具有保湿益处的鼻喷雾制剂的制作方法

1.本发明涉及鼻喷雾制剂，其具有至少一种活物成分和至少一种保湿剂。

背景技术：

2.鼻腔干燥和相关的鼻腔不适是患有过敏性鼻炎的患者的常见抱怨。在一项研究中，据报道至少41％的过敏患者的鼻子出现干燥，这是过敏性鼻炎的相关症状或最常见的过敏症状(包括鼻喷剂)的副作用。目前市场上销售的鼻喷雾剂(包括由glaxosmithkline consumer healthcare销售的牌鼻喷雾剂)过敏性鼻炎的症状但没有显著解决鼻干燥。干燥被认为至少与过敏患者所经历的其他症状同样受关注。
3.干燥可引起鼻道内的皮肤疼痛，这可导致鼻出血或水疱。此外，可能存在灼烧感，特别是在擤鼻涕或揉鼻子的时候。干燥不限于鼻道内的皮肤，甚至可以明显地影响鼻子的外部和鼻子与嘴唇之间的周围区域。市场上对于除过敏性鼻炎的症状外还减轻鼻干燥并提供保湿感的保湿鼻喷雾剂存在未满足的需求。
4.将保湿剂加入鼻喷雾制剂的主要障碍之一是保湿剂的加入可能不利地影响活物成分在沉积部位的可利用性，使得该制剂在过敏性鼻炎的症状方面不太有效。另外，保湿剂可影响制剂的渗透压摩尔浓度(osmolarity)、流变学和/或ph，这可引起刺激或影响制剂的稳定性。
5.基于上述情况，需要开发一种能有效过敏性鼻炎的症状同时减轻鼻干燥的鼻喷雾制剂。

