均昂贵，反应时间长，不利于经济化。
7.虽然上述方法扩展了3-芳基喹啉酮衍生物合成方法的宽度，但其合成的综合高度却仍有缺陷，如催化剂昂贵、反应时间长、温度高等缺陷。继续寻到一种高效、安全、温度适中合成3-芳基喹啉酮衍生物的方法是十分重要的。基于我们课题组对亲电胺化试剂氨茴内酐的研究基础(acs catal.2021,11,7772-7779；j.org.chem.2020,85,10222-10231)，我们设想继续探索炔烃在合成中的桥梁作用，是否可以寻到一种良好的催化剂体系去活化
炔烃，以此实现炔烃与氨茴酐发生亲电胺化反应，进一步实现3-芳基喹啉酮的合成。通过实验，我们实现了氨茴内酐与炔烃发生亲电胺化反应生成中间体炔胺，炔胺易捕捉水分子，生成酰胺物种，串联环化形成3-芳基喹啉酮衍生物。通过该策略合成3-芳基喹啉酮衍生物尚未报道，因而通过此类方法合成难合成3-芳基喹啉酮衍生物具有较好的前景。
8.专利申请内容
9.为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法。该制备方法原料易得，价格低廉，操作安全简单，反应温度适中、反应时间短，原子经济性较好。
10.本专利申请中3-芳基喹啉酮衍生物的制备原理是以氨茴内酐、芳基末端炔和水为原料，在含铜催化剂的作用下，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，产率较好，因而具有潜在的实用价值。
11.为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
12.一种3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法：在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式iii)、芳基末端炔(ii)和水(iv)，在室温到100℃之间，搅拌反应8-18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述3-芳基喹啉酮衍生物(i)，其反应如下式所示：
[0013][0014][0015]
其中，ar为芳基，所述芳基包括带取代基的苯基、芳香杂环基或芳香稠环基；r1选自氢、甲基、醚基、卤素、甲基磺酰基等；r2选自氢、卤素、醚、三氟甲基等。
[0016]
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
[0017]
本专利申请中提供的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其操作安全简单，原料易得，价格低廉，对底物适应性广，温度适中，安全性能高，产率高；通过该方法可以一步构建kgfr抑制剂类衍生物，具有良好的应用前景。
附图说明
[0018]
图1为本专利申请实施例1制备的3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)的核磁共振氢谱图；
[0019]
图2为本专利申请实施例1制备的3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)的核磁共振碳谱图；
[0020]
图3为本专利申请实施例2制备的3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)的核磁共振氢谱图；
[0021]
图4为本专利申请实施例2制备的3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)的核磁共振碳谱图；
[0022]
图5为本专利申请实施例3制备的3-溴苯基喹啉酮(1c)的核磁共振氢谱图；
[0023]
图6为本专利申请实施例3制备的3-溴苯基喹啉酮(1c)的核磁共振碳谱图；
[0024]
图7为本专利申请实施例4制备的3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)的核磁共振氢谱图；
[0025]
图8为本专利申请实施例4制备的3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)的核磁共振碳谱图；
[0026]
图9为本专利申请实施例5制备的3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)的核磁共振氢谱图；
[0027]
图10为本专利申请实施例5制备的3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)的核磁共振碳谱图；
[0028]
图11为本专利申请实施例6制备的4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)的核磁共振氢谱图；
[0029]
图12为本专利申请实施例6制备的4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)的核磁共振碳谱图；
[0030]
图13为本专利申请实施例7制备的4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)的核磁共振氢谱图；
[0031]
图14为本专利申请实施例7制备的4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)的核磁共振碳谱图；
[0032]
图15为本专利申请实施例8制备的6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)的核磁共振氢谱图；
[0033]
图16为本专利申请实施例8制备的6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)的核磁共振碳谱图；
[0034]
图17为本专利申请实施例9制备的3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)的核磁共振氢谱图；
[0035]
图18为本专利申请实施例9制备的3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)的核磁共振碳谱图；
[0036]
图19为本专利申请实施例9制备的3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)的核磁共振氟谱图；
[0037]
图20为本专利申请实施例10制备的7-苯基-1，3-二氧杂环戊酮(1j)的核磁共振氢谱图；
[0038]
图21为本专利申请实施例10制备的7-苯基-1，3-二氧杂环戊酮(1j)的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0039]
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0040]
需要说明的是：
[0041]
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
[0042]
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
[0043]
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
[0044]
一种3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进
剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式iii)、芳基末端炔(ii)和水(iv)，在室温到100℃之间，搅拌反应8-18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述3-芳基喹啉酮衍生物(i)，其反应如下式所示：
[0045][0046]
其中，ar为芳基，所述芳基包括带取代基的苯基、芳香杂环基或芳香稠环基；r1选自氢、甲基、卤素、甲基磺酰基等；r2选自氢、卤素、醚、三氟甲基等。
[0047]
本专利申请的制备方法，通过含铜催化剂催化氨茴内酐和末端炔氮宾转移反应，构建n-芳基炔胺、通过分子间亲核试剂水进攻从而引发串联环化反应形成多取代的喹啉酮衍生物。
[0048]
在一些实施例中，所述含铜催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水醋酸铜、三氟甲烷磺酸铜、[1,3-双(2,6-二异丙基)咪唑-2-亚基]氯化铜中的一种或多种。本专利申请中的催化剂相对现有技术中采用价格昂贵的过渡金属催化剂，例如钯催化剂，其价格要低得多。
[0049]
在一些更优选实施例中，所述含铜催化剂为无水醋酸铜，所述氨茴内酐与所述含铜催化剂的摩尔比为1：0.05。通过将氨茴内酐与含铜催化剂的摩尔比为1：0.05，可以催化循环的效果最优，原料的反应率最高，实现的反应效果最好。
[0050]
在一些实施例中，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、醋酸钾、二氮杂二环、吡啶、乙醇钠中的一种或多种。
[0051]
在一些更优选实施例中，所述碱为碳酸钾，所述氨茴内酐与所述碱的摩尔比为1:1。如此设置，可以使得该反应时，原料的反应率最大，其产率最高。
[0052]
在一些优选实施例中，所述溶剂选自二甲基亚砜、超干二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基丙烯基脲、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、三乙胺、甲醇、甲苯、环己烷的一种或几种。
[0053]
在一些更优选实施例中，所述溶剂为超干二甲基亚砜，0.2mmol所述氨茴内酐需要加入2ml所述溶剂。
[0054]
在一些优选实施例中，所述氨茴内酐、所述芳基末端炔、所述水的摩尔比为1:(1-2):(1-5)。
[0055]
在一些更优选实施例中，所述氨茴内酐：所述芳基末端炔：所述水摩尔比为1:1.2:5。如此设置可以使得反应时，在保证反应产率的同时，反应体系使氨茴内酐基本参与反应效果达到最好，此比例是总体三种原料消耗达到最优条件的最少值。
[0056]
在一些实施例中，所述惰性气体选自氩气、氮气、二氧化碳，优选为氩气。
[0057]
在一些实施例中，所述反应温度30-100℃，优选为80℃。
[0058]
在一些实施例中，所述反应时间为8-16小时，优选为12h。
[0059]
在一些实施例中，所述反应结束后采用柱层析将产物分离纯化，其中柱层析洗脱
液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0060]
接下来，以具体实施例对本专利申请3-芳基喹啉酮衍生物制备方法进行详细说明。
[0061]
实施例1 3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)
[0062]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入1个大气压氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，0.36毫摩尔苯乙炔2a，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加入20毫升
[0063][0064]
水进行水洗，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为3:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到产物3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)53.4mg，产率82％，其反应方程式如下所述：
[0065]
实施例1制备的衍生物的核磁氢谱、核磁碳谱图分别如图1、图2所示。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.16(s,1h),7.81(ddd,j＝9.2,8.1,1.5hz,3h),7.57(ddd,j＝8.5,7.2,1.4hz,1h),7.53
–
7.47(m,2h),7.46
–
7.38(m,2h),7.26(ddd,j＝8.1,7.2,1.1hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso)δ161.1,138.4,137.7,136.3,131.6,130.2,128.7,128.2,128.0,127.9,122.0,119.6,114.7ppm.分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理，结合以上核磁氢谱、碳谱图分析的结果可知，实施例1制得的产物为3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)。
[0066]
本实施例中以简单易得的苯乙炔2a、氨茴内酐3a和水4a为原料，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜及碳酸钾的作用下，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃下搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常的高产率(82％)得到最终的目标产物3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)。
[0067]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法是一种绿、高效合成的方法。该方法以廉价易得的化学品为初始原料，经过绿、安全、高效反应过程，在温和的反应条件下，高效合成3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
[0068]
本实施例得到产物3-苯基喹啉-2(1h)酮(1a)是kgfr抑制剂，具有生物活性作用。
[0069]
实施例2 3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)的制备
[0070]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入1个大气压氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，0.36毫摩尔对甲基苯乙炔2b，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加入20毫升水进行水洗，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到产物3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)50.9mg，产率72％，其反应方程式如下所述：
[0071][0072]