技术实现要素：

6.本发明的一个实施方案涉及鼻喷雾制剂，其包含：至少一种活物成分、甘油、聚乙二醇和右旋糖；其中当在约23℃的温度下暴露于约80％相对湿度持续约750分钟时，所述制剂保留至少约3％的水。
7.本发明的另一个实施方案涉及鼻喷雾制剂，其包含：至少一种活物成分、甘油、聚乙二醇和右旋糖。
8.在一个实施方案中，本发明的制剂的ph为约5至约7。在一个实施方案中，制剂的渗透压摩尔浓度为约100mosmole至约800mosmole。
9.在一个实施方案中，制剂中的活物成分以约0.005％w/w至约0.2％w/w的量存在。在一个实施方案中，活物成分是丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氮卓斯汀、羟甲唑啉、赛洛唑啉、倍氯米松、莫米松、布地奈德、其盐和酯、或其组合。在优选的实施方案中，活物成分是丙酸氟替卡松。
10.在另一个实施方案中，本发明的制剂是等渗的并且包含等渗性调节剂，所述等渗性调节剂为氯化钠、右旋糖、氯化钾或其组合。在一个实施方案中，等渗性调节剂是氯化钠。
11.在一个实施方案中，甘油以约0.5％w/w至约8％w/w的量存在于本发明的制剂中。
在一个实施方案中，右旋糖以约0.3％w/w至约7％w/w的量存在。在一个实施方案中，聚乙二醇以约0.5％w/w至约20％w/w的量存在。在一个实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约600。在一个实施方案中，聚乙二醇具有约400的平均分子量。
12.在一个实施方案中，本发明制剂的液滴尺寸分布为约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，并且约90％的液滴小于约120μm。在一个实施方案中，约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
13.本发明的一个实施方案涉及一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法提供鼻腔湿润感，所述方法包括施用本发明的制剂。本发明的一个实施方案涉及一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法在鼻腔中提供温和的舒缓感，所述方法包括施用本发明的制剂。本发明的一个实施方案涉及一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法提供鼻腔舒适感，所述方法包括施用本发明的制剂。
具体实施方式
14.本发明的方面涉及鼻喷雾制剂，其包含适于鼻施用的至少一种活物成分和保湿剂或保湿剂的组合。令人惊讶地，申请人已经认识到，这些鼻喷雾制剂可以舒缓干燥并提供保湿感，而不会对制剂的稳定性、功效或安全性产生不利影响。
15.本发明的制剂包含至少一种活物成分或活物成分的组合。在一个实施方案中，活物成分用于炎性和过敏性病症，包括季节性和常年性过敏性鼻炎。合适的活物成分包括皮质类固醇、抗组胺药、α肾上腺素能激动剂等。可包含在本发明制剂中的活物成分的实例包括但不限于氟替卡松、氮卓斯汀、羟甲唑啉、赛洛唑啉、倍氯米松、莫米松、布地奈德、马来酸氯苯那敏、氯雷他定、阿扎他定、其盐和酯、或其组合。基于制剂的总重量，活物成分的量可以为约0.001％w/w至约0.5％w/w。
16.在优选的实施方案中，活物成分是丙酸氟替卡松。基于制剂的总重量，丙酸氟替卡松的量可以为约0.005％w/w至约0.2％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，丙酸氟替卡松的量可以为约0.01％w/w至约0.09％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，丙酸氟替卡松的量为约0.05％w/w。
17.在另一个实施方案中，活物成分是糠酸氟替卡松。基于制剂的总重量，糠酸氟替卡松的量可以为约0.005％w/w至约0.2％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，糠酸氟替卡松的量可以为约0.01％w/w至约0.09％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，糠酸氟替卡松的量为约0.05％w/w。
18.例如，待通过从多次使用型计量鼻喷雾容器(multiple use metered nasal spray container)中分配而施用的本发明的组合物可以包含足以提供0.05mg/喷雾的量的丙酸氟替卡松；或足以提供0.0275mg/喷雾的量的糠酸氟替卡松；或足以提供相当于0.125mg碱/喷雾的量的氮卓斯汀或其药学上可接受的盐(例如盐酸氮卓斯汀)，其中每个容器的喷雾计数总数为例如50、60、120或144次喷雾计数。
19.在一个实施方案中，制剂可以是等渗的并且包含等渗性调节剂以代替活物成分或与活物成分组合。等渗性调节剂的实例包括但不限于氯化钠、右旋糖，氯化钾或其组合。
20.在优选的实施方案中，等渗性调节剂是氯化钠。基于制剂的总重量，氯化钠的量可
以为约0.1％w/w至约1.5％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，氯化钠的量可以为约0.5％w/w至约1.3％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，氯化钠的量为约0.9％w/w。
21.在另一个实施方案中，等渗性调节剂是右旋糖。基于制剂的总重量，右旋糖的量可以为约1％w/w至约10％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，右旋糖的量可以为约3％w/w至约7％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，右旋糖的量为约5％w/w。
22.本发明的制剂包含保湿剂或保湿剂的组合。保湿剂或保湿剂的组合可提供保湿感和/或减轻鼻腔和/或周围区域的干燥。通常，任何保湿剂的加入可不利地影响制剂的稳定性、制剂中活物成分的可用性、和/或制剂的安全性，以及其他特性。令人惊讶地，申请人已经认识到，在本发明的制剂中加入保湿剂的特定组合提供了保湿益处，同时还将包括但不限于ph、液滴粒度分布(dsd)、颗粒粒度分布(psd)、溶出和渗透压摩尔浓度的特征保持在所需范围内，以保持制剂的稳定性、功效和安全性。
23.与相比，本发明的制剂的显著优点在于，尽管本发明的制剂包含保湿剂，但这些制剂仍与目前批准和销售的不包含任何保湿剂的是生物等效的。这很重要，因为本发明的制剂可以基本上像一样有效和安全地过敏性鼻炎的症状，同时还提供额外的保湿益处。
24.如本文所用，生物等效性是指在适当设计的研究中，当在类似条件下以相同剂量施用时，在药物作用部位可利用的活物成分的速率和程度不存在显著差异。如果吸收的速率和程度与批准的药物产品没有显示出显著差异，或者吸收的程度没有显示出显著差异并且速率的任何差异是有意的或不是医学上显著的，则含有与另一种药物产品相同量的相同活性成分的药物产品被认为与批准的药物产品是生物等效的。
25.对于本发明的制剂，生物等效性可取决于活物成分的dsd和psd以及其他因素。本发明制剂的活物成分在作用部位可利用的速率和程度基本上类似于因此所述制剂与是生物等效的。
26.可包括在本发明制剂中的合适的保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、透明质酸钠、dl乳酸、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇或其组合。在一个实施方案中，保湿剂可以是甘油、平均分子量为约200至约600的聚乙二醇、丙二醇或其组合。
27.在优选的实施方案中，保湿剂的组合包含在本发明的制剂中，其中所述组合是甘油和平均分子量为400的聚乙二醇(peg400)的组合。尽管不希望受限于单一理论，认为peg400通过增加水保留和提供舒缓作用而促进鼻腔中的保湿。此外，甘油被认为通过将水从空气吸入皮肤的外层和通过形成有助于防止水分损失的保护层而增加保湿益处。
28.基于制剂的总重量，peg400的量可以在约0.5％w/w和约20％w/w之间。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，可以以约1％w/w至约5％w/w的量包含peg400。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，peg400的量为约2％w/w。
29.基于制剂的总重量，甘油的量可以为约0.5％w/w至约8％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，甘油的量可以为约1％w/w至约4％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，甘油的量为约2.5％w/w。
30.在优选的实施方案中，保湿剂的组合是基于制剂的总重量约2％w/w的peg400和基
于制剂的总重量约2.5％w/w的甘油的组合。
31.随着本发明制剂中保湿剂的量增加，制剂的特征可能与进一步偏离。已经认识到，与单一保湿剂相反，包含保湿剂的组合提供了保湿效果，而不会过度增加制剂中保湿剂的总量。此外，与单一保湿剂相比，使用保湿剂的组合提供了更好的保水性并更好地保持了制剂的所需特性。
32.鼻腔是敏感区域，鼻喷雾制剂优选应具有接近体液的渗透压摩尔浓度。在本发明的制剂中可以包括渗透压摩尔浓度调节剂以将制剂的渗透压摩尔浓度维持在所需范围内。合适的渗透压摩尔浓度调节剂的实例包括但不限于氯化钠、右旋糖和氯化钙。在优选的实施方案中，渗透压摩尔浓度调节剂是右旋糖，最优选以无水右旋糖使用。
33.在本发明的制剂中加入保湿剂可能会影响渗透压摩尔浓度，使其增加到可能出现刺激的程度。因此，在本发明的制剂中使用的右旋糖的量应适于维持适当的渗透压摩尔浓度。
34.基于总制剂，右旋糖的量可以为约0.03％w/w至约7％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，右旋糖的量可以为约1％w/w至约2.5％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，右旋糖的量为约2％w/w。
35.本发明制剂的渗透压摩尔浓度可以为约100mosmole至约800mosmole。在一个实施方案中，渗透压摩尔浓度可以为约300mosmole至约600mosmole。在优选的实施方案中，渗透压摩尔浓度为约454mosmole。
36.基于制剂的总重量，本发明的制剂可以具有约80％w/w至约99％w/w的水含量。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，水含量可为约85％w/w至约97％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，水含量为约90％w/w至约95％w/w。
37.动态蒸气吸附(dvs)仪器可用于评估制剂保留水并提供保湿益处的能力。该仪器包括微量天平，其中将微量水平(即8-12微量级(microbter)，例如10μl)的样品装入盘中。该盘被封入温度和湿度受控的室中。当样品暴露于恒定湿度时，通过微量天平捕获随时间的重量损失。