实施例2制备的衍生物的核磁氢谱、核磁碳谱图分别如图3、图4所示。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.93(s,1h),8.06(s,1h),7.69(m,3h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),7.33(d,j＝8.2hz,1h),7.28
–
7.11(m,3h),2.34(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ161.1,138.2,137.2,137.0,133.3,131.4,130.0,128.5,128.5,128.0,121.8,119.6,114.6,20.8ppm。分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例2制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下：hrms esi(m/z):calcd for c
16h14
no(m+h)
+
:236.10699；found:236.10669.结合以上核磁氢谱、碳谱图以及质谱分析的结果可知，实施例2制得的产物为3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)。
[0073]
本实施例中以简单易得的对甲基苯乙炔2b、氨茴内酐3a和水4a为原料，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜及碳酸钾的作用下，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃下搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常的高产率(72％)得到最终的目标产物3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)。
[0074]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法是一种绿、高效合成的方法。该方法以廉价易得的化学品为初始原料，经过绿、安全、高效反应过程，在温和的反应条件下，高效合成3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
[0075]
本实施例得到产物3-对甲苯基喹啉-2-1h-酮(1b)中含有烷基，进一步丰富了产物类型。
[0076]
实施例3 3-溴苯基喹啉酮(1c)的制备
[0077]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.36毫摩尔对溴苯乙炔2c、0.3毫摩尔碳酸钾，充入1个大气压氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到3-溴苯基喹啉酮(1c)66.5mg，产率74％,其反应方程式如下所述：
[0078][0079]
实施例3制备的衍生物的核磁氢谱、核磁碳谱图分别如图5、图6所示。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.01(s,1h),8.15(s,1h),7.79
–
7.68(m,3h),7.65
–
7.59(m,2h),7.56
–
7.45(m,1h),7.33(d,j＝8.2hz,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h).ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ160.8,138.4,137.9,135.4,130.9,130.8,130.5,130.1,128.2,122.0,121.2,
119.4,114.8ppm。分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例3制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下：hrms esi(m/z):calcd for c
15h11
brno(m+h)
+
:300.00185；found:300.00183.结合以上核磁氢谱、碳谱图以及质谱分析的结果可知，实施例3制得的产物为3-溴苯基喹啉酮(1c)。
[0080]
本实施例得到产物中含有卤素溴原子，还可以为其他卤素官能团，含溴原子可进一步用于产物后期修饰，如：与含有共轭结构较多相连的硼酸发生偶联反应，进一步发展成材料分子。
[0081]
实施例4 3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)的制备
[0082]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入1个大气压氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，0.36毫摩尔2-乙炔基吡啶2d，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)53.3mg，产率80％，其反应方程式如下所述：
[0083][0084]
实施例4制备的衍生物的核磁氢谱、核磁碳谱图分别如图7、图8所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.08(s,1h),8.77(s,1h),8.68(m,1h),8.52(d,j＝8.0hz,1h),7.85(m,2h),7.54(m,1h),7.41
–
7.33(m,2h),7.21(t,j＝7.5hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ161.1,152.6,149.2,139.3,138.8,136.2,131.0,128.9,128.8,123.9,123.0,122.1,119.2,114.7ppm；分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例4制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下：hrms esi(m/z):calcd for c
14h11
n2o(m+h)
+
:223.08659；found:223.08644.结合以上核磁氢谱、碳谱图以及质谱分析的结果可知，实施例4制得的产物为3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)。
[0085]
本实施例中制备反应时在80℃的温度下通过搅拌反应，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜的作用下，不需要价格昂贵的过渡金属催化剂，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常高的产率(80％)得到最终的目标产物化合物3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)，原子经济效益好。
[0086]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，产率较好，因而具有潜在的实用价值。
[0087]
本实施例得到产物3-吡啶-2-基喹啉酮(1d)中含有吡啶杂环，产物结构是a
2b
拮抗剂的部分片段，进一步丰富了产物的多样性。
[0088]
实施例5 3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)的制备