38.基于制剂的总重量，测试的制剂最初包含约90％w/w至约95％w/w的水。通过微量天平由重量损失捕获的水损失速率由仪器记录。相对湿度(rh)在最初的750分钟内保持在约80％，然后rh降至约20％并保持随后的750分钟。对于整个测试，将温度保持在约23℃。
39.在一个实施方案中，dvs结果表明在最初的750分钟期间保留至少约3％的水。在另一个实施方案中，dvs结果表明在最初的750分钟期间保留了大于约3％的水。在另一个实施方案中，dvs结果表明在最初的750分钟期间保留约3％至约10％的水。在另一个实施方案中，dvs结果表明在最初的750分钟期间保留约3.5％至约7％的水。在优选的实施方案中，根据dvs的结果，在最初的750分钟期间，保水率约为5.82％。相较而言，如通过dvs测量的，在最初的750分钟期间具有约3％的保水率。
40.在一个实施方案中，本发明的制剂在最初的750分钟期间比多保留至少约50％的水。在另一个实施方案中，本发明的制剂在最初的750分钟期间比多保留至少约75％的水。
41.对于随后750分钟的dvs测试，rh降至约20％。
42.在一个实施方案中，dvs结果表明在随后的750分钟期间保留约0.3％至约1.5％的水。在另一个实施方案中，dvs结果表明在随后的750分钟期间保留约0.5％至约0.9％的水。在优选的实施方案中，dvs结果表明在随后的750分钟期间保留约1％的水。相较而言，在随后的750分钟期间保留了约0.15％至约0.3％的水。在一个实施方案中，本发明的制剂在随后的750分钟期间比多保留至少约50％的水。在另一个实施方案中，本发明的制剂在随后的750分钟期间比多保留至少约75％的水。在另一个实施方案中，本发明的制剂在随后的750分钟期间比多保留至少约100％的水。
43.优选地，本发明的制剂在其自身保质期内保持约5至约7的ph。观察到仅加入有效量的甘油作为保湿剂使ph增加到超过可接受的范围。此外，仅加入有效量的peg400作为保湿剂使ph降低到超过可接受的范围。申请人已经认识到，包含甘油和peg400的组合提供可接受范围内的ph，同时还提供保湿益处。本发明的某些实施方案在其整个保质期内具有约5至约7的ph。
44.本发明的制剂优选作为细雾喷雾，并且在局部沉积液滴。然后液滴被吸收并局部可利用，以过敏性鼻炎的症状。据信活物成分在沉积部位的可用性影响制剂的功效和安全性。活物成分的可用性是制剂液滴内的dsd和活物成分psd的函数。
45.制剂的粘度可影响dsd。甘油可以增加制剂的粘度，导致可能更大的液滴粒度分布。相反，peg400可以降低制剂的粘度，导致可能更小的液滴粒度分布。申请人已经认识到甘油和peg400的特定组合平衡粘度和流变学特性以获得合适的dsd。优选地，本发明制剂的dsd和psd可基本上类似于使得安全性和功效一致。
46.本发明制剂的dsd可以如下：约10％的液滴小于约25μm，约50％的液滴在约25μm和约60μm之间，约90％的液滴低于约150μm。在另一个实施方案中，dsd可以如下：约10％的液滴小于约20μm，约50％的液滴在约30μm和约55μm之间，约90％的液滴低于约130μm。在优选的实施方案中，dsd如下：约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，约90％的液滴低于约120μm。
47.在一个实施方案中，在时间零(t零)时，dsd如下：约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，约90％的液滴低于约120μm。
48.t零是将制剂置于受控环境中用于稳定性测试的时间。在一个实施方案中，t零是在生产过程完成之后大约60天内。在另一个实施方案中，t零是在生产过程完成之后大约7天内。
49.在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存1个月后，dsd如下：约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，约90％的液滴低于约120μm。
50.在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存3个月后，dsd如下：约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，约90％的液滴低于约120μm。
51.在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存6个月后，dsd如下：约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，约90％的液滴低于约120μm。
52.在一个实施方案中，本发明制剂的dsd在的dsd的至少约20％内。在一个实施方式中，在40℃/75％rh下储存1个月后、在40℃/75％rh下储存3个月后、以及在
40℃/75％rh下储存6个月后，在t零时，本发明制剂的dsd在的dsd的至少约20％内。本发明制剂的dsd支持所述制剂与是生物等效的。
53.使用形态定向拉曼光谱(mdrs)进一步测试本发明的制剂。mdrs是测量活物成分颗粒的psd的技术。该技术将活物成分颗粒与赋形剂颗粒区分开，并且能够测量活物成分所特有的颗粒。
54.本发明制剂的活物成分的psd可以如下：约50％至约75％的活物成分颗粒小于约2μm，约85％至约99％的活物成分颗粒小于约3μm，约95％至约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约97％至约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
55.在一个实施方案中，在t零，活物成分的psd如下：约66％的活物成分颗粒小于约2μm，约95％的活物成分颗粒小于约3μm，约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
56.在t零，的psd如下：约60％的活物成分颗粒小于约2μm，约95％的活物成分颗粒小于约3μm，约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
57.在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存1个月后，活物成分的psd如下：约61％的活物成分颗粒小于约2μm，约95％的活物成分颗粒小于约3μm，约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
58.在40℃/75％rh下储存1个月后，的psd如下：约49％的活物成分颗粒小于约2μm，约86％的活物成分颗粒小于约3μm，约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
59.在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存3个月后，psd如下：约65％的活物成分颗粒小于约2μm，约94％的活物成分颗粒小于约3μm，约100％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
60.在40℃/75％rh下储存3个月后，的psd如下：约50％的活物成分颗粒小于约2μm，约85％的活物成分颗粒小于约3μm，约99％的活物成分颗粒小于约5μm，及约100％的活物成分颗粒小于约10μm。
61.在一个实施方案中，活物成分颗粒的psd在的活物成分颗粒的psd的至少约20％内。在一个实施方案中，在40℃/75％rh下储存1个月后和在40℃/75％rh下储存3个月后，在t零，活物成分颗粒的psd在的活物成分颗粒的psd的至少20％内。本发明制剂的活物成分颗粒的psd支持所述制剂与是生物等效的。
62.使用体外溶出技术进一步研究本发明制剂的活物成分颗粒的溶出速率。psd可对溶出速率和吸收具有影响，即较大的颗粒可比较小的颗粒溶出更慢，从而影响活物成分在沉积部位的可用性。
63.在t零，对储存在40℃/75％rh下1个月和3个月的样品进行测试。在一个实施方案中，溶出曲线显示本发明制剂中活物成分的溶出速率基本上与中活物成分的溶出相似。
64.本发明的制剂可以进一步包含混悬剂。混悬剂的实例包括但不限羧甲基纤维素、硅酸镁铝(veegum)、黄芪胶、膨润土、甲基纤维素和聚乙二醇或其组合。
65.在优选的实施方案中，混悬剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，优选品牌产品rc-591或cl-611。rc-591通常含有约87％至约91％的微晶纤维素和约9％至约13％的羧甲基纤维素钠。
66.基于制剂的总重量，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠可以以约0.5％w/w至约5％w/w的量存在。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠可以以约1％w/w至约3％w/w的量存在。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的量为约1.5％w/w。
67.本发明的制剂可以进一步包含防腐剂，以保护制剂免受污染和微生物生长的影响。防腐剂的实例包括但不限于季铵化合物(苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵和西吡氯铵)、汞剂(例如硝酸苯汞、和硫柳汞)、醇剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗菌酯(例如对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂例如依地酸二钠(edta)和其他抗微生物剂例如洗必太(cholorhexidine)、氯甲酚、山梨酸及其盐和多粘菌素、或其组合。
68.在一个实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵、苯乙醇或其组合。在优选的实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵和苯乙醇的组合。
69.基于制剂的总重量，苯扎氯铵的量可以为约0.005％w/w至约0.2％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，苯扎氯铵的量可以为约0.01％w/w至约0.09％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，苯扎氯铵的量为约0.02％w/w。
70.基于制剂的总重量，苯乙醇的量可以为约0.05％w/w至约0.5％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，苯乙醇的量可以为约0.15％w/w至约0.35％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，苯乙醇的量为约0.25％w/w。
71.本发明还包括润湿剂。合适的润湿剂的实例包括但不限于脂肪醇、酯、醚或其组合。在优选的实施方案中，润湿剂是聚氧乙烯(2)山梨糖醇酐单油酸酯，优选品牌产品80。