[0089]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，0.36毫摩尔
3-乙炔基苯并[b]噻吩2f，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到产物3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)54mg，产率65％，其反应方程式如下所述：
[0090][0091]
实施例5制备的衍生物的核磁氢谱、碳谱图分别如图9、图10所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.06(s,1h),8.16(s,1h),8.05(m,1h),7.97(s,1h),7.78(m,2h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),7.46
–
7.35(m,3h),7.22(s,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ160.9,139.2,138.7,138.4,137.9,131.8,130.4,128.1,127.1,127.1,124.3,124.3,123.3,122.9,122.0,119.2,114.8ppm；分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例5制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
17h12
nos(m+h)
+
:278.06341；found:278.06335.结合以上核磁氢谱、碳谱以及质谱分析的结果可知，实施例5制得的产物为3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)。
[0092]
本实施例中以简单易得的3-乙炔基苯并[b]噻吩2f、氨茴内酐3a和水为原料，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜及碳酸钾的作用下，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃下搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较高的产率(65％)得到最终的目标产物3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)。
[0093]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法是一种绿、高效合成的方法。该方法以廉价易得的化学品为初始原料，经过绿、安全、高效反应过程，在温和的反应条件下，高效合成3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值
[0094]
本实施例得到产物3-苯并噻吩-3-基喹啉酮(1e)中含有芳香稠环，进一步丰富了产物的类型。
[0095]
实施例6 4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)的制备
[0096]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，0.36毫摩尔1-乙炔-4-(甲基磺酰基)-苯2g，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)57.3mg，产率64％，其反应方程式如下所述：
[0097]
[0098]
实施例6制备的衍生物的核磁氢谱、碳谱图分别如图11、图12所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.09(s,1h),8.27(s,1h),8.04(d,j＝8.5hz,2h),7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.76(d,j＝7.4hz,1h),7.58
–
7.51(m,1h),7.35(d,j＝8.2hz,1h),7.22(t,j＝7.8hz,1h),3.25(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ160.7,141.4,139.8,139.2,138.7,131.0,129.8,129.5,128.5,126.6,122.2,119.3,114.9,43.6ppm；分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例6制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
16h14
no3s(m+h)
+
:300.06889；found:300.06866.结合以上核磁氢谱、碳谱以及质谱分析的结果可知，实施例6制得的产物为4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)。
[0099]
本实施例中制备方法，以价格低廉的无水醋酸铜作为催化剂，且反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较高产率(64％)得到最终的目标产物化合物4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)。
[0100]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法原料易得，价格低廉，操作安全简单，反应温度适中、反应时间短，原子经济性较好；在温和的反应条件下，高效合成3-芳基喹啉酮衍生物4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
[0101]
本实施例得到产物4-甲磺酰基苯基喹啉酮(1f)含兼甲基亚砜，产物可进一步转化成亚磺酸，丰富了产物的多样性。
[0102]
实施例7 4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)的制备
[0103]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔氨茴内酐3a，0.36毫摩尔4-乙炔基苯甲酸乙酯2h，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到产物4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)63.3mg，产率72％，其反应方程式如下所述：
[0104][0105]
实施例7制备的衍生物的核磁氢谱、碳谱图分别如图13、图14所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.06(s,1h),8.25(s,1h),8.01(s,2h),7.93(d,j＝7.0hz,2h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.56
–
7.50(m,1h),7.35(t,j＝9.0hz,1h),7.25
–
7.19(m,1h),4.37
–