72.基于制剂的总重量，聚氧乙烯(2)山梨糖醇酐单油酸酯的量可以为约0.0005％w/w至约0.09％w/w。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，聚氧乙烯(2)山梨糖醇酐单油酸酯的量可以为约0.001％w/w至约0.01％w/w。在优选的实施方案中，基于制剂的总重量，聚氧乙烯(2)山梨糖醇酐单油酸酯为约0.005％w/w。
73.本发明的制剂可以与包括泵的递送装置一起使用，以便于通过计量雾化喷雾泵局部施用于鼻腔。泵可以被设计成每次致动递送约100mg(100ml)的混悬液。所述递送装置优选地在每次致动时以相等的dsd和喷雾模式递送相等的剂量。在优选的实施方案中，为了确保剂量的均一性，通过使用用聚氧乙烯(2)山梨糖醇酐单油酸酯预润湿的微粉化丙酸氟替卡松与触变性混悬剂、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(rc591)的组合来实现活性成分的均匀分散。
74.本发明的制剂可通过使用递送装置喷雾本发明的制剂而局部施用于需要这种的人的鼻腔。在一个实施方案中，本发明可施用于鼻腔以过敏性鼻炎的症状，包括季节性和常年性鼻炎、炎性病症、哮喘、copd、皮炎等。症状的实例包括但不限于鼻充血、打喷
嚏、眼睛流泪(watery eyes)、眼痒、鼻痒、流涕或其组合。
75.在一个实施方案中，本发明的制剂可使鼻腔感觉湿润、舒缓、舒适或其组合。此外，本发明的制剂可以减轻鼻腔的刺激、干燥、不适或其组合。
76.实施例
77.实施例1-6-鼻喷雾制剂的实施例
78.本发明的实施方案可以如以下实施例1-5中所示制备。在优选的实施方案中，根据实施例1制备鼻喷雾制剂。实施例6示例了的制剂。
79.表1：鼻喷雾制剂的实施例
80.[0081][0082]
使用dvs测定观察到的水含量。使用design-软件计算计算的水含量以创建预测统计模型。使用design-软件绘制观察到的水含量数据，以已知浓度的甘油、peg400和右旋糖作为输入，测量的水含量值作为输出，创建设计空间。
[0083]
实施例7鼻喷雾制剂的稳定性和喷雾特征
[0084]
在40℃/75％rh下储存3个月和在40℃/75％rh下储存6个月，在t零测试本发明的某些实施方案的稳定性和喷雾特征。
[0085]
稳定性测试的结果示于下表2-5中。研究总体得出结论，本发明的制剂符合所有时间点和储存条件的稳定性要求。
[0086]
喷雾特征测定的结果示于下表6-9中。喷雾特征测定总体得出结论，本发明的制剂符合所有时间点和储存条件的喷雾特征要求。
[0087]
表2：稳定性数据-t零
[0088] ph实施例16.3实施例26.3实施例36.3实施例46.3实施例56.3实施例66.2
[0089]
表3：稳定性数据-在40℃/75％rh下储存1个月
[0090] ph实施例16.0实施例25.7实施例34.8实施例46.2
[0091]
表4：稳定性数据-在40℃/75％rh下储存3个月
[0092] ph实施例15.8实施例25.5实施例57.9/9.0实施例65.6
[0093]
表5：稳定性数据-在40℃/75％rh下储存6个月
[0094] ph实施例15.5实施例25.3实施例65.1
[0095]
表6：喷雾特征-t零
[0096][0097]
表7：喷雾特征-在40℃/75％rh下储存1个月
[0098][0099]
表8：喷雾特征-在40℃/75％rh下储存3个月
[0100][0101]
表9：喷雾特征-在40℃/75％rh下储存6个月
[0102][0103]
实例8消费者感官研究
[0104]
如实施例1所述，本发明的优选实施方案是消费者感官研究的主题。消费者感官研究的程序和结果如下所示。
[0105]
301名现有过敏鼻喷雾剂使用者和愿意将来使用过敏鼻喷雾剂的那些人被包括在本研究中。受访者在家中测试鼻喷雾制剂，每天一次，连续五天。受访者每天在使用鼻喷雾剂后完成基于计算机的定量在线调查，回答关于他们对制剂感官属性的感知的问题。这些
[0106]
受访者在每天同一时间(+/-30分钟)在使用后立即回答问题。
[0107]
研究中关注的关于鼻喷雾制剂的属性或问题包括：1)鼻喷雾使我的鼻子内部感觉湿润；2)鼻喷使我感觉到鼻子内部温和的舒缓；及3)鼻喷雾使我的鼻子内部感觉舒适。
[0108]
剂量水平为每天每个鼻孔单次喷雾。将测试样品在环境温度下储存，并以普通的、无品牌、商业上现有的包装提供。所有受访者均为过敏患者和鼻干患者。受访者为54％女性和46％男性。受访者的年龄分类如下：29％在18-34岁之间，24％在35-44岁之间，25％在45-54岁之间，及23％在55-65岁之间。36％的受访者是鼻喷雾剂使用者，64％是丸剂使用者。受访者的总体健康状况良好。
[0109]
数据的统计分析基于二项分布，其描述了在一定数量的试验(nt)中获得一定数量的成功(ns)的概率，从中我们可以计算出p(ns/nt)。
[0110]
试验的虚假设(null hypothesis)为ho:p《80％，指示有感觉的受访者的百分比将不超过虚假设给出的值(在这种情况下为80％)。如果p的估计值显著高于虚假设给出的值，则虚假设被拒绝，并且可以得出结论，观察到的感觉不是由于偶然性，并且p》80％。
[0111]
二项分布假设每个单独的试验可以由bernoulli分布独立地描述，成功概率为p。
在本研究的背景下，这转化为以下假设：受访者在测试期间不相互影响，并且对于每个个体受访者，他/她将有感觉的概率是p。本研究的目的是估计p的值并确定估计的值是否显著或可归因于偶然。
[0112]
结果：
[0113]
第1部分
‑“
鼻喷雾使我的鼻子内部感觉湿润
”‑
即时感觉
[0114]
虚假设(ho)可被拒绝，备择假设(ha)可被接受。超过80％的受访者同意“此鼻喷雾使我的鼻子内部感觉湿润”的说法，除了第1天使用后的5分钟外，所有天数的使用后都立即同意(见表10)。
[0115]
表10：结果-使用后，鼻子内部立即感觉湿润
[0116][0117]
第2部分
‑“
鼻喷雾制剂使我感觉到鼻子内部温和的舒缓
”‑
即时感觉
[0118]
虚假设(ho)可被拒绝，备择假设(ha)可被接受。超过80％的受访者同意“此鼻喷雾使我感觉到鼻子内部温和的舒缓”的说法，除了第1天使用后的5分钟外，所有天数的使用后都立即同意(见表11)。
[0119]
表11：结果-制剂在使用后立即给予鼻子内部温和的舒缓感。
[0120][0121]
第3部分
‑“
鼻喷雾使我的鼻子内部感觉舒适
”‑
即时感觉
[0122]
虚假设(ho)可被拒绝，备择假设(ha)可被接受。超过80％的受访者同意“此鼻喷雾使我的鼻子内部感觉舒适”的说法，除了第1天使用后的5分钟外，所有天数的使用后都立即同意(见表12)。
[0123]
表12：结果-制剂在使用后立即使鼻子内部感觉舒适
[0124]
ꢀ“
感觉舒适”p值拒绝h0？
第1天(即时)90％0.0000是第1天(5min后)89％0.0000是第2天(即时)89％0.0000是第3天(即时)92％0.0000是第4天(即时)90％0.0000是第5天(即时)91％0.0000是
[0125]
结论：
[0126]
基于上述研究，可以有效得出结论：受访者普遍认为，本发明的鼻喷雾制剂在使用后立即使他们的鼻子内部感觉湿润，鼻喷雾制剂在使用后立即使他们的鼻子内部感到温和的舒缓，及鼻喷雾在使用后立即使他们的鼻子内部感到舒适。
[0127]
实施例9：溶出试验和相似分析
[0128]
按照验证分析方法进行试验。当评价批次之间的相似因子时，也遵循验证分析方法。
[0129]
表13中显示了每个测试的批次的平均分布，是对每个批次进行的12次重复的平均结果。
[0130]
表13：每个测试的批次的平均分布
[0131][0132]
两种产品85％溶出后仅考虑一个测量值；因此，分析中包括4个时间点(2.5min、5min、10min和15min)，因为发现对于6种平均溶出曲线中的5种，10分钟时的累积药物释放低于85％。使用定义相似因子(f2)的以下等式比较溶解曲线：
[0133]
f2＝50log10{[1+1/n∑(rt-tt)2]-0.5
×
100}
[0134]
t＝1
[0135]
在上述等式中，r
t
和t
t
是在每个时间点溶解的百分比。在50和100之间的f2值表明两种溶出曲线是相似的。f2值由各参比产品(rp)(其为)和测试产品(tp)(其为实施例1中详述的本发明的优选实施方案)之间的比较产生。这在下表14中给出。
[0136]
表14：相似因子
[0137]
rp批次tp批次f2xt5wsc3s83.27xt5v6p2e57.04b46jay5s75.68
[0138]
表14中所示的所有相似因子表明所测试的rp和tp的溶出曲线是相当的和等同的。
[0139]
实施例10：mdrs数据和测试结果
[0140]
以下数据和结果由morphologi m4-id系统，使用形态定向拉曼光谱(mdrs)技术获得。此外，以下是评估如实施例1中所示的本发明的优选实施方案在活物成分粒径方面是否与相当所需的统计分析的结果。按照验证分析方法进行试验。
[0141]
表15中显示了每个测试批次的d50和跨度(以数量分布计)的平均值，由对每个批次进行的25次重复的平均值得出。
[0142]
根据下式由psd百分位数计算跨度：
[0143][0144]
跨度和d50都是丙酸氟替卡松指导草案(draft guidance on fluticasone propionate)建议的变量，作为比较临床终点生物等效性(be)研究的替代方法中包含的体生物等效性(pbe)分析的基础。
[0145]
表15：平均值
[0146][0147]
按照fda发布的布地奈德指导草案(draft guidance on budesonide)进行了体生物等效性统计分析。体生物等效性标准定义为：
[0148][0149]
其中μ
t
和μr是测试和对照产品在对数尺度(log scale)上的平均值，σ
2t
和σ
2r
是测试和对照制剂在对数空间(log scape)上的方差，是调节常数，其值为0.01。体生物等效性定义为：
[0150][0151]
以上描述了测试平均值(为参比平均值的90％或100％)和测试方差(为参比方差
的两倍)。发布的布地奈德指导草案包括使用以下线性化形式的标准计算pbe置信区间的方法：
[0152][0153]
在上文中，当95％置信区间上限小于0时确定体生物等效性。
[0154]
表16和表17报告了布地奈德指导草案中建议的体生物等效性结果。测试样品和参比样品的几何平均值和总方差如表16所示。
[0155]
表16：体生物等效性结果
[0156][0157]
通过测试和对照psd结果的pbe比较获得的线性化点估计和95％置信区间上限如表17所示。所有95％置信区间上限均低于0，因此可得出所有指标具有生物等效性的结论。
[0158]
表17：体生物等效性结果
[0159]
变量标度线性化点估计95％置信区间上限d50(数量)参比制剂-0.0248-0.0060跨度(数量)参比制制-0.0480-0.0294
[0160]
结论：
[0161]
总之，在本研究中进行的活物成分比较粒径分布测试和体生物等效性数据分析表明，对于比较测试(本发明的优选实施方案)和对照()制剂所评价的所有指标(跨度和d50)，可以得出具有体生物等效性的结论。