4.32(m,2h),1.35(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ165.6,160.7,141.0,138.8,138.6,130.7,130.2,128.9,128.9,128.7,128.4,122.0,119.4,114.8,60.8,14.2ppm；分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例7制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
18h16
no3(m+h)+:294.11247；found:294.11227.结合以上核磁氢谱、碳谱以及质谱分析的结果可知，实施例7
制得的产物为4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)。
[0106]
本实施例中通过含铜催化剂无水醋酸铜催化氨茴内酐3a和末端炔4-乙炔基苯甲酸乙酯2h发生氮宾转移反应，构建n-芳基炔胺、通过分子间亲核试剂水进攻从而引发串联环化反应形成多取代的喹啉酮衍生物4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常高的产率(72％)得到最终的目标产物化合物4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)。
[0107]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其操作安全简单，原料易得，价格低廉，对底物适应性广，温度适中，安全性能高，产率高，高效合成3-芳基喹啉酮衍生物4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)苯甲酸乙酯(1g)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
[0108]
本实施例得到产物含有可进一步转化的酯基，为更复杂的3-芳基喹啉酮的快速合成提供新策略。
[0109]
实施例8 6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)的制备
[0110]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔5-溴苯并[c]异恶唑3b，0.36毫摩尔苯乙炔2a，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)67.3mg，产率75％，其反应方程式如下所述：
[0111][0112]
实施例8制备的衍生物的核磁氢谱、碳谱图分别如图15、图16所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.09(s,1h),8.08(s,1h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.75
–
7.72(m,2h),7.64(m,1h),7.46
–
7.38(m,3h),7.28(d,j＝8.7hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso):δ160.8,137.4,136.4,135.9,132.7,132.6,130.0,128.7,128.1,128.0,121.3,116.9,113.4ppm；分子氢、碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例8制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
15h11
brno(m+h)
+
:300.00185；found:300.00153.结合以上核磁氢谱、碳谱以及质谱分析的结果可知，实施例8制得的产物为6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)。
[0113]
本实施例中制备反应时在80℃的温度下通过搅拌反应，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜的作用下，不需要价格昂贵的过渡金属催化剂，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常高的产率(75％)得到最终的目标产物化合物6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)，原子经济效益好。
[0114]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，产率较好，因而具有潜在的实用价值。
[0115]
本实施例得到产物6-溴-3-苯基喹啉酮(1h)中含有溴原子，进一步可与带共轭结构比较多的硼酸反应，可进一步制备成材料分子中的受体，扩展了产物的多样性。
[0116]
实施例9 3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)的制备
[0117]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.36毫摩尔苯乙炔2a、0.36毫摩尔碳酸钾，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔6-(三氟甲基)苯并[c]异恶唑3c，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，可得到3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)60mg，产率73％，其反应方程式如下所述：
[0118][0119]
实施例9制备的衍生物的核磁氢谱、碳谱及氟谱图分别如图17、图18及图19所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),8.23(s,1h),7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.82
–
7.74(m,2h),7.64(s,1h),7.55
–
7.50(m,1h),7.49
–
7.40(m,3h)ppm；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ160.9,138.1,136.7,135.6,134.1,129.8,129.5,128.8,128.3,128.0,125.3,122.2,117.9(q,j＝3.3hz),111.5(q,j＝4.4,3.7hz)ppm；
19
f nmr(375mhz,dmso)δ-61.17ppm；分子氢、碳谱及氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例9制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
16h11
f3no(m+h)+:290.07873；found:290.07837；结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图以及质谱分析的结果可知，实施例9制得的产物为3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)。
[0120]
本实施例中以廉价易得的苯乙炔2a、6-(三氟甲基)苯并[c]异恶唑3c为原料，在价格低廉的催化剂无水醋酸铜及碳酸钾的作用下，三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)。该实施例中的反应仅仅需要在惰性气体氩气氛围内，在较温和的温度80℃搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以非常高的产率(73％)得到最终的目标产物化合物3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)。