技术特征：

1.一种鼻喷雾制剂，其包含：至少一种活物成分；甘油；聚乙二醇；及右旋糖，及水其中当在动态蒸气吸附(dvs)测试中在约23℃的温度下暴露于约80％相对湿度约750分钟时，所述制剂保留至少约3％的水。2.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述制剂的ph在约5和约7之间。3.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述制剂的渗透压摩尔浓度在约100mosmole和约800mosmole之间。4.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述活物成分以约0.005％w/w和约0.2％w/w之间的量存在。5.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述活物成分是丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氮卓斯汀、羟甲唑啉、赛洛唑啉、倍氯米松、莫米松、布地奈德、其盐和酯、或其组合。6.权利要求5所述的鼻喷雾制剂，其中所述活物成分是丙酸氟替卡松。7.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述制剂是等渗的。8.权利要求7所述的鼻喷雾制剂，其中所述制剂包含等渗性调节剂，所述等渗性调节剂为氯化钠、右旋糖、氯化钾或其组合。9.权利要求8所述的鼻喷雾制剂，其中所述等渗性调节剂是氯化钠。10.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中甘油以约0.5％w/w和约8％w/w之间的量存在。11.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中聚乙二醇以约0.5％w/w和约20％w/w之间的量存在。12.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述聚乙二醇的平均分子量为约200和约600之间。13.权利要求12所述的鼻喷雾制剂，其中所述聚乙二醇具有约400的平均分子量。14.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中右旋糖以约0.3％w/w和约7％w/w之间的量存在。15.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中所述制剂的液滴尺寸分布为在t零时约10％的液滴小于约18μm，约50％的液滴在约33μm和约51μm之间，且约90％的液滴小于约120μm。16.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其中在t零时约100％的所述活物成分颗粒小于约10μm。17.一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法提供鼻腔湿润感，所述方法包括施用根据权利要求1所述的鼻喷雾制剂。18.一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法在鼻腔中提供温和的舒缓感，所述方法包括施用根据权利要求1所述的鼻喷雾制剂。19.一种过敏性鼻炎的症状的方法，通过所述方法提供鼻腔舒适感，所述方法包括施用根据权利要求1所述的鼻喷雾制剂。20.权利要求1所述的鼻喷雾制剂，其包含：
其量为约0.005％w/w和约0.2％w/w之间的至少一种活物成分，其量为约0.5％w/w和约8％w/w之间的甘油，其量为约0.5％w/w和约20％w/w之间的具有约400的平均分子量的聚乙二醇，其量为约0.3％w/w和约7％w/w之间的右旋糖，及其量为约80％w/w和约99％w/w之间的水，所有重量百分比均基于所述制剂的总重量。21.根据权利要求20所述的鼻喷雾制剂，其中所述活物成包含丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。

技术总结

本发明的方面涉及鼻喷雾制剂，其包含：至少一种活物成分、甘油、聚乙二醇和右旋糖。本发明的制剂提供保湿益处并且当在动态蒸气吸附(DVS)测试中在约23℃的温度下暴露于约80％相对湿度约750分钟时，保留至少约3％的水。水。

技术研发人员：

K

受保护的技术使用者：

葛兰素史克消费者健康控股（美国）有限责任公司

技术研发日：

2021.04.13

技术公布日：

2022/12/29