[0121]
因此，该实施例中3-芳基喹啉酮衍生物制备方法是一种绿、高效合成的方法。该方法以廉价易得的化学品为初始原料，经过绿、安全、高效反应过程，在温和的反应条件下，高效合成3-芳基喹啉酮衍生物3-苯基-7-三氟甲基喹啉酮(1i)。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
[0122]
本实施例可以兼容具有药物活性的分子，通过甲基化可转化为更为复杂的氟卡布利药物分子片段，进一步证明了该转化可以提供的产物的多样性。
[0123]
实施例10 7-苯基-1，3-二氧杂环戊酮(1j)的制备
[0124]
在反应瓶中加入0.015毫摩尔无水醋酸铜、0.3毫摩尔碳酸钾，充入一个大气压的氩气，0.75毫升超干二甲基亚砜，再加入1.5毫摩尔水，0.3毫摩尔[1,3]二氧杂[4',5':4,5]苯并[1,2-c]异恶唑3d，0.36毫摩尔苯乙炔2a，在80℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，将反应液加20毫升水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁进行干燥，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯
混合溶剂，可得到7-苯基-1，3-二氧杂环戊酮(1j)63.6mg，产率80％，其反应方程式如下所述：
[0125][0126]
实施例10制备的衍生物的核磁氢谱及碳谱图分别如图20、图21所示，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),7.99(s,1h),7.74(d,j＝7.4hz,2h),7.41(t,j＝7.5hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,1h),7.23(s,1h),6.85(s,1h),6.10(s,2h)ppm；
13
c nmr(100mhz,dmso)δ160.7,150.0,143.2,137.5,136.5,135.4,128.4,128.4,127.9,127.4,113.9,105.4,101.7,94.7ppm；分子氢及碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理与此同时，本专利申请人也对实施例10制得的产物做了高液相质谱分析，测试结果如下hrms esi(m/z):calcd for c
16h12
no3(m+h)
+
:266.08117；found:266.08093.结合以上核磁氢谱、碳谱图以及质谱分析的结果可知，实施例10制得的产物为7-苯基-1，3-二氧杂环戊酮(1j)。
[0127]
本实施例可以兼容具有药物活性的分子，产物既是kgfr抑制剂类似物，也是p-38mapk抑制剂的部分片段，进一步丰富了产物的多样性。
[0128]
综上所述，本专利申请的制备方法，通过含铜催化剂催化氨茴内酐和末端炔氮宾转移反应，构建n-芳基炔胺、通过分子间亲核试剂水进攻从而引发串联环化反应形成多取代的喹啉酮衍生物。
[0129]
本专利申请中3-芳基喹啉酮衍生物的制备原理是以氨茴内酐、芳基末端炔和水为原料，在含铜催化剂的作用下，发生三组分串联反应合成3-芳基喹啉酮衍生物。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，对底物适应性广，温度适中，操作安全，产率较好；通过该方法可以一步构建kgfr抑制剂及其类衍生物，具有良好的应用前景。
[0130]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
[0131]
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。

技术特征：

1.一种3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式iii)、芳基末端炔(式ii)和水(式iv)，在室温到100℃之间，搅拌反应8-18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述3-芳基喹啉酮衍生物(i)，其反应如下式所示：其中，ar为芳基，所述芳基包括带取代基的苯基、芳香杂环基或芳香稠环基；r1选自氢、甲基、醚基、卤素、甲基磺酰基等；r2选自氢、卤素、醚、三氟甲基等。2.根据权利要求1所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水醋酸铜、三氟甲烷磺酸铜、[1,3-双(2,6-二异丙基)咪唑-2-亚基]氯化铜中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂为无水醋酸铜，所述氨茴内酐与所述含铜催化剂的摩尔比为1：0.05。4.根据权利要求1所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、醋酸钾、二氮杂二环、吡啶、乙醇钠中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾，所述氨茴内酐与所述碱的摩尔比为1:1。6.根据权利要求1所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自二甲基亚砜、超干二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基丙烯基脲、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、三乙胺、甲醇、甲苯、环己烷中的一种或者几种。7.根据权利要求6所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为超干二甲基亚砜，0.2mmol所述氨茴内酐需要加入0.5ml超干二甲基亚砜。8.根据权利要求1所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨茴内酐、所述芳基末端炔、所述水的摩尔比为1:(1-2):(1-5)。9.根据权利要求8所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述氨茴内酐：所述芳基末端炔：所述水摩尔比为1:1.2:5。10.根据权利要求1所述的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应结束后采用柱层析将所述粗产物分离纯化，其中柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

技术总结

本专利申请提供了涉及一种新的3-芳基喹啉酮衍生物的制备方法：在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式III)、芳基末端炔(式II)和水(式IV)，在室温到100℃之间，搅拌反应8-18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述的3-芳基喹啉酮衍生物(I)。本专利申请3-芳基喹啉酮衍生物的合成方法操作安全简单，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，有利于工业生产，在农药、医药及天然产物合成中应用广泛。泛。泛。